A gyógyszerhatás fizikai-kémiai alapjai Rozmer Zsuzsanna – Perjési Pál

5.2Dezoxinukleinsav (DNS)

A DNS legnagyobb mennyiségben a sejtmagban, kisebb mennyiségben a mitokondriumban található. Mivel a jelenleg gyógyszerként alkalmazott DNS-célpontú vegyületek támadáspontja a sejtmag DNS állománya, így e tananyag keretében csak a nukleáris DNS-sel foglalkozunk.

A DNS molekula lineáris szerkezetű, két polinukleotid láncból álló kettős csavar (hélix). A két polinukleotid lánc egymással ellentétes (antiparalel) lefutású, 5’-3’ lefutási irányukat tekintve a legtöbb esetben jobbmenetes csavar alakú (P- hélix). A J. Watson és F. Crick által javasolt térbeli elrendeződés szerint két helikális térszerkezetű polinukleotid lánc a molekula tengelyére csaknem merőlegesen (az eltérés mintegy 6^o) elhelyezkedő komplementer bázisai (A-T és G-C) között hidrogénkötések alakulnak ki, melyek jellegzetes geometriát biztosítanak a molekuláknak. A bázispárok ribózhoz történő aszimmetriájának következtében a hélix mentén nagy és kis árok keletkezik. Ez a DNS nagy víztartalmú környezetben (így a DNS számára természetesnek tekinthető) ún. B-konformációja (V-3. ábra). Ekkor a víz a kis árkokba beépül. A nagy árkok teszik lehetővé, hogy a bázisok más molekulák számára hozzáférhető legyen. Töményebb oldatokban a DNS ún. A-formája képződik. Ebben a formában a két árok közel azonos méretű.

V-. ábra: A DNS B-formája.


A DNS-célpontú vegyületek túlnyomó többsége a daganatos megbetegedések terápiájában használatos. Jelenleg a DNS-célpontú vegyületek két csoportját különböztetjük meg.
1.) Biológiai alkilezőszerek

A biológiai alkilezőszerek csoportjába tartoznak azok a vegyületek, melyek fiziológiás körülmények között alkilezni képesek a celluláris makromolekulák nukleofil atomjait/atomcsoportjait. A hatás akkor a legkifejezettebb, ha a reakció a DNS molekulákat érinti, melyek primér szerkezete így irreverzibilisen módosul. E csoportba tartozó szerek a

(a) Nitrogénmustár származékok

Ciklofoszfamid

Ifoszfamid

Klorambucil

Buszulfán

(b) Nitrózókarbamid származékok

Karmusztin

Fotemusztin

Lomusztin

(c) Triazén származékok

Temozolomid

Dakarbazin

(d) Mitomicin
2.) DNS-interkalátorok

Az intrekaláló vegyületek közel planáris, kondenzált aromás gyűrűket tartalmazó molekulák, melyek a DNS egymás fölött elhelyezkedő purin- és pirimidinbázisai közé ékelődnek és pi-kölcsönhatások révén ott rögzülnek. Ezáltal a DNS szerkezete lokálisan eltorzul és a torzult szerkezet megakadályozza a topoizomeráz II enzim működését, ezáltal a DNS replikációját. A DNS interkalátorok fontosabb csoportjai és képviselői a következők:

(a) Topotekán és irinotekán

(b) Bleomicin A₂+B₂

(d) Antraciklin glikozidok

Danorubicin

Doxorubicin

Karubicin

(e) Mitoxantron

5.3Ribonukleinsavak

A nukleinsav családok másik csoportját a ribonukleinsavak (RNS) képezik. A natív RNS általában egyszálas polinukleotid. Az egymással komplementer szakaszok az RNS molekulákban is képesek egymással hidrogénkötést kialakítva összekapcsolódni, így egyes RNS–molekulákban hajtűszerű hurkok alakulhatnak ki (pl. a tRNS molekulákban).

Szerkezetüket és celluláris funkcióikat tekintve az RNS molekulák öt nagy csoportba sorolhatók, melyek néhány képviselőjét a V-2. táblázat foglalja össze.

V- táblázat: Az RNS molekulák csoportjai és néhány képviselői.

Típus	Rövidítés	Funkció	Előfordulás
Génexpressziókban résztvevő RNS-ek
hírvivő (messenger) RNS	mRNS	fehérjék kódolása	minden sejt
transzfer RNS	tRNS	aminosavak szállítása	minden sejt
riboszomális RNS	rRNS	fehérjeszintézis	minden sejt
Posztranszlációs módosításokban és DNS replikációban résztvevő RNS-ek*
rövid sejtmagi (small nuclear) RNS	snRNS	RNS-átszabás (splicing)	eukariota sejtek
Regulációs folyamatokban résztvevő RNS-ek*
antiszensz RNS	aRNS, asRNS	más RNS-ekkel komplementerek, RNS interferencia	minden sejt
mikroRNS	miRNS	RNS interferencia mediátorai	legtöbb eukariota sejt
rövid interferencia RNS	siRNS	RNS interferencia mediátorai	legtöbb eukariota sejt
Parazita RNS-ek
Egyéb RNS-ek

*Nem teljes felsorolás

Az RNS-en ható gyógyszervegyületek egyik fontos csoportját képezik a riboszómális RNS-en ható antibiotikumok. A vegyületek viszonylag nagy affinitással kötődnek a baktériumok riboszómális RNS-éhez, gátolva ezzel a baktériumok fehérjeszintézisét. E csoportba tartozó antibiotikumok (nem teljes felsorolás) a(z)

(a) Tetracén-vázas antibiotikumok

Tetraciklin

Oxitetraciklin

Klórtetraciklin

Doxiciklin

(b) Aminoglikozid antibiotikumok

Szteptomicin

Neomicin

Kanamicin

Tobramicin

Gentamicin

(c) Makrolid antibiotikumok

Eritromicin

Oleandomicin

Azitromicin

Klaritromicin

Jozamicin

(d) Kloramfenikol

A génexpressziók szabályozásának részletesebb megismerésének eredményeképpen további RNS-támadáspontú gyógyszervegyületek kerültek tervezésre valamint preklinikai és klinikai kivizsgálásra. E vegyületek két fontosabb csoportját képezik az

(a) antiszensz-alapú biológiai gyógyszerek, valamint az

(b) RNS interferencia (RNSi) befolyásolásán alapuló biológiai gyógyszerek.
A biológiai gyógyszerek szerkezetének, hatásmechanizmusának ismertetése túlmutat e tananyag keretein. Így az érdeklődő olvasók további ismereteket a területen megjelent szakkönyvekből szerezhetnek.