A gyógyszerhatás fizikai-kémiai alapjai Rozmer Zsuzsanna – Perjési Pál

4.5Irodalom

Smith and Williams' Introduction to the Principles of Drug Design and Action. (Editor: Smith H.J.) Harwood Academic Publishers, Amsterdam (1998)

Ádám V., Dux L., Faragó A., Fésüs L., Machovich R., Mandl J., Sümegi B.: Orvosi biokémia. Medicina Kiadó, Budapest (2001)

Humán farmakológia. Szerk.: Vizi E. Sz. Medicina Könyvkiadó, Budapest (2002)

Gyógyszerészi kémia. Szerk.: Fülöp F., Noszál B., Szász Gy., Takácsné Novák K. Semmelweis Kiadó, Budapest (2010)

A gyógyszerkutatás kémiája. Szerk. Keserű Gy. M. Akadémiai Kiadó, Budapest (2011)

A farmakológia alapjai. Szerk.: Gyires K., Fürst Zs. Medicina Kiadó, Budapest (2001)

Gyógyszerek. Szerk. Faigl F. Elektronikus tankönyv. BME, Budapest (2011)

Lemke T.L., Williams D.A., Roche V.F., Zito S.W.: Foye’s Principles of Medicinal Chemistry, 7th Edition. Lippincott Williams and Wilkins, Philadelphia (2013)

5.)Nukleinsavak, mint gyógyszercélpontok

A nukleinsavakat először az1930-as években izolálták. Az 1940-es években született meg az a felismerés, hogy ezek az anyagok minden élő szervezet egyik alapvető sajátságával, az önreprodukcióval és az öröklődő sajátságok meghatározásával szoros kapcsolatban vannak.

5.1Nukleozidok, nukleotidok

A nukleinsavak, a fehérjékhez hasonlóan, szintén polimerek. Építőelemei az ún. nukleozidok, melyek egymással foszforsavon keresztül, 3’,5’-foszfodiészter-kötéssel kapcsolódnak össze. A nukleozid építőelemek egy ún. nukleinbázis és egy D-ribóz vagy D-2-deoxiribóz egységből felépülő N-glikozidok (V-1. ábra). A nukleinbázisok pirimidin vagy purin származékok. A pirimidin származékok timin (T), citozin (C) és uracil (U), a purin származékok adenin (A) és guanin (G) lehetnek. A cukorrész a pirimidinbázisok N3-, a purinbázisok N9-atomjához kapcsolódik -konfigurációjú N-glikozidos kötéssel.

V-. ábra: A nukleinsav bázisok nukleozid származékainak szerkezete


A nukleozidok foszforsavval képzett észter származékai a nukleotidok. A monofoszfátok mellett nukleozid-difoszfátok és nukleozid-trifoszfátok is képződhetnek a szervezetben. Ezekben a származékokban a foszforsav egységek savanhidrid kötéssel kapcsolódnak egymáshoz. A nukleotidok és származékaik az anyagcserefolyamatok fontos regulátorai. Így képesek

1. 
   kémiai energia tárolására (pl. ATP),
   
2. 
   másodlagos hírvivő szerepet betölteni (pl. cAMP, cGMP), valamint
   
3. 
   enzimkatalizált folyamatokban (koenzimként) részt venni (pl. ATP, ADP, AMP, CMP, UDP).
   

Megemlítendő, hogy néhány további – nem nukleinsav-alkotó nukleotid – ugyancsak fontos szerepet játszik endogén és exogén anyagok enzimkatalizált metabolikus átalakulásaiban, mint

1. 
   koenzimek (pl. NAD, FAD), valamint
   
2. 
   energetikai aktivátorok (pl. UDP-glukóz, S-adenozil-metionin, 3’-Foszfoadenozin-5’-foszfoszulfát).
   

Az adenozin-trifoszfát (ATP) és a gyűrűs adenozin-monofoszfát (cAMP) szerkezetét az V-2. ábra mutatja be.

V-. ábra: Az adenozin-trifoszfát (ATP) és a gyűrűs adenozin-monofoszfát (cAMP) szerkezete.


A szintetikus nukleozid származékok között számos daganatos megbetegedés és vírusfertőzés kezelésére alkalmazott gyógyszervegyületet találhatunk. A vegyületek leggyakrabban olyan pirimidin és purin származékok, melyek (a) heterociklusos gyűrűje, vagy (b) N-glikozidos kötéssel kapcsolódó szubsztituense a természetes nukleozidoktól különböző szerkezeti elemeket tartalmaznak. Ezek a szintetikus analógok a daganatos vagy a vírusfertőzött sejtekben

(a) a nukleotid-párképződés, és/vagy

(b) az endogén nukleotidok specifikus enzimekhez történő kötődése útján megakadályozzák a nukleinsavak szintézisét.

A terápiában használt legfontosabb nukleozid-analóg vírusellenes és daganatellenes szereket az V-1. táblázat foglalja össze.

V- táblázat: A terápiában használt legfontosabb nukleozid-analóg vírusellenes és daganatellenes szerek.*

Név	Heterociklusos rész	Cukorrész	Alkalmazás*
Vírusellenes szerek*
aciklovir	guanozin	nyíltláncú	herpeszvírus elleni szer
ganciklovir	guanozin	nyítláncú	herpeszvírus elleni szer
penciklovir	guanozin	nyítláncú	herpeszvírus elleni szer
iodoxuridin	módosított uracil	D-2-deoxiribóz	herpeszvírus elleni szer
epervudin	módosított uracil	D-2-deoxribóz	herpeszvírus elleni szer
lamivudin	citozin	módosított D-2-deoxribóz	hepatitisz-B elleni szer
ribavirin	triazol származék	D-ribóz	RSV elleni szer
zidovudin	timin	módosított D-2-deoxribóz	HIV elleni szer
didanozin	módosított guanin	D-2,3-dideoxiribóz	HIV elleni szer
Daganatellenes szerek*
6-merkaptopurin	módosított adenin	nincs	akut limfómás leukémia
5-fluoruracil	módosított uracil	nincs	gyomorbél-rendszeri, emlő-, valamint fej-nyak-táji daganatok
tegafur	módosított uracil	oxolán	gyomorbél-rendszeri daganatok
citarabin	citozin	D-arabinóz	akut mieloid leukémia
gemcitabin	citozin	módosított D-ribóz	nem-kissejtes tüdőkarcinóma
kapecitabin	módosított citozin	módosított D-ribóz	végbél- és vastagbél karcinóma

*Nem teljes felsorolás
A nukleinsavak az egymást követő nukleozidok foszforsavon keresztül, 3’,5’-foszfodiészter-kötéssel összekapcsoló polimerjei. Ez a szerkezet a nukleinsavak ún. elsődleges szerkezete. A nukleinsavaknak az azokat felépítő bázisoktól és a cukorrésztől függően két nagy csoportjuk van: a dezoxiribonukleinsavak (DNS) és a ribonukleinsavak (RNS). Az RNS cukorrésze D-ribóz, a DNS cukor építőeleme D-2-deoxiribóz. A purinbázisok mindkét nukleinsav csoportban megegyeznek: adenin (A) és guanin (G). A piridinbázisok a két nukleinsav csoportban különböznek: az RNS nukleinbázisai citozin (C) és uracil (U), míg a DNS esetén citozin (C) és timin (T).