A gyógyszerhatás fizikai-kémiai alapjai Rozmer Zsuzsanna – Perjési Pál

1.1A gyógyszerhatás molekuláris alapjai

Az eredeti elképzések mai ismereteink alapján sokat fejlődtek. Így a gyógyszervegyületek (testidegen anyagok) biológiai hatásaink kialakulása molekuláris alapjai szempontjából a vegyületek két nagy csoportba oszthatók:

1. 
   Endogén celluláris (makro)molekulákkal (célmolekulákkal) kémiai kölcsönhatás kialakítása nélkül biológiai hatást eredményező vegyületek, valamint
   
2. 
   Az endogén celluláris (makro)molekulákkal (célmolekulákkal) kémiai kölcsönhatás kialakítása révén biológiai hatást eredményező vegyületek. Ez utóbbi vegyületek csoportja két további alcsoportba osztható, az alapján, hogy a kölcsönhatás természete
   

1. 
   kovalens, vagy
   
2. 
   nem-kovalens természetű.
   

1.1.1Kémiai kölcsönhatás kialakítása nélkül ható vegyületek

Ebbe a csoportba tartozó vegyületek hatásukat fizikai, illetve fizikai-kémiai tulajdonságaik alapján fejtik ki. E csoportba tartoznak például

a bélfal síkosításával ható hashajtók,

a sós hashajtók,

az ozmotikus hashajtók,

az ozmotikus diuretikumok, vagy

az inhalációs általános érzéstelenítők (anesztetikumok).

Az indifferens, fel nem szívódó olajokat (pl. paraffinolaj) hashajtóként lehet használni. A béltartalommal emulziót képezve a bélfalat sikamlóssá teszi, így enyhe hashajtó hatást vált ki.

A sós hashajtók fizikokémiai tulajdonságok alapján hatnak. A csoport jellegzetes képviselői a glaubersó (nátrium-szulfát-dekahidrát) és a keserűsó (magnézium-szulfát-heptahidrát). A fenti sók jellemzője a szulfátion tartalom. A szulfátionok rosszul szívódnak fel és így a bélcsatornában maradnak. A béltartalom izotóniás a plazmával, így a nagy szulfátion-koncentráció miatt, a víz a béltraktusból nem szívódik fel. A belek víztartalma feszíti a bélfalakat és ezáltal növeli a perisztaltikát. Így a béltartalom gyorsabban távozik.

Az ozmotikus hashajtók hatásának fizikai-kémiai alapja megegyezik a sós hashajtóékkal: a gyomor-bélrendszerből nem szívódnak fel, a belek víztartalma feszíti a bélfalakat és ezáltal növeli a perisztaltikát. E csoportba tartozó jellegzetes vegyületek a mannit, a szorbit, a glicerin, a metilcellulóz, a guargumi és a laktulóz.

Az inhalációs anesztetikumok hatásmechanizmusát is fizikokémiai tulajdonságokkal lehet magyarázni. A csoport jellegzetes képviselői a dinitrogén-oxid, az éter, a halotán, az izoflurán, stb. L. Pauling elmélete szerint az inhalációs anesztetikumok a membránfehérjékhez kapcsolódó vízzel klatrát komplexet alkotnak. A vizet ezek a vegyületek megkötik, és így az idegtevékenységet biztosító ionok (nátriumion, kálium, klorid) mozgását gátolják. A feltevést – a komplex létét – röntgen diffrakciós mérésekkel igazolták.

1.1.2Kémiai kölcsönhatás kialakításával ható vegyületek

1.1.2.1Kovalens kölcsönhatás kialakítása révén ható vegyületek

Az ide sorolható vegyületeket további alcsoportokra oszthatjuk. Ezek egyikét azok a vegyületek képviselik, melyek a szervezet endogén kis molekulatömegű vegyületeivel lépnek kémiai reakcióba. E vegyületek egy gyakran alkalmazott csoportját képviselik az antacid szerek. Az antacid szerek (pl. nátrium-hidrogén-karbonát, kalcium-karbonát, bázisos magnézium-karbonát, alumínium-oxid) a fokozott gyomorsósav-termelés okozta panaszok enyhítésére szolgáló vegyületek. Általános jellemzőjük, hogy gyenge bázisok, melyek a gyomor sósavtartalmával sót képeznek.

A csoport másik nagy alcsoportját azok a vegyületek képviselik, melyek a celluláris makromolekulákkal (célmolekulákkal) reagálnak kovalens kölcsönhatás kialakításával. E vegyületek legismertebb példái az (a) alkiláló hatású daganatellenes szerek, valamint az (b) irreverzibilis enzim inhibitorok.

A biológiai alkilezőszerek fontosabb csoportjait

a nitrogénmustár-származékok,

a nitrózokarbamid- (nitrózourea-) származékok, valamint

a mitomicinek képviselik.

A vegyületek metabolikus átalakulása eredményeképpen reaktív elektrofil származékok keletkeznek, melyek képesek reagálni a célmolekulák (p. fehérjék, nukleinsavak, poliszacharidok) nukleofil csoportjaival. Az elektrofil metabolitok nagy reaktivitása eredményeképpen a vegyületek szelektivitása elsősorban a vegyületek megoszlásának és a reaktív metabolitok elsődleges képződési helyének különbözőségén alapul.

A celluláris célmolekulákkal kovalens kötést kialakító vegyületek között kiemelkedő jelentőséggel bírnak a szelektív gátló hatással bíró származékok. E származékok legtöbbje, mint különböző enzimek irreverzibilis gátlója ismert. Az ide tartozó vegyületek legismertebb példái

az acetilszalicilsav (szelektív COX-1 gátló)

a tranilcipromin (nem-szelektív MAO gátló)

a szelegilin (szelektív MAO-B gátló)

a diizopropil-fluor-foszfát (acetilkolin-eszteráz gátló)

az allopurinol (xantin-oxidáz gátló)

a penicillinek és kefalosporinok (DD-transzpeptidáz gátlók).

1.1.2.2Nem-kovalens kölcsönhatás kialakítása révén ható vegyületek

A legtöbb gyógyszerként alkalmazott vegyület kialakulásának molekuláris alapjait a vegyületek celluláris célmolekulákkal kialakított nem-kovalens kölcsönhatások képezik. A nem-kovalens kölcsönhatások nem eredményeznek új molekulákat. Meghatározó szerepet töltenek azonban be az ionok és molekulák egymás közötti kapcsolat kialakításában. A kapcsolat a kovalens kölcsönhatásoknál gyengébb, megfordítható (reverzibilis), érzékenyen változik a környezet molekuláris változásai függvényében. A legfontosabb nem-kovalens kölcsönhatásokat és rövid jellemzőit a I-1. táblázat foglalja össze.
I- táblázat: Nem-kovalens kölcsönhatások és legfontosabb jellemzőik.

Kölcsönhatás típusa	Jellemzés	Példa	Energia távolságfüggés
Ion-Ion	leghosszabb hatótáv, nem irányfüggő	ammóniumion -karboxilátion	1/r
Ion-Permanens dipólus	Erőssége függ a dipólus irányítottságától	ammóniumion - vízmolekula	1/r^2
Permanens dipólus-Permanens dipólus	Erőssége függ a két dipólus egymáshoz viszonyított orientációjától	vízmolekula - vízmolekula	1/r^3
Ion-Indukált dipólus	Erőssége függ az indukálható molekula polarizálhatóságától	ammóniumion - fenilcsoport	1/r^4
Permanens dipólus–Indukált dipólus	Erőssége függ az indukálható molekula polarizálhatóságától	víz - fenilcsoport	1/r^6
London-féle diszperziós effektus	Fluktuáló pillanatszerű töltések kölcsönös szinkronizációja	fenilcsoport - fenilcsoport	1/r^6
Rövidtávú taszítás	Elektronpályák közeledésekor, rendkívül rövidtávú	elektronpálya - elektronpálya	1/r^12
Hidrogénhidas kölcsönhatás	Elektrosztatikus, részlegesen kovalens	szekunder aminocsoport - karbonilcsoport	kötéshossz

A celluláris célmolekulák tipikusan a szervezet makromolekulái lehetnek. Ezek

1. 
   a fehérjék,
   
2. 
   a nukleinsavak,
   
3. 
   a lipidek (sejtmembránok) és
   
4. 
   a szénhidrátok
   

E makromolekulák mindegyike sokrétű funkciót tölt be az élő szervezetben. A gyógyszerhatás molekuláris szintű megismerése szempontjából legfontosabb csoportjai a fehérjék, a nukleinsavak, valamint a sejteket és a sejtorganellumokat körülvevő kettős lipidmembránok. Ez utóbbiakban számos fehérje természetű, különböző fiziológiás funkcióval rendelkező sejtalkotót is megtalálhatunk, melyek közül számos képezheti gyógyszermolekulák célpontjait. A terápiás szempontból legfontosabb celluláris célpontok funkcióinak gyógyszervegyületekkel történő módosításának lehetőségeit a II.-V. fejezetek tárgyalják.

A makromolekulák esetén a kölcsönhatás kialakulásában résztvevő molekulaszakasz megnevezése – az adott makromolekula celluláris funkciójától függően – célmolekula, kötőhely, aktív centrum, stb. lehet. E fejezet keretében a fehérjék és a lipidek szerkezeti jellegzetességei kerülnek bemutatásra. A nukleinsavak szerkezeti jellegzetességeit az V. fejezet mutatja be. A nemkovalens kölcsönhatásokat meghatározó fizikai-kémiai tulajdonságokat a VIII.-XII. fejezetek mutatják be.