A gyógyszerhatás fizikai-kémiai alapjai Rozmer Zsuzsanna – Perjési Pál

1.2A gyógyszercélpontok (célmolekulák) szerkezeti jellegzetességei

1.2.1A fehérjék szerkezete

A fehérjék az aminosavak polimerjeinek tekinthetők és kémiai vagy enzimatikus hidrolízisükkor aminosavakra bomlanak. A fehérjék ún. elsődleges szerkezete maga az aminosav sorrend, amely az egymással peptidkötéssel kapcsolódó aminosavakból épül fel. A peptidkötés az egymást követő aminosavak karboxil- és aminocsoportjai között kialakuló savamid kötés (I-1. ábra). A kötésben a nitrogénatom nemkötő elektronpárja valamint a karbonilcsoport pi- és n-elektronjai konjugált rendszert képeznek, melynek következtében

1. 
   A peptidkötés C-N kötésének kötésrendje megnő, a kötés körül a rotáció normál körülmények között gátolttá válik. A stabilisabb transz elrendeződés cisz térszerkezetté történő átrendeződéséhez (izomerizációjához) viszonylag nagy energia szükséges. A kedvezményezett transz formában a H-N-C=O atomok egy síkban helyezkednek el (lásd I-1. ábra).
   
2. 
   A konjugáció eredményeképpen a savamid nitrogénatom vízzel szemben nem mutat bázikus tulajdonságot.
   

I-. ábra: A peptidkötés szerkezete.


A láncot felépítő aminosavak sorrendjét az N-terminálistól indulva adjuk meg, leggyakrabban az egyes aminosavakat szimbolizáló két- vagy hárombetűs kódok segítségével.

A fehérjék egyenes láncú szerkezet energetikailag nem kedvező, ezért a fehérjeláncok egyes szakaszai –egymással kölcsönhatásba kerülve, másodlagos, harmadlagos és oligomer fehérjék esetén negyedleges szerkezeti elemeket hoznak létre. A háromdimenziós elrendeződés (konformáció) kialakításában résztvevő kölcsönhatások közül megemlítendők

a hidrogénkötések,

az ionos kötések,

a hidrofób kölcsönhatások, valamint a

diszulfidhidak.

Mint látható, a fehérjék térszerkezetét (konformációját) a környezet által aránylag könnyen módosítható kölcsönhatások (a diszulfid hidak kivételével nem-kovalens kölcsönhatások) alakítják ki. Maguk a kölcsönhatások kooperativitást mutatnak: néhány kialakuló kapcsolat a továbbiak létrejöttét segíti. A fehérjék egyik alapvető tulajdonsága, hogy konformációjuk szoros kapcsolatban van a funkciójukkal; a funkció ellátása egy adott konformációhoz kötött. Így a konformáció módosulása (pl. testidegen anyagokkal történő kölcsönhatás kialakulása következtében) a fehérje funkcióját megváltoztathatja.

A fehérjék ún. másodlagos szerkezetét a peptidkötések és karbonil- és amidocsoportjai között kialakuló hidrogénhidak stabilizálják. A szerkezet annál stabilabb, minél nagyobb számú hidrogénhíd kialakítására van lehetőség. A fehérjék szerkezetvizsgálata alapján megállapítható volt, hogy három kitüntetett ismétlődést (periodicitást) mutató másodlagos szerkezeti elem figyelhető meg: a csavarmenetes alfa hélix, a redőzött béta redő és a béta fordulat képezik.

Az alfa-hélix esetében a peptidlánc NH és CO csoportjai között hidrogénhidak alakulnak ki oly módon, hogy minden negyedik aminosav egymáshoz kapcsolódik (I-2. ábra). A kialakuló stabil helikális szerkezet kialakításában leggyakrabban Ala, Cys, Leu, Met, Glu, Gln, His és Lys oldalláncok vesznek részt.

I-. ábra: A fehérjék alfa-hélix szerkezete.

A béta-redő esetében nem a láncon belül, hanem a láncok között alakulnak ki a hidrogénhidak, a polipeptidláncok nem tekerednek fel, lemezes szerkezet alakul ki. (I-3. ábra). A Val, Ile, Phe, Tyr, Trp, Thr aminosavak gyakrabban fordulnak elő a béta redős szerkezetekben. A résztvevő láncok orientációjának függvényében a béta-redő lehet paralel vagy antiparalel.

I-. ábra: A fehérjék béta-redő szerkezete.


A béta-fordulat (kanyar) néhány aminosavból álló struktúra, amely két béta-redőt vagy alfa-hélixet köt össze (I-4. ábra). A Gly, Ser, Asp, Asn, Pro oldalláncok a béta fordulatos szerkezeteket preferálják.

I-. ábra: A fehérjék béta-fordulat szerkezete.


A fehérjék feltekeredése során a másodlagos elemek összerendeződnek, először ún. szupermásodlagos elemek vagy modulok alakulnak ki, majd ezek további szerveződése alakítja ki a fehérjére jellemző háromdimenziós szerkezetet, a harmadlagos szerkezetet (I-5. ábra). Ezáltal alakulnak ki a fehérjemolekuláknak a funkció szempontjából kitüntetett kémiai struktúrái. A biológiailag aktív fehérjék funkciója csak ép (natív) harmadlagos szerkezet esetén biztosított.
I-. ábra: A fehérjék harmadlagos szerkezete.

Bizonyos fehérjék esetén nem egyetlen polipeptidlánc alkotja a funkcionáló molekulát. Az ilyen fehérjéket oligomer fehérjéknek hívjuk, míg az egyes alkotó polipeptidek a protomérek, illetve alegységek. Az ilyen típusú fehérjék esetén a fehérjék alegységükből történő felépítettségét negyedleges szerkezetnek nevezzük. Ez a több alegységes fehérjék esetében bír nagy jelentőséggel, ahol a harmadlagos szerkezettel rendelkező alegységek tovább rendeződnek és így nyerik el funkcionális formájukat (pl. hemoglobin).

1.2.2A lipidek tulajdonságai

A lipidek az élő szervezet kémiailag igen heterogén csoportját alkotják. Közös fizikai-kémiai tulajdonságuk - ellentétben a fehérjékkel, a nukleinsavakkal és szénhidrátokkal – különböző mértékű, de mindig meghatározó apolaritásuk. Vízoldékonyságuk csekély, következésképpen apoláris oldószerekben (pl. petroléter, kloroform, éter, benzol) jól oldódnak. A lipidek az élő szervezetben több fontosabb funkciót látnak el:

1. 
   Hatékony energiaforrások
   
2. 
   Jó hő- és elektromos szigetelő, valamint mechanikai védelmet nyújtó anyagok.
   
3. 
   Fehérjékkel képzett komplexeik (lipoproteinek) fontos sejtalkotórészek.
   
4. 
   A szervezet anyagcsere-folyamatait szabályozó anyagok (hormonok, vitaminok, stb.).
   

A lipidek csoportosítása, mivel kémiailag különböző szerkezetű anyagok, meglehetősen önkéntes. A lipideket osztályozhatjuk az apoláris tulajdonságokért felelős komponensek szerkezete alapján. Így megkülönböztethetünk

1. 
   zsírsav-származékokat (elszappanosítható lipideket) és
   
2. 
   poliprenil-származékokat (nem-elszappanosítható lipideket).
   

1.2.2.1Elszappanosítható lipidek

Az elszappanosítható lipidek állandó összetevői a zsírsavak és a glicerin. További csoportosításuk alapját a két komponens mellett megtalálható szerkezeti elemek képezik. Ez alapján az elszappanosítható lipideket az alábbi csoportokba sorolhatjuk:

1. 
   Egyszerű lipidek (trigliceridek)
   

Neutrális zsírok (zsírok, növényi olajok)

Viaszok

2. 
   Összetett lipidek
   

2a. Foszfolipidek

Foszfogliceridek

Szfingolipidek

2b. Glikolipidek

Szfingolipidek
Neutrális zsírok

A neutrális zsírok az élőlények tartalék tápanyagai. Az állati (és emberi) sejtekben megtalálható neutrális zsírok páros szénatomszámú, 12-22 szénatomot tartalmazó karbonsavak (zsírsavak) glicerinnel képzett észterei. Az emberi szervezetben a C₁₆ és a C₁₈ zsírsavak fordulnak elő legnagyobb mennyiségben. Közülük a legelterjedtebb a palmitinsav (16:0), a sztearinsav (18:0) és az olajsav (18:1 n-9). (Az 18:1 n-9 jelölés a 18 szénatomszámú zsírsavban megtalálható 1 darab C9-C10 atomok között elhelyezkedő szén-szén kettős kötés helyzetét jelöli.) A természetes zsírsavakban előforduló szén-szén kettős kötések konfigurációja a legtöbb esetben (Z). A szobahőmérsékleten szilárd triglicerideket zsíroknak, a folyadék állagúakat olajoknak nevezzük.

Viaszok

A viaszok hosszú szénláncú alkánok, és hosszú szénláncú alifás alkoholok telített zsírsavakkal képzett észtereinek az elegye. A viaszok gyümölcsök és külső rétegének védőhártyáját, madarak tollának víztaszító bevonatát képezik.

Foszfogliceridek

A foszfogliceridek elsősorban a biológiai membránok felépítésében vesznek részt. Szerkezeti jellemzőjük, hogy a glicerin két alkoholos hidroxilcsoportját zsírsav, míg az egyik láncvégi hidroxilcsoportját foszforsav észteresíti. Így alakul ki a foszfogliceridek alapvegyülete az L--foszfatidsav (I-6. ábra). A celluláris foszfatidokban kizárólagosan L-konfigurációjú -foszfatidsav (2-(R)-foszfatidsav) fordul elő.

I-. ábra: Az L--foszfatidsav (2-(R)-foszfatidsav) szerkezete.


A foszfogliceridek egyik vége foszforsav részt és alkoholt tartalmaz, amelyek együttesen a poláros, míg a szénhidrogénláncot tartalmazó rész az apoláros részt alkotja; emiatt a foszfoglicerideket amfipatikus vegyületeknek hívjuk. A foszfogliceridek tehát poláros lipidek. A foszfogliceridek felépítésében a következő alkoholok vesznek részt:

Foszfoglicerid	Alkoholkomponens	Szerkezet/Összegképlet
Foszfatidil-aminoetanol (kefalin)	aminoetanol	HOCH2CH2NH2
Foszfatidil-kolin (lecitin)	kolin	HOCH2CH2N^+(CH3)3
Foszfatidil-szerin	szerin	HOCH2CHNH2COOH
Foszfatidil-inozitol	mioinozitol	C6H12O6
Biszfoszfatidil-glicerin (kardiolipin)	glicerin	HOCH2CHOHCH2OH

A foszfolipidek egy speciális csoportját képezik azok a származékok (plazmalogének), melyekben a glicerin C1-hidroxilcsoportjához éterkötéssel telített alifás láncú alkohol, vagy enoléter kötéssel ,-helyzetben (E)-konfigurációjú kettős kötést tartalmazó telítetlen alkohol kapcsolódik. A vegyületek a foszfatidokhoz hasonló szerkezetű molekulákat képeznek, melyek elsősorban az izom- és idegmembránokban fordulnak elő nagyobb mennyiségben.

Szfingolipidek

A szfingolipidek olyan foszfolipidek, amelyeknek az alapvázát nem a glicerin, hanem egy 20 C-atomos aminoalkohol, a 4-szfingenin (szfingozin) alkotja. A szvingozin két aszimmetriás szénatomot tartalmaz. A természetben csak az egyik enantiomer (D-eritro-4-szfingenin) fordul elő (I-7. ábra).

I-. ábra: A szvingozin (D-eritro-4-szfingenin) szerkezete.

A szfingolipidek általános felépítésében az aminocsoporthoz savamid kötéssel zsírsav, leggyakrabban sztearinsav kapcsolódik. Az alapváz C1-es pozíciójához glikozidos kötéssel cukorkomponens, vagy foszforsav-észter funkciós csoporton keresztül egyéb poláros csoport (pl. kolin) kapcsolódik. A kapcsolódó csoportok szerkezete alapján a szfingolipidek a (a) foszfolipidek vagy a (b) glikolipidek csoportjába sorolhatók.

A foszfolipid csoportba sorolható, legelterjedtebb szfingomielinben a szvingozin aminocsoportját sztearinsav acilezi, míg a primer alkoholos hidroxilcsoporthoz foszforil-kolin (kolin-foszfát) kapcsolódik.

A szfingolipidek legnagyobb csoportját azok molekulák képezik, melyekben a primer alkoholos hidroxilcsoporthoz glikozidos kötéssel cukorkomponens kapcsolódik. A cukorkomponens szerkezete alapján a vegyületek három csoportba sorolhatók:

1. 
   Neutrális glikoszfingolipidek (cerebrozidok),
   
2. 
   Negatív töltésű, sziálsavat tartalmazó szfingolipidek (gangliozidok), valamint
   
3. 
   Galaktocerebrozidok kénsavészterei (szulfatált glikolipidek).
   

1.2.2.2Nem-elszappanosítható lipidek

A nem-elszappanosítható lipidek főbb csoportjait a

• 
  terpének,
  
• 
  szteroidok,
  
• 
  zsírban oldódó vitaminok (A, D, E, K), valamint a
  
• 
  prosztaglandinok
  

képezik.

A gyógyszerhatás fizikai-kémiai alapjainak megismerése szempontjából a nem-elszappanosítható lipidek legfontosabb csoportját a szteroidok képezik. Ezért e tananyag keretében csak e származékok kerülnek tárgyalásra.

A szteroidok összetett felépítésű, sokrétű biológiai funkcióval rendelkező vegyületek. Közös szerkezetük alapját a négy gyűrű kondenzációjával kialakult szterán- vagy más néven gonánváz alkotja. A szervezetben szintetizálódó szteránvázas vegyületek (szteroidok) szintézisének előanyaga a koleszterin. A molekulában két metilcsoport (C10 és C13), egy alifás (izooktil) oldallánc (C17) valamint egy hidroxilcsoport (C3) található. A B gyűrűben egy kettős kötés van. A B/C és C/D gyűrűk transz-kapcsolódásúak, ezért a molekula elnyújtott térszerkezetű (I-8. ábra). A koleszterin szabad állapotban vagy zsírsavakkal képzett észterei formájában minden sejtben megtalálható. Részt vesz a sejtmembránok felépítésében is.

I-. ábra: A koleszterin szerkezete.


A természetes szteroidok legfontosabb csoportjai a következők:

1. 
   Szterinek. A koleszterinből származtatható, C3-helyzetben hidroxilcsoportot és C17-helyzetben szénhidrogénláncot hordozó vegyületek.
   
2. 
   D-vitaminok. Vitaminhatású szterinszármazékok. Valójában nem vitaminok, mert prekurzoruk a szervezetben képződő koleszterin.
   
3. 
   Epesavak. Alapvegyületük a C17-oldalláncban karboxilcsoportot hordozó kolánsav. Detergens hatású vegyületek. A zsírokat emulgeálják a gyomor-bél rendszerben.
   
4. 
   Szteroid hormonok. A vegyületek két nagy csoportját a nemi hormonok, valamint a mellékvesekéreg-hormonok képviselik.
   
5. 
   Szteroidglikozidok. Növényi szteroidszármazékok. A gyógyászatban szívelégtelenség kezelésére alkalmazható származékok (pl. digitoxin).
   
6. 
   Szteroid-alkaloidok. Általában mérgező tulajdonságú, növényi származékok. Kiindulási anyagai lehetnek gyógyászatilag értékes szteroidszármazékok előállításának.
   

1.2.3A sejtmembránok szerkezete

Az élő szervezetek alaki és működési egysége a sejt. A sejt belső terét a külső környezettől a sejthártya választja el, de egyben össze is köti azzal. Az általánosan elfogadott fluid-mozaik (folyékony-mozaik) membránmodell szerint a sejthártya váza egy foszfolipid kettősréteg. A foszfolipid molekulák apoláros részeikkel egymás fele néznek, köztük Van der Waals-erők összekötő kapocsként hatnak. A foszfatidokon kívül más lipidek is megtalálhatók a membránban: a koleszterin a membránalkotók fixálását végzi, a glikolipidek (szfingomielin) a sejt azonosításában játszanak szerepet. A lipidalkotók függőleges irányban alig, oldalirányban azonban gyorsan mozognak, cserélnek helyet, egymással (laterális diffúzió), ezért a membrán félig folyékony (I-9. ábra).

A sejthártya másik fontos összetevőjét a membránfehérjék csoportja adja. Ezek zömmel amfipatikus molekulák, azaz poláros és apoláros részeik is vannak. Ennek megfelelően strukturálódnak a membránba. A membránfehérjék lehetnek (a) perifériális fehérjék, vagy (b) integráns fehérjék. A perifériás fehérjék a membrán külső vagy belső felszínét képező hidrofil foszfatidrészekhez, vagy más membrán-fehérjékhez kötődnek. Az integráns fehérjék amfipatikusak, apoláros részeikkel beleolvadnak a kettős foszfatidréteg apoláros részébe.

I-. ábra: A sejthártya mozaikmodellje.


A biológiai membránok kémiai összetételének tanulmányozása során felismerték, hogy a lipidek eltérő mennyiségben fordulnak elő a kettősréteg extracelluláris és intracelluláris oldalán. Így például az emberi vörösvértest membránjában a kolint tartalmazó foszfolipidek (szfingomielin és foszfatidil-kolin) szinte kizárólagosan az extracelluláris oldalon helyezkednek el. A primer aminocsoportot hordozó foszfolipidek (foszfatidil-etanolamin, foszfatidil-szerin) viszont az intracelluláris oldalon koncentráltabbak. A koleszterin szimmetrikus eloszlású, a plazmamembránok mindkét oldalán azonos mennyiségben mutatható ki (I-10. ábra)
I-. ábra: A foszfolipidek megoszlása az emberi vörösvértest plazmamembránjában.