A gyógyszerhatás fizikai-kémiai alapjai Rozmer Zsuzsanna – Perjési Pál

1.3Irodalom

Guba F.: Orvosi biokémia. Medicina Könyvkiadó, Budapest (1988)

Smith and Williams' Introduction to the Principles of Drug Design and Action. (Editor: Smith H.J.) Harwood Academic Publishers, Amsterdam (1998)

Novák L., Nyitrai J., Hazai L.: Biomolekulák kémiája. MKE, Budapest (2001)

Ádám V., Dux L., Faragó A., Fésüs L., Machovich R., Mandl J., Sümegi B.: Orvosi biokémia. Medicína Kiadó, Budapest (2001)

Atkins P.W.: Fizikai kémia I-III. Nemzeti Tankönyvkiadó, Budapest (2002)

Gergely P., Erdődi F., Vereb Gy.: Általános és bioszervetlen kémia. (Szerk.: Gergely P.) Semmelweis Kiadó, Budapest (2003)

Gyógyszerészi kémia. Szerk.: Fülöp F., Noszál B., Szász Gy., Takácsné Novák K. Semmelweis Kiadó, Budapest (2010)

A gyógyszerkutatás kémiája. Szerk. Keserű Gy. M. Akadémiai Kiadó, Budapest (2011)

Gyógyszerek. Szerk. Faigl F. Elektronikus tankönyv. BME, Budapest (2011)

Lemke T.L., Williams D.A., Roche V.F., Zito S.W.: Foye’s Principles of Medicinal Chemistry, 7th Edition. Lippincott Williams and Wilkins, Philadelphia (2013)

2.)Receptorok, mint gyógyszercélpontok

A receptorok az élővilág jelfelismerésre és továbbításra specializálódott makromolekulái. A szervezet receptorainak jelentős hányada ún. szenzoros receptor, melyek a látás, szaglás, hallás, mechanikai, kémiai vagy egyéb inger közvetítésében vesznek részt. Biokémiai értelemben a receptor olyan fehérje, amely egy bizonyos (általában kisméretű) molekulával kölcsönhatást alakít ki, és az annak következtében megváltozott háromdimenziós szerkezet a molekuláris környezetében további változásokat okoz. A receptorok jelfelismerő és jeltovábbító funkciója működési ciklus során valósul meg. Ennek első fázisa során egy extracelluláris eredetű szignál, vagy szignált indukáló molekula jut el/kötődik az (általában a sejtmembránba ágyazott) receptorhoz. Ennek eredményeképpen, megfelelő konformációs átrendeződés révén, a receptor továbbítja az információt az (elsődleges) effektornak, vagy egy jelátviteli molekulának (transducer). A jelátviteli molekulák intracellulárisan lokalizálódó ún. másodlagos hírvivő részeket (ionok, molekulák) aktiválnak, melyek a másodlagos effektorral történő kölcsönhatás eredményeképpen eredményezik a biológiai válaszreakciót (II-1. ábra). A receptorok a gyógyszeres terápiában használt hatóanyagok elsődleges célpontjai. A receptort specifikusan kötő anyagot ligandumnak, ezen belül a receptor aktivációját kiváltó anyagot agonistának, míg a receptor aktivációját gátló anyagot antagonistának nevezzük.

II-. ábra: A receptor, a másodlagos hírvivő és az effektor fogalma.


Az eredeti „receptor-teóriákban” a „receptor” kémiai természete értelemszerűen nem volt részletes vizsgálatok tárgya. Az ismeretek szélesedésével és mélyülésével azonban ismertté vált, hogy az eredeti „receptor” fogalom számos celluláris makromolekulát, illetve makromolekulákból felépülő funkcionális egységet (célmolekulát) jelenthet.

Így a gyógyszerhatást kiváltó gyógyszermolekula-celluláris célmolekula kölcsönhatások az alábbi fő csoportokba sorolhatók:

1. Kölcsönhatás receptorokkal

2. Kölcsönhatás metabolikus, regulatorikus enzimekkel

3. Kölcsönhatás transzporfehérjékkel, transzporterekkel

4. Kölcsönhatás strukturális fehérjékkel

5. Kölcsönhatás nukleinsavakkal

Jelen fejezet a fenti beosztás szerint értelmezett receptorok természetével foglalkozik.

A gyógyszerek (testidegen anyagok) biológiai hatása gyakran egy ismert endogén vegyület (pl. acetilkolin, norepinefrin, szerotonin, gamma-aminovajsav, stb.) biológiai hatásának kialakulásában szerepet játszó receptorral kialakított kölcsönhatás eredménye. Így gyógyszerkutatás egyik fő célpontjai a receptorok, amelyeken ható gyógyszermolekulák a biológiai működéseket specifikusan befolyásolni képesek.

Ahhoz, hogy egy testidegen molekula kötődése egy fehérjéhez receptorkötődésnek legyen tekinthető (más szóval, a fehérje receptornak legyen tekinthető) a következő legfontosabb kritériumnak kell megfelelnie:

1. 
   A receptornak nagy affinitást kell mutatnia a ligandum iránt,
   
2. 
   A receptornak nagyfokú szerkezeti és sztereospecificitást kell mutatnia a ligandummal szemben,
   
3. 
   A receptor alacsony ligandum-koncentrációnál telíthető legyen,
   
4. 
   A ligandum-receptor kölcsönhatás reverzibilis legyen,
   
5. 
   A receptor expressziója mutasson megfelelő eloszlást és szöveti specificitást,
   
6. 
   A ligandum megfelelő agonistákkal és antagonistákkal a receptor-kötődésből felszabadítható legyen, valamint
   
7. 
   A ligandum in vitro receptor affinitása és in vivo farmakológiai hatásossága pozitív korrelációt mutasson.
   

A receptorok működése és a receptorhoz kötődő anyagok hatáskiváltó képessége kvantitatív módon, ún. dózis-hatás összefüggésekkel is jellemezhető, melynek nagy jelentősége van a modern gyógyszerkutatásban. Ennek lényege, hogy amennyiben a ligandumot fokozatosan növekvő koncentrációban adjuk a receptorhoz, a kiváltott válasz mérteke először lassan, majd egyre meredekebben emelkedik - azzal párhuzamosan, hogy a receptorok kötőhelyeit elfoglalja - majd egy bizonyos koncentráció fölött már nem növelhető tovább, amikor már valamennyi kötőhely foglalt. A fokozatos dózis-hatás(válasz) görbe egyedi változást fejez ki egy adott gyógyszer növekvő koncentrációi mellett. A változás nagysága összefüggésben van a receptorok számával, melyekkel a gyógyszer kapcsolatba lép. E dózis-válasz görbék szemilogaritmikus (válasz-log dózis) formái jellegzetes szigmoid alakot öltenek, melyről leolvasható a ligandum hatékonysága (ED₅₀), vagyis a félmaximális hatáshoz szükséges ligandum dózis, illetve a hatáserőssége (E_max), ami a maximálisan kiváltható válasszal egyenlő (II-2. ábra).

II-. ábra: A dózis-válasz görbe különböző formái.


A dózis-válasz görbe alakja és lefutása függ a ligandum (gyógyszer) receptorral szemben mutatott affinitásától és a belső aktivitástól. Az affinitás erősségét a dózis-válasz görbe X tengelyhez viszonyított helyzete, míg a belső aktivitást a válasz nagysága határozza meg:

A hatékonyság (potency) az adott nagyságú hatás kiváltásához szükséges ligandum dózis (koncentráció). A gyógyszer hatékonysága azt fejezi ki, hogy mennyi gyógyszerre van szükség a hatás elérésére (pl. ED₅₀). A gyógyszer hatékonyságát a gyógyszer receptorhoz való affinitása határozza meg és az alkalmazott gyógyszer azon mennyisége, mely ahhoz szükséges, hogy a gyógyszer a receptort elérje.

A gyógyszerhatás erőssége (efficacy) az a maximális gyógyszerhatás, amely egyáltalán elérhető az adott gyógyszerrel (E_max). A hatáserősséget számos tényező határozza meg, mint a gyógyszer-receptor komplexek száma, a gyógyszer képessége hogy aktiválja a receptort, ha kötődött (belső aktivitás) és a célszerv állapota.

A meredekség (slope) a dózis-válasz görbe középső szakaszán mérhető. A meredekség gyógyszertől és hatástól függő.

A különféle testidegen anyagok lipofil tulajdonságuktól függően extra vagy intracellulárisan lokalizálódó receptorokhoz kötődhetnek. A lipofil molekulák (pl. szteroid hormonok, tiroid hormonok, D₃ vitamin) a plazmamembrán lipid rétegén keresztül diffundálnak és intracelluláris receptorukhoz kötődnek. A hidrofil/vízoldékony vegyületek (pl. peptid hormonok, neurotranszmitterek), nem képesek áthatolni a lipidben gazdag rétegen, ezért hatásuk kiváltásához a membránba ágyazódó, a membrán felszínén lokalizálódó ligandum kötőhellyel bíró sejtfelszíni (extracelluláris) receptorokra van szükségük. A receptorok különböző típusait celluláris lokalizációik és funkcióik alapján a következő csoportokba sorolhatjuk
1.) Sejtfelszíni (extracelluláris) receptorok

a.) Ligandum-aktivált ioncsatornák (ionotróp receptorok)

b.) Saját enzimaktivitás nélküli receptorok (metabotróp receptorok)

G-fehérje kapcsolt receptorok

Tirozin-kinázhoz kapcsolt receptorok

Proteolízisen keresztül szabályozó receptorok

c.) Saját enzimaktivitással bíró receptorok (metabotróp receptorok)

Tirozin-kináz receptorok

Tirozin-foszfatáz receptorok

Guanilát-cikláz receptorok

Szerin/Treonin-kináz receptorok
2.).Intracelluláris receptorok

d.) Intracelluláris sejtmag receptorok

Homodimer receptorok

Ösztrogén receptorok

Androgén receptorok

Progeszteron receptorok

Glükokortikoid receptorok

Mineralokortikoid receptorok

Heterodimer receptorok

Retinsav receptorok

D₃-vitamin receptorok

Tiroid receptorok