Farmakológia és Farmakoterápia



Yüklə 42.96 Kb.
tarix21.04.2017
ölçüsü42.96 Kb.

Farmakológia és Farmakoterápia

_________________________________________________________________________________

B/3.
Az adrenerg transzmisszió preszinaptikus befolyásolásának lehetőségei



  • Adrenoceptorok




    • Az adrenoceptorok között három nagy fő csoportot állíthatunk fel, úgy mint α1, α2 és β-receptorok csoportját. Ezen csoportok tovább oszthatók alcsoportokra, de ennek klinikailag csak a β-receptorok esetében van értelme: β1, β2 (és β3) receptorok.

    • Mivel mindegyik receptor a szimpatikus idegrendszer szolgálatában áll, lényeges a különböző alcsoportok egyenlőtlen megoszlása a szervezetben.

    • Erre példa a szimpatikus inger hatására felszabaduló noradrenalin, ami a működő vázizomzatban és a coronariákban lényegesen nagyobb számban jelenlévő β-receptorokat izgatva vasodilatációt okoz, míg a vesében, bőrben és a splanchnikus területen a nagyobb számban jelen lévő α-receptorok következtében vasoconstrictio alakul ki.




    • 1. α1-receptor.

    • Legjellemzőbb előfordulási helye a különböző szervek simaizomzata; a szimpatikus keringési válaszok tekintetében lényeges az erek falában való elhelyezkedés, ahol vasokonstrikciót vált ki.

    • A jelpálya Gq-protein mediált mechanizmussal indul (foszfolipáz C), tehát a second messenger IP3 és Ca2+.




    • 2. α2-receptor.

    • Elsősorban preszinaptikus elhelyezkedésű, ahol negatív feedback közvetítését szolgálja, de vannak postszinaptikusan elhelyezkedő α2-receptorok is, pl. az agytörzsi vasomotor areában, ahol a szimpatikus tónust csökkenti, vagy erek falában, ahol vasokonstrikciót vált ki.

    • A jelpálya Gi-protein mediált mechanizmussal indul, tehát az adenilát-cikláz gátlása révén csökkenti a cAMP szintet.

    • Ezen mechanizmusok mellett az α2-receptorok izgalma csökkenti a Ca2+csatornák, és fokozza a K+-csatornák vezetőképességét, ami hyperpolarizációt okoz. Ezzel magyarázható a neuronális elhelyezkedés esetén a transzmitterfelszabadulás csökkenése.




    • 3. β-receptorok.

    • Közös jellemzőjük, hogy a jelpálya Gs-protein mediált mechanizmussal indul, tehát az adenilát cikláz aktiválása révén emelkedik az intracelluláris cAMP-koncentráció.

    • A β1-receptorok a szívizomban fokozott chronotrópiát, dromotrópiát és inotrópiát közvetítenek, míg a JGA területén reninszekréciót váltanak ki.

    • A β2-receptorok jellemzően a simaizmokban helyezkednek el, így erek falában, bronchusokban és az uterusban váltanak ki relaxációt, illetve a májban serkentik a glukoneogenetikus aktivitást.

    • A β3-receptorok a zsírszövetben helyezkednek el, ahol lipolízist serkentenek.







  • Monoaminerg transzmitterek




    • 1. Dopamin (DA).

    • A dopmainerg neuronokban szintetizálódik tirozinból, illetve az adrenalin/noradlenalin szintézisének intermediere.

    • Hatását D-receptorkon keresztül fejti ki: D1 és D5 Gs-proteinekhez kapcsolódik, míg a D2, D3 és D4 Gi-proteinekhez.

    • Központi idegrendszeri transzmitter:

      • tractus nigrostriatalisban kolinerg neuronokat gátolnak, mely utóbbiak pedig leszálló GABAerg neuronokat stimulálnak; hiányában a gátlás megszűnik, és hipokinetikus mozgászavar (Parkinsonismus) alakul ki;

      • mesolimbikus rendszerben felelős a kognitív funkciók normalitásáért; túlprodukciója szerepet játszik a schizophrenia kialakulásában;

      • limbikus jutalmazási rendszerben végső transzmitterként különböző dependenciák kialakulásáért felelős;

      • hypothalamikus periventricularis dopaminrendszerben a táplálkozás szabályozásában vesz részt, az emelkedő dopaminkoncentráció csökkenti az éhségérzetet;

      • hypothalamo-hypophysealis rendszerben a tuberoinfundibularis összeköttetésen keresztül gátolja a prolaktinszekréciót.




    • 2. Noradrenalin (NA).

    • A kromaffin vezikulában szintetizálódik dopaminból, mely vezikula minden fenil-etil-amint fölvesz.

    • Hatását α- és β-receptorokon keresztül fejti ki:

      • szimpatikus postganglionáris neurotranszmitter;

      • a központi idegrendszerben felelős a normál hangulatért;

      • az ARAS excitátoros transzmittere;

      • agytörzsi vasomotor központ egyik transzmittere.




    • 3. Adrenalin (A).

    • A mellékvesevelőben a kromaffin vezikulából kikerült NA-ból szintetizálódik; szimpatikus hormon.

    • Hatását α- és β-receptorokon keresztül fejti ki.




    • 4. Serotonin (5-HT).

    • A központi idegrendszerben szintetizálódik triptofánból: 5-HT = 5-hidroxi-triptamin.

    • Az alvás-ébrenlét (Raphe-magvak), a hangulat és a táplálékfelvétel szabályozásában vesz részt.

    • Rendkívül heterogén receptorpopulációval és ennek megfelelően heterogén hatással jellemezhető.



  • Noradrenalin szintézise és sorsa




    • A noradrenerg neuron a vérből tirozint vesz fel, melyből a tirozin-hidroxiláz L-DOPA-t szintetizál. Ez a dopa-dekarboxiláz hatására alakul tovább dopaminná, mely számára a vér-agy gát átjárhatatlan.

    • A dopamint a kromaffin vezikula veszi fel, ahol a dopamin-β-hidroxiláz hatására kialakul a noradrenalin. (A mellékvesevelőben ez kikerül a vezikulából, és a feniletanolamin-N-metiltranszferáz hatására alakul adrenalinná.)

    • A szinaptikus résbe kiáramolt NA-nal a következők történhetnek:

      • kapcsolódhat preszinaptikus α- és β-receptorokhoz (preszinaptikus α2 → negatív feedback);

      • a reuptake rendszeren keresztül visszavevődhet a preszinaptikus neuronba (uptake I);

      • eloxidálódhat a mitokondriumhoz kötött MAO által (a MAO-A elsősorban a NA-t és a 5-HT-t oxidálja, míg a MAO-B sokféle feniletil-amint oxidál);

      • kapcsolódhat postszinaptikus α- és β-receptorokhoz;

      • átalakulhat (metilálódik) a posztszinaptikus lokalizációjú COMT által (uptake II).



1. Preszinaptikus serkentés


  • I. NA felszabadulást fokozó vegyületek (indirekt szipmatomimetikumok)




    • Az ebbe a csoportba tartozó szerek közös tulajdonsága, hogy mind feniletil-amin származék, így az alapvegyület a következő:

    • Szintén közös tulajdonság, hogy kémiai úton noradrenalint szabadítanak fel a szimpatikus végkészülékből (NA-hoz hasonló szerkezetük miatt felvételre kerülnek a vezikulába, ahonnan kiszorítják a valódi NA-t), valamint az, hogy tolerancia (tachyphyalxia) alakulhat ki a hatásukhoz.




    • 1. Ephedrin.

    • Orálisan jól felszívódó, tartós hatású alkaloid, amely átjut a vér-agy gáton. Enyhe stimuláló hatása van a központi idegrendszerre.

    • Szimpatomimetikus hatása nemcsak a NA felszabadulásának serkentésén alapszik, kis mértékben direkt β2-izgató hatása is van.

    • Lokális vazokonstriktorként illetve bronchodilatátorként használható, ha gyenge, de tartós hatás elérése a cél. A pszeudoephedrin (egyik enantiomere) nyálkahártyaduzzanatot csökkentő kombinált készítmények alkotórésze lehet.




    • 2. Tyramin.

    • Nincs terápiás jelentősége. Bizonyos élelmiszerek nagy mennyiségben tartalmazzák (sajt, csirkemáj, pácolt hal, füstölt ételek, vörösbor), ám az ezekkel bevitt tyramin nem fejt ki szisztémás hatást, mert a béltraktusban található MAO-A lebontja.

    • Klinikai jelentősége régebben volt, amikor is depresszió miatt irreverzibilis MAO-A inhibitorokkal kezelt betegek a fenti élelmiszerekből nagyobb mennyiséget fogyasztottak. Ekkor ugyanis a nagy mennyiségben a keringésbe kerülő tyramin hypertóniás krízist („sajt-reakció”) váltott ki.




    • 3. Amphetamin.

    • Orálisan felszívódó, tartós hatású vegyület. Könnyen bejut a központi idegrendszerbe, ahol kifejezett psychostimulálns hatással rendelkezik, eufórizál, dependencia kialakulásához vezet. Szintén a központi idegrendszerben csökkenti az étvágyat, ami miatt régen kis dózisokban fogyókúrás szerként használták.

    • A periférián is indirekt módon ható szimpatikus izgató hatása van (szívfrekvencia, vérnyomás, perifériás vazokonstrikció).

    • Szerkezetei rokonai:

      • methylphenidat;

      • pemolin;

      • phenmetrazin;

      • metamphetamin;

      • MDMA (acstasy).

  • II. Reuptake gátlása




    • 1. Triciklikus antidepresszánsok.

    • Az amitriptylin és a desipramin csak a NA visszavételét gátolják, a DA-on nem nagyon fejtenek ki hatást.




    • 2. Cocain.

    • A leghatásosabb psychostimuláns. Egyaránt gátolja a NA és a DA visszavételét.

    • Perifériás hatása is van, erélyes vasokonstriktor, ezért a krónikus cocainisták orrnyálkahártyáján ischaemiás necrotikus sebzések alakulnak ki, melyek orrvérzésnek lehetnek a forrásai.






    • 1. Tranylcypromin.

    • Nem szelektív, irreverzibilis MAO-inhibitor. Elavult szer, régen antidepresszánsként használták. Irreverzibilitása és non-szelektivitása miatt szerepet játszhat a sajt-reakció kialakulásában.




    • 2. Deprenil, selegilin.

    • Irreverzibilis MAO-B inhibitorok. Mivel a DA-t szignifikánsan a MAO-B oxidálja, ezért ezek a gyógyszerek használhatók a Parkinson-betegség terápiájában. Selegilin → [Jumex].




    • 3. Moclobemid.

    • Reverzibilis MAO-A inhibitor. Antidepresszánsként használatos [Aurorix „Roche”].



  • IV. Felszabadulást serkentő preszinaptikus heteroreceptorok izgatása




    • M1-ACh, AT1 és preszinaptikusan elhelyezkedő β2 receptorok.



  • V. Negatív feedback gátlása




    • 1. Yohimbin.

    • A preszinaptikus α2-receptort gátolva csökkenti a negatív feddback hatást.



  • VI. Aspecifikus preszinaptikus serkentés




    • 1. 4-aminopyridin.

    • A preszinaptikus membrán K+-csatornáit blokkolva depolarizációt vált ki, ami segíti a degranulációt.




    • 2. Ca2+.

    • Preszinaptikusan az intracelluláris Ca2+-koncentráció emelése szintén degranulációhoz vezet.

2. Preszinaptikus gátlás


  • I. Tirozin-hidroxiláz inhibitorok




    • 1. Metirozin (α-metil-paratirozin).

    • A NA-szintézia sebességmeghatározó lépését, a tirozin → L-DOPA átalakulást gátolja.



  • II. Hamis transzmitter prekurzorok




    • 1. α-metil-DOPA.

    • A DOPA-dekaroxiláz enzim szubsztrátja, a reakcióban α-metil-dopamin keletkezik [Dopegyt], ami α-metil-noradrenalinná alakul tovább.

    • Az α-metil-NA szelektív α2-izgató, így a negatív feedback hatást fokozza.

    • Megjegyezendő, hogy ez elméletileg igaz, de mégsem így működik, hanem centrális posztszinaptikus α2 izgatóként (lásd később: centrális sympatholythicumok).



  • III. Vezikulába való felvétel gátlása




    • 1. Reserpin.

    • A DA nem jut be a szekréciós vezikulába, így egyrészt azt nem védi semmi a mitochondrium felszínéhez kötött MAO-tól, másrészt nem szintetizálódik meg a NA.

    • A NA depléciónak több hatása van:

      • elnyújtott vérnyomáscsökkentés (orthostatikus hypotonia veszélye);

      • depresszió kialakulása.

    • Mivel a vezikulába be nem jutott DA-t a MAO oxidálja, így abból is kevesebb lesz sejten belül:

      • schizophrenia therápia

      • Parkinson-szindrómát indukálhat.



  • IV. Vezikulából való felszabadulás gátlása (adrenerg neuron bénítók)




    • 1. Guanethidin, debrisoquin, bretylium.

    • Közös tulajdonságuk, hogy a DA-mennyiséget nem befolyásolják.

    • Antihypertenzív indikációjuk van, de ritkán használatosak.

    • Mellékhatásként orthostatikus hypotonia, hasmenés, ejakulációs zavarok, Na+- és vízretenció, orrdugulás jelentkezhet. Iv. adagoláskor átmeneti ritmuszavarok, vérnyomásemelkedés alakulhat ki a kezdeti fokozott NA kiáramlás miatt.

    • A bretylium mindemellett a K+-csatornákat is blokkolja, III. csoportú antiarrythmiás szer, de csak CPR-ben kamrafibrilláció esetén alkalmazzuk iv., lidocain és defibrilláció eredménytelenségekor.



  • V. Preszinaptikus gátló α2 auterceptor serkentése




    • 1. Clonidin*, methyldopa*.

    • Közös tulajdonságuk, hogy a negatív feedback hatást erősítik, de itt is inkább a centrális α2 izgatás a jelentős hatás.



  • VI. Preszinaptikus gátló heteroreceptorok aktiválása




    • M2-ACh, D2, adenosin, H3, neuropeptid Y, PG, μ, κ és δ-opioid receptorok.



  • VII. Noradrenerg sejtkillerek




    • 1. 6-OH-dopamin.

    • Miközben a MAO oxidálja, reaktív szabadgyökök képződnek, ami a sejtet előpusztítva kémiai denervációt okoz.



  • VIII. Aspecifikus preszinaptikus gátlás




    • 1. Tetrodotoxin (TTX), saxitoxin, helyi érzéstekenítők.

    • Gátolják a preszinaptikus membrán feszültségfüggő Na+-csatornáit, ezzel megakadályozva az akcióspotenciál kialakulását.

    • Akcióspotenciál nélkül nincsen Ca2+-influx, Ca2+ nélkül pedig nincsen degranuláció.




    • 2. ω-Conotoxin.

    • Blokkolja a feszültségfüggő Ca2+-csatornákat, így elmarad a Ca2+-influx és a degranuláció.




Поделитесь с Вашими друзьями:


Verilənlər bazası müəlliflik hüququ ilə müdafiə olunur ©www.azkurs.org 2019
rəhbərliyinə müraciət

    Ana səhifə