A gyógyszerhatás fizikai-kémiai alapjai Rozmer Zsuzsanna – Perjési Pál

3.4Az enzimreakciók gátlása

Az enzimek aktivitásának módosítása (típusosan gátlása) számos gyógyszervegyület hatásának molekuláris alapját képezi. Az enzimek specifikus gátlói általában kis molekulatömegű szerves vegyületek, melyek átmenetileg vagy véglegesen gátolhatják (megszüntethetik) az enzimek aktivitását. A gátló vegyületek előbbi csoportját reverzibilis, az utóbbit irreverzibilis gátlóknak (inhibitoroknak) nevezzük. A gátló vegyületek molekuláris mechanizmusa felderítésének egyik legfontosabb eszköze az enzimkatalizált reakció kinetikájának vizsgálata gátló hatású vegyület(ek) távollétében és jelenlétében. A nem-specifikus enzimgátló vegyületek közös jellegzetessége, hogy denaturálják a fehérjéket. A specifikus enzimgátló vegyületek specifikus hatást gyakorolnak egy-egy enzimre (enzimcsoportra), melyek alapvetően a következő csoportokba oszthatók:

1.) Koenzim inhibitorok (pl. cianidion, hidrazin, hidroxilamin, melyek gátolják a piridoxál-foszfát hatását, a dikumarol, ami a K-vitaminok antagonistája).

2. Miliőfaktor funkciót betöltő fémionok hatásának gátlói (pl. fluoridionok melyek az enoláz enzimek által katalizált reakciókban a magnéziumionokkal és foszfátionokkal komplexet képezve hozzákapcsolódnak az enzim aktív centromához).

3. Prosztetikus csoportok gátlói (például a cianidion, ami a citokrom-oxidázok vasion tartalmú hem prosztetikus csoportját gátolja).

4. Apoenzim inhibitorok, melyek a holoenzimek apoenzim (fehérje) komponensével lejátszódó kölcsönhatás eredményeképpen gátolják az enzimaktivitást. Ebbe a csoportba tartozik a gyógyászatilag alkalmazott enzim inhibitorok legnagyobb része.

5. Fiziológiás hőmérséklet és pH-modulátorok.

A specifikus enzimgátlás több szempontból is jelentőséggel bír. Egyrészt segítségükkel az anyagcserefolyamatok egyes lépései tanulmányozhatók, az enzimek működésének molekuláris szintű vizsgálatára (mechanizmusának felderítésére) használhatók, és nem utolsó sorban gyógyszervegyületekként (inszekticidekként, peszticidekként) alkalmazhatók.

A specifikus gátlók három csoportját különböztethetjük meg. Minden csoport estén a gátlás lehet reverzibilis és irreverzibilis.

1. Kompetitív (vagy szubsztrát-analóg) gátló szerek.

2. Enzim-szubsztrát komplex (ES) gátló szerek. (Unkompetitív gátlók.)

3. Nem kompetitív gátló szerek. (Nemkompetitív gátlók.)

1. A kompetitív gátlás az aktív centrum szubsztrátkötő vagy katalitikus helyén játszódik le. Ezekben az esetekben a gátló anyag (I) szerkezete nagy hasonlóságot mutat a szubsztrát (S) szerkezetével. Amennyiben mindkét vegyület jelen van, úgy a két molekula mintegy vetélkedik az apoenzimhez történő kötődés kialakításáért.

2. Az unkompetitív gátlók a szabad enzimre nem hatnak, de a már kialakult enzim-szubsztrát (ES) komplexhez képesek kötődni. Ezáltal a termék (P) képződésének sebességét csökkentik.

3. A nemkompetitív gátló szerek – amint azt az elnevezés is mutatja – nem kompetitív (versengő) módon gátolják az enzim katalitikus funkcióját. Az inhibitorok szerkezete kevéssé, vagy egyáltalán nem hasonlít a szubsztráthoz. Ennek következtében nem ugyanahhoz a fehérjeszakaszhoz kötődnek, mint a szubsztrát. A kötődés lehet reverzibilis és irreverzibilis. Ezek között a vegyületek között gyógyszerhatás szempontjából legnagyobb jelentőséggel az ún. allosztérikus enzimek (reverzibilis) gátló hatással bíró modulátorai bírnak.

Amint a bevezetőben említésre került, számos gyógyszermolekula hatását enzimekre gyakorolt hatása útján fejti ki. Néhány, jellegzetes enzimgátló hatással bíró gyógyszervegyület tulajdonságait a III-1. táblázat foglalja össze.

III- táblázat: Enzimgátlással bíró gyógyszervegyületek.

Enzim	Szubsztrát	Gátlószer*	Terápiás jelentőség
GABA-transzamináz	gamma-aminovajsav (GABA)	vigabatrin (irreverzibilis)	antiepileptikum
DOPA-dekarboxiláz	3,4-dihidroxi-fenilalanin (DOPA)	karbidopa, benszerazid	Parkinzon-kór elleni gyógyszerek mellékhatásainak csökkentése
Monoaminoxidáz B (MAO-B)	dopamin	szelegilin, razagilin	Pakinzon-kór elleni szerek
Acetilkolin-észteráz	acetilkolin	fizosztigmin, neosztigmin, diizopropil-fluor-foszfát (irreverzibilis)	glaukómaellenes szer
Foszfodieszteráz 3 (PDE3)	cAMP, cGMP	amrinon, milrinon, enoximon	szívelégtelenség gyógyszerei
Angiotenzin-konvertáz (ACE)	angiotenzin-II	kaptopril, enalapril, lizinopril, spirapril	antihipertenzív szerek
HMG-CoA-reduktáz	hidroximetilglutaril-koenzim-A	klofibrát, fenofibrát, gemfibrozil, lovasztatin, szimvasztatin, paravasztatin, atorvasztatin	hiperlipidémia elleni szerek
Karboanhidráz	széndioxid	acetazolamid, metazolamid, dorzolamid	diuretikus és glaukómaellenes hatás
Tiroid-peroxidáz (TPO)	tirozin	propiltiouracil, tiamazol, karbimazol	hipertireózis gyógyszerei
Ciklooxigenáz	arachidonsav	acetilszalicilsav (irreverzibilis) indometacin, diklofenák, celekoxib	hőcsökkentő fájdalom-csillapító/nemszteroid gyulladáscsökkentő szerek
Xantin-oxidáz	xantin	allopurinol (irreverziblis)	köszvény ellenes szer
DD-Transzpeptidáz	D-alanin	penicillin és kefalosporin antibiotikumok (irreverzibilis)	antibakteriális szerek

*Nem teljes felsorolás