A gyógyszerhatás fizikai-kémiai alapjai Rozmer Zsuzsanna – Perjési Pál

2.2Intracelluláris receptorok

Az intracelluláris receptorok a sejthártyán belül lokalizálódó receptor tulajdonságokkal rendelkező molekulakomplexek. Az intracelluláris receptorok két nagy csoportba sorolhatók:

(a) sejtmag receptorok (nukleáris receptorok), és

(b) az intarcelluláris sejtorganellumok (pl. endoplazmás (szarkoplazmás) retikulum, mitokondrium) membránjába intergrálódó receptorok. (Ez utóbbi receptorok e tananyag keretében nem kerülnek részletes bemutatásra.)

A sejtmagreceptorok elsősorban lipofil tulajdonságú hormonok szteroid hormonok, tiroid hormonok, retinoidok, D-vitaminok, lipid szenzorok, valamint zsírsavak és archidonsav származékok hatásait közvetítik. A nukleáris receptorok alapállapotban a citoplazmában (I. típusú receptorok) vagy a sejtmagban (II. típusú receptorok) ko-represszor fehérjékhez (pl. HSP90), vagy DNS-hez kapcsolódva találhatók.

A sejtmagreceptorok szekvencia-homológia alapján a következő csoportokba sorolhatók:

I. Tiroidhormon-szerű receptorok:

Tiroidhormon receptor (TR)

D-vitamin receptor (VDR)

Retinsav receptor (RAR)

Farnezil X-receptor (FXR)

Peroxiszóma proliferációt aktiváló receptor (PPAR)

Hepatikus X-receptor (LXR)

Pregnán X-receptor (PXR)

Konstitutív androszteron receptor (CAR)

II. Retinoid X-szerű receptorok

Retinoid X-receptor (RXR)

III. Ösztrogén-szerű receptorok (szteroid hormon receptorok)

Mineralokortikoid receptor (MR)

Glükokortikoid receptor (GR)

Ösztrogén receptor (ER)

Progesztogén receptor (PR)

Androgén receptor (AR)

IV. IB idegnövekedési faktor-szerű receptorok

IB idegnövekedési faktor receptor

V. Szteroidogén-faktor-szerű receptorok

Szteroidogén-faktor-1 receptor (SF1)

VI. Csírasejt nukleáris-faktor-szerű receptorok

Csírasejt nukleáris-faktor

A sejtmagreceptorok ligandum-függő transzkripciós faktorok. Szerkezetüket tekintve nagy fokban konzerváltak: egyetlen polipeptidlánc, mely középső régiójában ciszteinben gazdag, Zn²⁺-ionokat kötő régiót (LBD), ún. „cinkujjakat” tartalmaz, amely segítségével a sejtmagban a DNS szál megfelelő régiójához tud kötődni, míg C-terminális régiója specifikus ligandumját pl. a szteroid hormonokat köti (II-5. ábra).

II-. ábra: A sejtmagreceptorok egyszerűsített felépítése.


A sejtmagreceptorok működésének molekuláris szintű leírása a szteroid hormonok példáján bemutatva a következőképpen írható le: A lipofil tulajdonságú szteroid hormonok passzív diffúzióval bejutnak a sejtekbe, ahol kapcsolódnak citoplazmában megtalálható (I. típusú) receptorokhoz. Ekkor a ligandumhoz kötött citoplazmatikus receptorok a korepresszor (ún. hősokk-) fehérjétől elválnak, bejutnak a sejtmagba, majd önmagukkal dimerizált formában Zn-ujjaikkal a DNS megfelelő receptort kötő szakaszaihoz (ERE) kötődnek. A DNS-hez kötött ligandum-aktivált receptorok ko-aktivátorokat kötnek meg, és a kötődés következtében olyan génszakaszok, amelyek represszió alatt vannak, felszabadulnak a gátlás alól és megkezdődik új fehérjék transzkripciója majd szintézise. A szteroid-hatás effektor molekulái a szintetizált és a véráram segítségével a receptoraihoz eljuttatott fehérjék. Az ösztrogén receptor működési ciklusát a II-6 ábra mutatja be.

II-. ábra: Az ösztrogén receptor működési ciklusa.

A II. osztály tagjai ligandumot nemkötő formái a sejtmagban találhatók és ott gátló hatást fejtenek ki az általuk szabályozott gének transzkripciójára. Valamennyien heterodimert képeznek egy retinoid X-receptorral (RXR), a cisz-9-retinsav receptorával. A ligandum-kötődés eredményeképpen a gátló hatás megszűnik és transzaktiváció történik.

Számos sejtmagreceptorral kölcsönhatást kialakító gyógyszermolekula került klinikai kipróbálásra és használatos különböző betegségek kezelésére. Így például, a szexuálszteroidokat szubsztitúciós terápiákra (endokrin betegségekben), fogamzásgátlásra és emlőtumorok kezelésére alkalmazhatók. A szintetikus glükokortikoid analógok gyulladáscsökkentő, immunszupresszív szerek (pl. autoimmun betegségek, transzplantáció, néhány leukémia). A tiroxint tiroidektómia utáni szubsztitúciós terápiában, az A- és D-vitaminokat vitaminhiány estén alkalmazzuk. A legfontosabb, sejtmagbeli receptorokat, valamint gyógyszerként alkalmazott agonistáit és/vagy antagonistáit a II-5. táblázat foglalja össze.

II- táblázat: Sejtmagbeli receptorok, valamint gyógyszerként alkalmazott agonistái és antagonistái.

Receptor	Fiziológiás agonista	Nem-fiziológiás agonista*	Antagonista*
Tiroidhormon receptor (TR)	trijódtironon, terajódtironin	dextrotiroxin
Mineralokortikoid receptor (MR)	kortikoszteron, kortizol, aldoszteron	dexametazon	spironolakton, kanrenon, eplerenon
Glükokortikoid receptor (GR)	kortizol, kortikoszteron	prednizon, prednizolon, betametazon, triamcinolon	mefipriszton (kevert)
Ösztrogén receptor (ER)	ösztron, ösztradiol, ösztriol	etinilösztradiol, mesztranol, dietilstilbösztrol, dienösztrol	klomifén, tamoxifén, raloxifén (kevert agonista/antagonista) fulvesztrant,
Progesztogén receptor (PR)	progeszteron	etiszteron, noretiszteron, levonorgesztrel, medroxiprogeszteron,	mifepriszton (kevert), onapriszton
Androgén receptor (AR)	dihidrotesztoszteron, tesztoszteron	metiltesztoszteron, fluoximeszteron, nandrolon, danazol	ciproteron, flutamid, bikalutamid