Microsoft Word Materiallar Full Mənim gənclərə xüsusi



Yüklə 10.69 Mb.
Pdf просмотр
səhifə7/144
tarix06.03.2017
ölçüsü10.69 Mb.
1   2   3   4   5   6   7   8   9   10   ...   144

 

MEH-PPV Polimer

 

 

p



-Si

 

Al Ohmiccontact



 

Al

Al



 

Al

1.8E-10



1.9E-10

2.0E-10


2.1E-10

2.2E-10


2.3E-10

2.4E-10


2.5E-10

-1.50


-0.50

0.50


1.50

2.50


3.50

500 kHz


1 MHz

C (F


)

V (V)


a)

1.50


1.60

1.70


1.80

1.90


2.00

2.10


-0.5

1.5


3.5

5.5


500 kHz

1 MHz


ε′

V (V)


II INTERNATIONAL SCIENTIFIC CONFERENCE OF YOUNG RESEARCHERS 



 Qafqaz University                         



          18-19 April 2014, Baku, Azerbaijan 

ДИЗАЙН ДИМЕРНОГО ДИПЕПТИДНОГО МИМЕТИКА 4-Й ПЕТЛИ НЕЙРОТРОФИНА 

BDNF И ИЗУЧЕНИЕ СВЯЗИ СТРУКТУРА-АКТИВНОСТЬ В РЯДУ ЕГО АНАЛОГОВ 

 

Алексей ТАРАСЮК, Татьяна ГУДАШЕВА, Т.А. АНТИПОВА, С.Б. СЕРЕДЕНИН  

ФГБУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова» РАМН 



tarasiuk86@gmail.com 

РОССИЙСКАЯ ФЕДЕРАЦИЯ 

 

Мозговой  нейротрофический  фактор (Brainderivedneurotrophicfactor, BDNF) относится  к  семейству 



нейротрофинов – белков,  регулирующих  развитие  и  выживаемость  периферических  и  центральных  нейронов [1]. 

Дезрегуляция BDNF вовлечена  в  патогенез  многих  нейродегенеративных  заболеваний,  включая  болезни 

Паркинсона, Альцгеймера, Хантингтона [2], а также психических заболеваний, таких как биполярные расстройства 

и шизофрения [3]. Однако фармакологическое использование  самого  белка ограничено его  быстрой деградацией, 

низкой  способностью  проникать  через  гематоэнцефалический  барьер  и  наличием  нежелательных  побочных 

эффектов [4]. Поэтому  представляется  актуальным  создание  низкомолекулярных  миметиков BDNF, лишенных 

недостатков полноразмерного белка. 

На основе гипотезы о ключевой роли петлеобразных участков в структуре нейротрофина для взаимодействия 

со специфичным для BDNFTrkB-рецептором, был создан низкомолекулярный миметик BDNF ГСБ-106 ([HO-Suc-

Ser-Lys-NH-(CH

2

)

3



-]

2

) [5]. Его  дипептидный  фрагмент  совпадает  по  своей  последовательности  с  центральным 



участком  бета-изгиба 4-й  петли -Ser

94

-Lys



95

-,  ацильная  группа  (N-моносукцинил)  является  биоизостером 

предшествующего  остатка -Asp

93

-.  Поскольку BDNF взаимодействует  с  рецептором TrkB в  димерной  форме,  для 



создания димерного дипептида мы использовали гексаметилендиаминовый спейсер.  

С  использованием иммортализованных  гиппокампальных клеток  НТ22 в условиях  окислительного стресса и 

клеток нейробластомы человека линии SH-SY5Y в условиях 6-оксидофаминовой токсичности, было показано, что 

ГСБ-106 обладает нейропротективной активностью в концентрациях 10

-5

 - 10


-8

 М. 


Исследование  аналогов  ГСБ-106  на  культуре  нейронов  НТ22  показало  стереоспецифичность  нейропротек-

тивного эффекта:  DL - и LD - диастереомеры  ГСБ-106 были  не активны. Нейропротективный эффект сохранялся 

при  замене  серина  на  глицин,  а  также  при  замене  остатка  янтарной  кислоты  на  остаток  уксусной  кислоты.  В 

отсутствии  бокового  радикала  серина  конфигурация  лизина  остается  критичной,  для  проявления  эффекта 

необходима  L-конфигурация  остатка  лизина.  Замена  остатка  лизина  на  глицин  приводила  к  потере  активности. 

Полученные результаты свидетельствуют о ключевой роли бокового радикала лизина у ГСБ-106 в проявлении его 

нейропротективного  эффекта.  Результаты  исследования  могут  быть  полезны  для  конструирования  новой  группы 

миметиков BDNF. 

 

Ключевые слова: BDNF, миметик, ГСБ-106, фармакофор, дипептиды, нейропротективная активность 

 

1.  C. Zuccato, E. Cattaneo. Brain-derived neurotrophic factor in neurodegenerative diseases, Nature reviews, Neurology, 

Vol.5, p.311-322, 2009 

2.  F. Fumagalli, G. Racagni, M.A. Riva. Shedding light into the role of BDNF in the pharmacotherapy of Parkinson's 

disease, Pharmacogenomics Journal, Vol.6, p.95-104, 2006 

3.  F. Angelucci, S. Brene, A.A. Mathe. BDNF in schizophrenia, depression and corresponding animal models, Mol. 

Psychiatry, Vol.10, p.345-352, 2005 

4.  (No authors listed) A controlled trial of recombinant methionyl human BDNF in ALS: The BDNF Study Group (Phase 

III), Neurology, Vol.52, p.1427-1433, 1999 

5.  С.Б. Середенин, Т.А. Гудашева. Дипептидные миметики нейротрофинов NGF и BDNF: Патент РФ № 2410392, 

Бюллетень Изобретений №3, 2011 

 

 



 

 

II INTERNATIONAL SCIENTIFIC CONFERENCE OF YOUNG RESEARCHERS 



 Qafqaz University                         



          18-19 April 2014, Baku, Azerbaijan 

Gly-Lys DIPEPTID MOLEKULUNUN FƏZA QURULUŞUNUN TƏDQİQİ 

 

Alim NƏZƏRLİ, Lalə HACIYEVA 

Qafqaz Universiteti, Bakı Dövlət Universiteti 



alimnezerli@gmail.com 

AZƏRBAYCAN 

 

Nəzəri konformasiya analizi üsulu ilə Gly-Lysdipeptid molekulunun fəza quruluşu tədqiq olunmuşdur. Hesablama 

nəticəsində Gly-Lysdipeptidinin məhdud sayda ən optimal konformasiya vəziyyətləri aşkar olunmuş və bu konformasiyaları 

stabilləşdirən quvvələrin təbiəti və enerji payları müəyyən olunmuşdur. Gly-Lysdipeptid üçün bütün optimal fəza 

quruluşların ikiüzlü fırlanma bucaqlarının qiymətləri və atomların üçölçülü koordinatları alınmışdır.  

Müəyyən edilmişdir ki, yüklü radikalları olan lizin amin turşusu qalığından təşkil olunmuş bəzi dipeptidlər müxtəlif 

neytrofin reseptorlarına qarşı aqonist və antaqonist aktivliyinə malikdirlər. Gly-Lys dipeptidi belə dipeptidlərdən biridir. 

Bioloji testlər vasitəsi ilə göstərilmişdir ki, Gly-Lys dipeptidi müəyyən polyar mühütlərdə farmakoloji təsirlərə malikdir [1]. 

Bu baxımdan Gly-Lysdipeptidin təsir mexanizmini öyrənilməsi məqsədi ilə onun konformasiya imkanlarının tətqiqi elmi 

maraq kəsb edir.  

Təqdim olunan işdə Gly-Lysdipeptid molekulunun fəza quruluşu nəzəri konformasiya analizi üsulu ilə polyar mühit 

üçün (dielektrik sabiti 

=10) tədqiq olunmuşdur. Konformasiya analizi zamanı molekulun Van der Vaals, elektrostatik, 

torsion qarşılıqlı təsirlərin enerji payları və hidrogen rabitəsi enerjisi nəzərə alınmışdır [2]. Konformasiya məsələlərin həlli 

zamanı N.M.Qocayev və İ.S.Maksumov tərəfindən tərtib edilmiş universal proqram və alqoritmdən istifadə edilmişdir[3,4]. 

Enerjinin minimumlaşması birinci tərtib törəmələrə görə qradient üsulu ilə aparılır.  İkiüzlü bucaqların hesablanması 

İUPAC-İUB nomenklaturasına  əsasən aparılmışdır [5]. İlkin hesablama variantlarının seçilməsində Lys qalığı üçün 2 

mümkün olan əsas zəncirin konformasiya vəziyyətləri B,R və Gly üçün isə 4 B,R,L,P formalı variantlardan istifadə 

olunmuşdur. Məlumdur ki, iki qalıqdan ibarət olan peptid molekulu 2 optimal fəza quruluşu tipi yarada bilər : e və f. Gly-

Lys molekulunun hesablama modeli 32 atomdan ibarətdir və bu modeldə 11 fırlanma bucağı  nəzərə alınmışdır.Dipeptidin 

konformasiya analizində 72 ilkin konformasiya variantları  tərtib edilmişdir. Bu variantlarda Lys qalıqının yan zəncirlər 

müxtəlif oriantasiyaları(60

o

,180,-60) nəzərə alınmışdır. Hesablama nəticəsində dipeptid molekulunun məhdud sayda optimal 



konformasiya vəziyyətlərinin enerji və  həndəsi parametrləri müəyyən edilmişdir. Cədvəl 1-də Gly-Lys dipeptidin optimal 

konformasiyalarıni stabilləşdirən qeyri valent təsirlərin enerji payları (kkal/mol) göstərilməşdir. Bu cədvəldən görünür ki, 

Bütün optimal konformasiya vəziyyətlərdə dispersiya enerji payılarının payları daha əhəmiyyətlidir. Cədvəl 2.də isə  e  və  f 

şeypinə uyğun olaraq ən optimal konformasiyalarının qalıqlardaxili və qalıqlararası qarşılıqlı təsir enerjiləri verrilmişdir. 



Cədvəl 1.Gly-Lys dipeptidin optimal konformasiyalarıni stabilləşdirən qeyri valent təsirlərin enerji payları (kkal/mol). 

Konformasiya 

Forma 

E

qv

 

E

el

 

E

tor

 

LR

32222



 

-5.21



6.31

0.08 


LR

22222


 

-4.94



6.11

0.23 


BR

32222


 

-5.11



6.49

0.07 


BR

12222


 

-5.38



6.41

0.47 


RR

22222


 

-5.00



6.04

0.25 


RR

32222


 

-5.00



6.23

0.09 


PR

32222


 

-4.98



6.30

0.08 


RR

12222


 

-5.16



6.16

0.41 


Cədvəl 2.Qalıqılararası və qalıqlardaxili qarşılıqlı təsir enerjiləri 

Konformasiya Gly  Lys 

  

RR



22222

 1.9 


-0.7 

Gly 


RR

32222


 1.9 

-0.8 


LR

32222


 1.9 

-0.8 


LR

22222


 1.9 

-0.6 


 RR

22222


 0.1 

Lys 


 RR

32222


 0.2 

 LR


32222

 0.2 


LR

22222


 0.1 

II INTERNATIONAL SCIENTIFIC CONFERENCE OF YOUNG RESEARCHERS 



 Qafqaz University                         



          18-19 April 2014, Baku, Azerbaijan 

Bu cədvəldən görünür ki,ən optimal konformasiyada Gly və Lys qalıqları arasında əmələ gələn qarşılıqlı təsirin enerji 

payı -0.8 kkal/mol. Bu da onunla izah olunur ki, Gly qalıqının yan zənciri olmadığından, Gly və Lys qalıqları arasında 

effektiv qarşılıqı təsir yaranmır. 



ƏDƏBİYYAT 

1. Gudasheva T.A., Zaitseva N.I., Pharmaceutical Chemistry Journal (2005), No:39, 5, 6-11 

 

2. Е.М.Попов, В.Г.Дашевский, Г.М. Липкинд, С.Ф. Архипова, Молек. биолог. 1968, т.2 стр. 612-620. 



3. Н.М Годжаев., И.С.Максумов Уч.Записки АГУ,серия физ-мат. Наук,1979, №5,стр.157- 162. 

4. И.С.Максумов, Л.И.Исмаилова, Н.М Годжаев, Журнал Структурной Химии,1983,т.24, №4,стр.147-148. 

5. IUPAC-IUB, Biochem. J. (1971) 121,577-585. 

 

 



SU - POLİETİLENQLİKOL (4000) - NaOH SİSTEMİNDƏ 

STRUKTUR XÜSUSİYYƏTLƏRİNİN TƏDQİQİ 

 

Bəxtiyar  PAŞAYEV, A. HÜSEYNOVA 

Bakı Dövlət Universiteti 



esmasultanova@yahoo.com 

AZƏRBAYCAN 

 

Məlumdur ki, təbiətdə baş verən bütün bioloji proseslər su mühütində baş verir. Bu baxımdan bioloji əhəmiyyətli 



maddələrin suyun strukturuna təsirinin öyrənilməsi vacibdir. Belə maddələrdən biri də polietilenqlikoldur (PEQ). 

Ümumiyyətlə, binar məhlulların yaranması bir sıra proseslərlə müşayiət olunur. Bu proseslər su molekulları, PEQ 

molekulları  və PEQ-su molekulları arasında baş verən qarşılıqlı  təsirlə  əlaqədardır. Belə molekulyar qarşılıqlı  təsirlər 

hidrogen və digər növ rabitələrin yaranması hesabına ilk növbədə məhlulun özlü axın və həcmi xassələrinə təsir edir. 

İşdə su-PEQ(4000)-NaOH sistemlərinin 293.15-323.15 K

 

temperatur və PEQ-in 0.0001-0.001 molyar hissə 



konsentrasiyası intervalında özlü axın və  həcmi xassələrinin təhlili  əsasında struktur xüsusiyyətləri araşdırılmışdır. Bu 

məqsədlə özlü axınının aktivləşmə Gibbs enerjisinin (





G

), özlü axınının aktivləşmə entalpiyasının (





H

), özlü 


axınının aktivləşmə entropiyasının (





S

), məhlulun struktur temperaturunun (

0

T

), məhlulda həllolan maddənin parsial 

molyar həcminin (

V

~

), həcmin istidən genişlənmə  əmsalının (



p

) konsentrasiyadan asılılıqları  təhlil olunmuşdur. Su-



PEQ(4000)-NaOH sistemində NaOH-ın konsentrasiyası 

01

,



0

 molyar hissə götürülmüşdür. 



Hesablama. Özlü axının aktivləşmə parametrləri (





G





H







S

) aşağıdakı ifadələrlə hesablanmışdır [1].  

 

0

ln





RT

G



  

 



 

 

(1) 



 

)

1



(

ln

0



η

T

d

d

R

H





 

   (2) 


 

T

G

H

S









 

    (3) 


Struktur temperaturu (

0

T

) özlülüyün temperaturdan asılılığını xarakterizə edən 

 





0

/

exp



T

T

B

A



 

   (5) 



empirik düsturundan riyazi optimallaşma üsulu ilə tapılır 

3, 4. (5) ifadəsinə daxil olan 



A

 və 


B

 temperaturdan  asılı 

olmayan sabit kəmiyyətlər

0

T

 isə struktur temperaturu adlanır. 

0

T

 parametri temperaturdan asılı olmayıb, yalnız həllolan 

maddənin növündən və konsentrasiyasından asılıdır.  



II INTERNATIONAL SCIENTIFIC CONFERENCE OF YOUNG RESEARCHERS 

10 


 Qafqaz University                         

          18-19 April 2014, Baku, Azerbaijan 

Məhlulda PEQ-in parsial molyar həcmi (



V

~

) [5] 



 



T

p

m

m

x

V

x

V

V

,

1



~









 

   (6) 


düsturu ilə, istidən həcmin genişlənmə əmsalı (

p

) isə [5] 



 

p

p

p

T

T

V

V















1



1

 

   (7) 



düsturu ilə təyin olunur. Burada 

m

V

-məhlulun molyar həcmi olub,  

 







i

i

m

M

x

M

V

  

 



 

(8) 


düsturu ilə hesablanır. (7) düsturunda 

V

 məhlulun həcmidir. 



ALINMIŞ NƏTİCƏLƏRİN MÜZAKİRƏSİ 

Su-PEQ(4000)-NaOH sistemlərinin özlü axınının aktivləşmə parametrlərinin (





G





H

 və 







S

) müxtəlif 

temperaturlarda PEQ-in konsentrasiyasından (

x

) asılılığı 1-3 saylı  şəkillərdə, məhlulun struktur temperaturunun (

0

T

PEQ-in konsentrasiyasından (



x

) asılılığı isə şəkil 4-də göstərilmişdir. 

Şəkil 1-3-dən göründüyü kimi, hər üç parametr (





G





H

 və 







S

) baxılan konsentrasiyalarda temperaturdan 

asılı olaraq azalırlar və verilmiş temperaturda məhlulda PEQ-in konsentrasiyasının artmasi ilə artırlar. Təcrübi nəticələri 

izah etmək üçün mayelərdə molekulların hərəkəti haqqında Frenkel təsəvvürlərinə 

6əsaslanaraq 





G

 kəmiyyətinin 

dəyişmə səbəblərini araşdıraq. Mayelərdə molekulların istilik hərəkəti ümumiyyətlə mürəkkəb xarakter daşıyır və ən sadə 

halda qəbul etmək olar ki, müəyyən tarazlıq vəziyyəti  ətrafında rəqslərdən ibarətdir. Məlumdur ki, suda, həmçinin sulu 

məhlullarda müxtəlif ölçülü aqreqatlar (molekullardan ibarət sistem) mövcuddur. İstilik hərəkəti hesabına belə aqreqatlar bir 

haldan digər hala keçmək üçün lazım olan enerji əldə edərək aktiv hala keçirlər. Sonra bu aqreqatlar qazandığı enerjini 

kinetik enerji şəklində  sərf edərək digər yerdə bağlanırlar. Mayenin sıxlığının böyük olması  və bununla əlaqədar böyük 

qarşılıqlı təsir qüvvələrinin olması nəticəsində aktiv halda olan aqreqatların mayedə belə yerdəyişməsi fəzada məhdud olur. 

Beləliklə, hesab etmək olar ki, 





G

aktiv aqreqatın bir haldan digər hala keçməsinə sərf olunan kinetik enerjidir: 

 

Şəkil 1. Su-NaOH-PEQ (4000) sisteminin özlü 

 

 



Şəkil 2. Su-NaOH-PEQ (4000) sisteminin özlü  

axınının aktivləşmə Gibbs enerjisinin PEQ-in 

 

 

axınının aktivləşmə entalpiyasının PEQ-in  



konsentrasiyasından asılılığı. 

    konsentrasiyasından asılılığı. 



1-293,15 K,      2-308,15 K,      3-323,15 K 

 

8



9

10

11



12

13

14



0

0,0002 0,0004 0,0006 0,0008 0,001



mol

kC

,



 

 





 

13

15



17

19

21



23

0

0,0002 0,0004 0,0006 0,0008 0,001



mol

kC

,



 

 





II INTERNATIONAL SCIENTIFIC CONFERENCE OF YOUNG RESEARCHERS 

11 


 Qafqaz University                         

          18-19 April 2014, Baku, Azerbaijan 

 

 



 

Şəkil 3. Su-NaOH-PEQ (4000) sisteminin özlü 

 

 



Şəkil 4. Su-NaOH-PEQ (4000) sisteminin struktur  

axınının aktivləşmə entropiyasının PEQ-in   

 

 

temperaturunun PEQ-in konsentrasiyasından  



konsentrasiyasından asılılığı. 

    asılılığı. 



1-293,15 K,      2-308,15 K,      3-323,15 K 

 

2



2



m

G



 

 



    (9) 

Burada 


m

aktiv aqreqatın kütləsi, 

 isə istilik hərəkətinin sürətidir. Maye axmırsa, aqreqatların bir “oturaq” vəziyyətindən 



digərinə sıçrayışı bütün istiqamətlərdə eyni ehtimalla baş verir. Maye xarici qüvvənin təsiri ilə axırsa, bu qüvvə aqreqatların 

bir saniyədəki sıçrayışlarının sayını bir elə dəyişmir. Lakin, aktiv aqreqatın bir “oturaq” vəziyyətindən digərinə sıçraması, 

əsasən, ona təsir edən xarici qüvvə istiqamətində olur. Bu səbəbdən də 

aktiv aqreqatın istilik hərəkətinin sürətidir.  



Qeyd edək ki, 





H

 məhlulda yaranan dəyişmələri enerji baxımından, 





S

 isə struktur baxımından xarakterizə edir. 

Belə ki, konsentrasiyanın artması ilə 





H

-ın artması sistemin daha möhkəm struktura malik olmasını, 





S

-in artması isə 

sistemin daha strukturlaşmış hala keçməsini göstərir. Buna görə  də 





H

 və 




S

 parametrləri temperaturun artması ilə 

azalırlar. Alınan nəticələrə  əsasən deyə bilərik ki, məhlulda PEQ-in konsentrasiyasının artması ilə baxılan sistem enersi 

daha böyük olan hala və daha strukturlaşmış hala keçir. 

Beləliklə su-PEQ(4000)-NaOH sistemlərinin tədqiq olunantemperatur və konsentrasiya intervalında özlü axın və 

həcmi xassələrinin təhlili onu deməyə imkan verir ki, məhlulda PEQ-in konsentrasiyası artdıqca, 



a) məhlulda yaranan aqreqatların kütləsi və ölçüləri böyüyür, 

b) bu aqreqatlar PEQ molekullarının, 



Na

 və 



OH



 ionlarının ilk növbədə  sərbəst su molekulları ilə birləşməsi 

hesabına yaranır, 



c) məhlul daha strukturlaşmış hala keçir. 

 

 



 

 

 

13



16

19

22



25

28

0



0,0002 0,0004 0,0006 0,0008 0,001

mol

K

C

S



,



 

x



 

140



143

146


149

152


155

0

0,0002 0,0004 0,0006 0,0008 0,001



K

 ,

0

 



x
1   2   3   4   5   6   7   8   9   10   ...   144


Verilənlər bazası müəlliflik hüququ ilə müdafiə olunur ©www.azkurs.org 2019
rəhbərliyinə müraciət

    Ana səhifə