A gyógyszerhatás fizikai-kémiai alapjai Rozmer Zsuzsanna – Perjési Pál

3.5Irodalom

Guba F.: Orvosi biokémia. Medicina Könyvkiadó, Budapest (1988)

Smith and Williams' Introduction to the Principles of Drug Design and Action. (Editor: Smith H.J.) Harwood Academic Publishers, Amsterdam (1998)

Novák L., Nyitrai J., Hazai L.: Biomolekulák kémiája. MKE, Budapest (2001)

Ádám V., Dux L., Faragó A., Fésüs L., Machovich R., Mandl J., Sümegi B.: Orvosi biokémia. Medicina Kiadó, Budapest (2001)

Atkins P.W.: Fizikai kémia I-III. Nemzeti Tankönyvkiadó, Budapest (2002)

Humán farmakológia. Szerk.: Vizi E. Sz. Medicina Könyvkiadó, Budapest (2002)

Gyógyszerészi kémia. Szerk.: Fülöp F., Noszál B., Szász Gy., Takácsné Novák K. Semmelweis Kiadó, Budapest (2010)

A gyógyszerkutatás kémiája. Szerk. Keserű Gy. M. Akadémiai Kiadó, Budapest (2011)

A farmakológia alapjai. Szerk.: Gyires K., Fürst Zs. Medicina Kiadó, Budapest (2001).

Gyógyszerek. Szerk. Faigl F. Elektronikus tankönyv. BME, Budapest (2011)

Nyitrai L., Pál G.: A biokémia és molekuláris biológia alapjai. Elektronikus tankönyv. ELTE, Budapest (2013)

Lemke T.L., Williams D.A., Roche V.F., Zito S.W.: Foye’s Principles of Medicinal Chemistry, 7th Edition. Lippincott Williams and Wilkins, Philadelphia (2013)

4.)Transzporterek és ioncsatornák, mint gyógyszercélpontok

A sejtmembránok kettős lipidrétegének fizikai-kémiai tulajdonságai alapján a poláros vegyületek átjutása a rétegen erősen korlátozott. Ez alól csak a víz képez kivételt, ami szabadon permeál, ha a membrán két oldalán ozmotikus különbség áll fenn. A víz és a más kisméretű poláros molekulák azokon a réseken jutnak át, melyek a membrán foszfolipidek zsírsav oldalláncainak folytonos mozgása következtében jönnek létre. A víz mellett hasonlóképpen juthatnak át más kisméretű, töltéssel nem rendelkező poláris molekulák (pl. karbamid) is. A sejtmembrán lipid kettősrétege töltéssel bírómolekulákra pedig abszolút impermeábilis, teljesen mindegy milyenméretű a molekula. Ugyanakkor a lipid kettősréteg belső, erősen hidrofób közegén apoláris kismolekulák (pl. molekuláris oxigén, széndioxid, nitrogén) tudnak átjutni. A folyamatot egyszerű diffúziónak nevezzük. Egyszerű diffúzió során a molekuláris részecskék a koncentráció gradiens irányában, fehérjékkel vagy más membránalkotó komponensekkel nem-specifikus kölcsönhatás kialakítása és energiabefektetés nélkül jutnak át a membránon.

Az egyszerű lipid kettősréteggel ellentétben, a sejtmembránokon a poláros molekulák is átjutnak. A sejtmembrán a lipid kettősrétegbe ágyazva számos fehérje természetű molekulakomplexet is tartalmaz, melyek biztosítják a membránok szelektív áteresztőképességét. Ezek közül kiemelten fontos szerepet töltenek be a transzporterek és az ioncsatornák.

4.1Facilitált diffúzió

A szájon át a szervezetbe kerülő gyógyszerek (testidegen anyagok) a szájüreg, illetve a gyomor-bél rendszer epithél sejtjein keresztül felszívódva kerülnek be a centrális vérkeringésbe. A gyógyszervegyületek (testidegen anyagok) membrántranszportjának leggyakoribb útja az ún. facilitált diffúzió. Facilitált diffúzió során a molekuláris részecskék a koncentráció gradiens irányában, a membránba ágyazódott fehérjékkel specifikus kölcsönhatás kialakítása és energiabefektetés nélkül jutnak át a membránon (IV-1. ábra).

Minden eddig vizsgált membrántranszport protein egy transzmembrán fehérje, ami többször szeli át a membránt. Ezért folytonos útvonalat biztosítanak a hidrofil molekula számára a membránon keresztül, anélkül, hogy annak a Livid kettősréteg hidrofób részével kapcsolatba kellene lépnie. E fehérjéknek két nagy csoportjuk van:

1. Szállító (karrier) fehérjék vagy más néven permeázok vagy transzporterek.

Ezek a fehérjék az extracelluláris (vagy az intracelluláris) oldalon nem-kovalens kölcsönhatást alakítanak ki a transzportálandó anyaggal és a fehérje konformáció-változásának révén lehető válik annak intracelluláris (extracelluláris) disszociációja a fehérje-transzport molekula komplexből.

2. Csatorna fehérjék.

A csatorna fehérjék esetében a transzportálandó molekula nem kötődik a membránfehérjéhez. A csatornafehérjék a membránt átszelő hidrofil pórust képeznek, amin keresztül transzportálódik az ion, vagy a molekula. A csatorna fehérjéken keresztül a transzport természetesen sokkal gyorsabb (kb.1000-szer) mint szállító fehérjékkel.

IV-. ábra: Az egyszerű diffúzió, a facilitált diffúzió és az aktív transzport egyszerűsített mechanizmusa.


A facilitált diffúzió sok szempontból hasonlít az enzimreakciókhoz – de ez esetben új termék nem keletkezik. A membránba ágyazott fehérjék nem-kovalens kölcsönhatást alakítanak ki a transzportálandó anyaggal és a fehérje konformáció-változásának révén lehető válik annak intracelluláris transzlokációja. A kölcsönhatás („felismerés”) szerkezet- és sztereospecifikus, a folyamat kompetitív és nem-kompetitív módon gátolható.

Amennyiben a transzport sebességét a transzportálandó anyag koncentrációjának függvényében vizsgáljuk, úgy az enzimekhez hasonló telítési görbét kapunk. (VI-2. ábra). A görbe alapján megállapítható a transzport maximális sebessége és a (Michaelis-Menten-állandó analógiájára) a transzport K_t értéke. Facilitált diffúzió során az anyagok mindig a koncentráció-gradiens irányába mozognak az egyensúlyi koncentrációk kialakulásáig. Ezzel ellentétben, az egyszerű diffúzió hasonló vizsgálata során azt tapasztaljuk, hogy a koncentráció-gradiens növekedésével a transzportfolyamat sebessége egyenes arányosságot mutat (IV-2. ábra).

IV-. ábra: Az egyszerű diffúzió és a facilitált diffúzió sebességének és a transzportálandó anyag koncentrációjának összefüggése.


Néhány szállító fehérje (transzporter) csak egy molekulát (iont) visz egy adott irányba a membránon keresztül (uniporter). Ilyen pl. az eritrociták membránjában megtalálható glukóz-transzporter (GLUT-1), melyen keresztül a glukóz (koncentráció gradienssel megegyező irány) transzportjának sebessége mintegy 50 000-szer nagyobb, mint a lipid kettősrétegen mért diffúzió sebessége. Más karrierek viszont szimultán egy másik anyagot is szállítanak (kapcsolt transzporterek, vagy kotranszporterek). Ez lehet:

1. szimport, ha a transzportált és kotranszportált molekulák (ionok) egy irányba mozognak, vagy

2. antiport, ha a transzportált és a kotranszportált molekulák (ionok) ellentétes irányba mozognak (IV-3. ábra).

IV-. ábra: Az uniport, a szimport és az antiport transzporterek működésének elve.


Az egyik fontos –ugyancsak az eritrociták membránjában található – antiport típusú kapcsolt transzportfolyamat a klorid (Cl^-) - bikarbonát (HCO₃^-) cseretranszport. Megemlítendő, hogy a kapcsolt transzporterek működése a legtöbb esetben a Na⁺K⁺-ATPáz által fenntartott Na⁺ (és/vagy K⁺) koncentráció-gradies terhére történik. Ezeket a transzportfolyamatokat a másodlagos aktív transzport folyamatok közé sorolhatjuk (lásd később).