Vårdprogram
Tuberkulös meningit och tuberkulom
Yüklə 5,01 Kb. Pdf görüntüsü
|
- Bu səhifədəki naviqasiya:
- Patogenes och klinisk bild
- Behandling med tuberkulostatika
- Tabell 2. Alternativ behandling av tuberkulös meningit (13,15) Läkemedel Barndos/dygn (maxdos) Vuxendos/dygn (maxdos)
- Hjärnabscess Inledning
- Tabell 1. Mikrobiologi och lokalisation av hjärnabscess i relation till ingångsport Ingångsport Lokalisation av
- Behandling Grundregeln vid behandling av hjärnabscess är antibiotikabehandling i kombination med kirurgi (AIII
- Excision Aspiration Enbart antibiotika Peroral pga kontraind.
|
Tuberkulös meningit och tuberkulom Mycobacterium tuberculosis är en sällsynt men viktig orsak till CNS-infektion. Diagnostiken är svår med mycket varierande klinisk bild vilket gör att symtombilden har likheter med många andra sjukdomar. Det typiska meningitinsjuknandet med huvudvärk, kräkning, feber, nackstyvhet och ljuskänslighet saknas också ofta och det är vanligare att symtomen startar med en period av allmän trötthet, apati och matleda (1). I en studie från 1956 av 205 barn med tuberkulös meningit (TBM) var debut- symtomen i endast 28 % av fallen huvudvärk, 25 % hade kräkning och 13 % hade feber (2). Efterhand ökar andelen typiska meningitsymtom men vid inläggning av patienterna i ovanstående studie var endast 9 % av barnen ljuskänsliga. Vid diagnostillfället hade bara cirka 50 % av patienterna lungförändringar. Laboratoriediagnostiken är också behäftad med svårigheter och i många fall är likvorfynden svårtolkade och odlingar och andra diagnostiska metoder kan vara negativa. Behandlingsstarten blir därför ofta fördröjd vilket försämrar prognosen. Enligt internationell litteratur brukar man dela in TBM i tre olika stadier där stadium ett har ospecifika symtom såsom allmän sjukdomskänsla enligt ovan. I stadium två kan meningism, letargi och mindre neurologiska bortfallssymtom, t ex kranial- nervspares förekomma. Stadium tre karakteriseras av generella krampanfall, större neurologiska bortfallssymtom och koma. Prognosen är starkt korrelerad till i vilket stadium sjukdomen upptäcks. Epidemiologi Tuberkulos har i Sverige tidigare betraktats som en fattigdomssjukdom och när det gäller TBM så har det framförallt drabbat små barn i anslutning till primärinfektion. I Sverige ses TBM numera oftast som en reaktiverad latent infektion hos vuxna. Från att fram till 2003 stadigt ha minskat i incidens har tuberkulos nu ökat något till över 500 fall per år under de senaste åren. Enligt Smittskyddsinstitutets statistik anmäldes 643 fall varav cirka 10 var CNS-infektioner under 2009. Framförallt ses ökningen av tuberkulos hos immigranter från högendemiska områden. Risken för reaktivering ökar vid immunsuppression betingat av ålder, graviditet, vid behandling med kortison, TNF-alfa-hämmare eller cytostatika samt inte minst när det gäller HIV- infekterade. Patogenes och klinisk bild Vid en primär TB-infektion sker en utsådd av baciller till olika delar av kroppen antingen som del i en explosiv utsådd av små grynstora tuberkler såsom vid miliär tuberkulos, eller vanligare såsom etablerandet av ett fåtal subkliniska foci där bakterierna kan ligga latenta, inbäddade i granulom. I hjärnan brukar dessa granulom (Rich foci) vara belägna subaracnoidalt på hjärnytan och vid reaktivering sprids bakterierna intratekalt med åtföljande inflammatorisk reaktion och meningitsymtom. Ofta startar denna reaktion i närheten av fissura Sylvii med påverkan på basala cisternerna, hjärnstam och cerebellum. Tre olika patogenetiska processer skapar de flesta neurologiska symtom; 85 1) Meningit med ett inflammatoriskt exsudat som kan obstruera likvorflödet och orsaka hydrocefalus, 2) Granulom som sammansmälter till tuberkulom eller abscesser av varierande storlek, oftast relativt små, och 3) Vaskulit som kan ge upphov till hjärninfarkt. Dessutom kan man i mer ovanliga fall se en diffus cerebral encefalopati utan meningitsymtom. Fokala neurologiska symtom är också relativt vanliga med bland annat kranialnervspåverkan Diagnostik Det finns en stor variation i den kliniska bilden som kan likna allt från serös meningoencefalit till akut bakteriell meningit (ABM) och expansiv process. Till skillnad från ABM så är i de flesta fall symtomdurationen innan diagnos >6 dygn. Fokalneurologiska symtom, atypiskt rörelsemönster, optikusatrofi, pleocytos i likvor med neutrofiler <50 %, och symtomduration >6 dagar har visats vara av diagnostiskt värde i studier från högendemiska områden (3,4). TBM bör misstänkas vid CNS-symtom hos patienter med infektionstecken i >6 dagar, speciellt om patienterna kommer från högendemiskt område eller om det finns epidemiologiska samband med andra tuberkulospatienter (A2). TBM bör särskilt misstänkas om immunsuppression inklusive graviditet eller hög ålder föreligger. Laboratoriediagnostik Eftersom symtomen ofta är diffusa och ospecifika är det mycket viktigt att utföra LP och om misstanke om TBM finns bör åtminstone 5 ml likvor skickas för specifik TB- diagnostik med PCR och odling. Radiologisk undersökning med DT-hjärna med kontrast eller MR-hjärna bör utföras initialt och vid fokala neurologiska bortfallssymtom innan LP. Rutinproverna från likvor som bör ge misstanke om TBM är kraftigt förhöjda värden av laktat och protein samt tydligt sänkt likvor/blod-glukoskvot, speciellt om fyndet är förenat med måttlig pleocytos, ofta med mononukleär dominans. Av de specifika testerna är direktmikroskopi snabbast men har låg känslighet och metoden utföll negativt i samtliga 30 TB-odlingspositiva likvorprover som analy- serades på Karolinska under åren 1994-2008 (pers. medd. Erja Chryssanthou). Med PCR kan svar erhållas inom 1-3 dagar. I en metaanalys från 2003 fann man en sensitivitet på 56 % och en specificitet på 98 % med odling som referensmetod (5). Nyare studier med kvantitativ PCR ger förhoppning om ökad känslighet (6). En fördel med PCR är att den kan vara positiv flera veckor efter start av TB-behandling. Med PCR kan resistens för rifampicin och isoniazid fås fram inom några dagar men speciellt när det gäller isoniazidresistens så finns det multipla loci varför sensitivitet och specificitet är lägre jämfört med konventionell resistensbestämning. Odling är den mest känsliga metoden men man kan under optimala förhållanden oftast inte komma upp till mer än ca 70 % sensitivitet (7). Odling med radiometrisk 86 respirometri (Bactec 460 TB) tar oftast 3-5 veckor innan positiva svar. Vid positiv odling tar resistensbestämning ytterligare cirka 2 veckor. Odlingarna pågår maximalt i 7 veckor vilket gör att det kan ta upp till 8 veckor innan negativt svar kommer till behandlande läkare. Rutinmetod för att påvisa om individen är infekterad är PPD, men nya immuno- logiska metoder, s.k. IGRA-tester (Interferon-gamma-release-assays) kan förbättra diagnostiken. Två kommersiella test finns; Quantiferon® TB-gold® och T-spot®-TB. Dessa är baserade på påvisning av gamma interferon efter inkubation med M. tuber- culosis-specifika antigen och korsreagerar till skillnad från PPD inte med de flesta antigen från BCG eller miljömykobakterier. Liksom PPD kan dock inte IGRA- testerna skilja på aktiv eller latent infektion men båda kan användas som ett indirekt stöd för diagnos vid, framför allt, extrapulmonell sjukdom. I en mindre studie från Taiwan (8) var 6 av 6 TB-meningiter positiva med T-spot®-TB från blod. Det finns också enstaka rapporter om att metoden med framgång använts för att påvisa speci- fika TB-reaktiva lymfocyter i likvor tydande på aktiv TBM men denna metod är ännu inte etablerad och starkt beroende av viabiliteten hos lymfocyterna i likvor (9). Provvolym spelar avgörande roll för känsligheten avseende odling och PCR eftersom antalet mykobakterier i likvor oftast är lågt. Vid PCR är provvolymen ofta betydligt mindre än vid odling vilket kan vara en av förklaringarna till den relativt låga känslig- heten för metoden. Rekommendation: Arbetsgruppen rekommenderar minst 5 ml provvolym likvor för odling och PCR avseende M tuberkulosis (AII). Man kan dock utföra dessa undersökningar på mindre mängder likvor, ner till 1 ml, men då är sensitiviteten lägre. Direktmikroskopi rekom- menderas inte för diagnostik av TBM då det minskar den tillgängliga likvor-volymen för odling och PCR samt har för låg senstivitet hos TBM-patienter i Sverige. Vid stark klinisk misstanke bör upprepade provtagningar utföras. Behandling med tuberkulostatika Då sensitiviteten av akuta diagnostiska metoder är låg, är det av yttersta vikt att behandlingen startas på klinisk misstanke. Fördröjd behandling försämrar prognosen avsevärt. Behandlingen av TB-meningit följer samma principer som för annan TB-behandling med intensiv behandling under de första 2 månaderna med 4 preparat följt av en längre uppföljande behandlingsperiod med 2 preparat om känsligt isolat påvisas (10,11). Det finns dock problem med penetrationen till CNS och svårigheter att uppnå tillräckligt höga koncentrationer, framför allt för etambutol och rifampicin men också för aminoglykosider. Isoniazid och pyrazinamid penetrerar dock bra in i CNS och är därför mycket viktiga. Speciellt är isoniazid viktig under den första tiden för att snabbt avdöda de aktivt tillväxande bakterierna. Trots att rifampicin penetrerar sämre in i CNS och att de koncentrationer som uppnås nätt och jämnt överstiger MIC, visar kliniska data på en kraftigt ökad mortalitet vid TBM och rifampicinresistens vilket talar för rifampicinets betydelse vid behandling av TBM. När det gäller doser av tuberkulosmedel brukar de flesta auktoriteter rekommendera ökade doser vid TBM, 87 speciellt av ethambutol. Det har också ofta hävdats att isoniaziddosen skall fördubblas till 600 mg x1, bland annat i svenska rekommendationer (12). Någon säker evidens för detta kan inte påvisas i litteraturen och i ett nyligen publicerat vårdprogram från British Infection Society rekommenderas 300 mg x 1 till vuxna då man ändå uppnår koncentrationer i likvor som ligger 10-15 x MIC. Till barn har dock högre dygnsdoser använts med rekommenderade isoniaziddoser på mellan 10-20 mg/kg upp till 500 mg (13). Orsaken till den relativt sett lägre dosen hos vuxna är att man vill minska risken för terapiavbrott pga toxicitet. Vi följer dock här de etablerade svenska rekommendationerna med en hög dos isoniazid initialt vilket eventuellt kan påskynda avdödningen intracerebralt. Efter 2 månader sänks dosen till 300 mg x 1. Förutom isoniazid, rifampicin och pyrazinamid bör också ett 4:e medel användas med tanke på risk för resistens. Det 4:e medlet bör vara ethambutol alternativt aminoglykosid (amikacin). Medvetslösa patienter ges i första hand aminoklykosid då man inte kan testa visus och färgsinne vilket är viktigt vid ethambutolbehandling. I vissa fall ges en kinolon som 4:e medel (levofloxacin eller moxifloxacin). När resistensbestämningen är klar kan det 4:e medlet utsättas. Längden av standardbehandling för TBM varierar i olika rekommendationer. I en metanalys ansåg man att om det är en fullt känslig tubekulosstam så bör 6 månaders behandling vara tillräckligt (14). De flesta auktoriteter föreslår dock längre behandlingstider, upp till 12 månader (13,15). I normalfallet rekommenderas behandling enligt följande tabell (AII): Tabell 1. Standardbehandling av tuberkulös meningit Läkemedel Barndos/dygn Vuxendos/dygn Beh.-tid CNS penetration isoniazid* 10-20 mg/kg, max 500 mg 600 mg x 1, efter 2 mån: 300 mg x 1 9-12 mån ja rifampicin 10-20 mg/kg max 600 mg 450 mg x1, <50 kg 600mg x1, >50 kg 9-12 mån vid inflammation pyrazinamid 30-35 mg/kg. max 2000 mg 1,5 g, <50 kg 2,0 g, >50kg 2 mån ja ethambutol 15-20 mg/kg, max 1000 mg 20 mg/kg max 2500 mg 2 mån vid inflammation amikacin** 15-30 mg/kg/d, max 1000 mg 15 mg/kg efter 2 v: 3 doser/v 2 mån vid inflammation * Under isoniazidbehandling ges pyridoxin 40 mg x 1 för att minska risken för perifer neuropati, särskilt hos diabetiker, alkoholister och HIV-infekterade. ** Som alternativ till ethambutol för medvetslösa patienter eller som tillägg vid misstanke om resistens. Till medvetslösa patienter ges i första hand intravenösa beredningar men pyrazinamid ges som uppslammade tabletter i sond. Rifampicin finns som iv. Rifadin® och 88 isoniazid som licenspreparat Nydrazid® och ethambutol som Myambutol®. Intravenöst amikacin är att föredra före ethambutol på grund av att det i dessa fall är svårt med synundersökningar. Då det finns mixturer av isoniazid och rifampicin kan dessa även ges i sond. Alternativa TB-behandlingar vid resistens. OBS! Behandling av TBM vid utökad resistens enligt nedan skall alltid ske efter kontakt med nationell expertis avseende TB-resistens. I första hand kan ordförande för nationella panelen för MDR-TB kontaktas; för närvarande Jerker Jonsson, SMI. Definitioner: SDR (single drug resistant) tuberculosis = resistens mot isoniazid eller rifampicin. MDR (multi drug-resistant) tuberculosis = resistens mot isoniazid och rifampicin XDR (extensively drug-resistant) tuberculosis = MDR + resistens mot kinoloner och ett eller flera av amikacin, capreomycin eller kanamycin. Vid isoniazid eller rifampicin monoresistens byts dessa preparat mot kinolon (levofloxacin 750 mg x 1 eller moxifloxacin 400 mg x 1). Dessutom rekommenderas att pyrazinamid ges under hela behandlingtiden som i dessa fall alltid skall vara 12 månader. Om isoniazidresistensen är låggradig kan man dock överväga att ändå behandla med isoniazid, pga isoniazids goda CNS-penetration vilket gör att likvor- koncentrationen även vid låggradig resistens kan överstiga MIC. Rifampicin och pyrazinamid ges under dessa förhållande tillsammans med isoniazid under totalt 12 månader. Etambutol utsätts efter 2 månaders initial behandling. När det gäller evidensen för behandling av MDR-TB hos patienter med TBM så baseras den mestadels på enstaka fallrapporter och fallserier. Få studier har utrett relationen mellan resistens och behandlingsframgång. Det finns dock studier som visar att det vid isoniazidresistens tar betydligt längre tid att sterilisera likvor, men om pyrazinamid användes under hela behandlingen sågs ingen försämrad prognos (16). WHO rekommenderar amikacin eller capreomycin intravenöst + ethionamid, pyrazin- amid och kinolon (moxifloxacin eller levofloxacin) för behandling av lung-tuberkulos orsakat av MDR-bakterier. Det finns få data angående CNS-penetration för dessa läkemedel men ethionamid, cykloserine och prothionamid penetrerar ganska bra och åtminstone tidigt i behandlingen går också kinoloner in bra i CNS. Intratekal behand- ling med amikacin i kombination med levofloxacin har också prövats med framgång. När det gäller XDR så minskar de möjliga läkemedelskombinationerna ytterligare. Då den definitiva diagnosen av MDR kan komma sent pga att det tar lång tid innan resultaten av resistensbestämning blir klar är det mycket viktigt att misstänka MDR om epidemiologiska förhållanden kan tala för detta och/eller om behandlingen inte har effekt. 89 Följande tabell kan vara till hjälp för den individuella behandlingen av MDR-TB som enligt ovan alltid bör skötas i samråd med experter på TB-resistens. Tabell 2. Alternativ behandling av tuberkulös meningit (13,15) Läkemedel Barndos/dygn (maxdos) Vuxendos/dygn (maxdos) Behandlingstid CNS penetration rifabutin Okänd 5 mg/kg (300 mg) 9-12 mån Ja, vid inflammation cycloserine 10-15 mg/kg/d (1,0 g) 10-15 mg/kg/d (1,0 g) 18-24 mån Ja ethionamide 15-20 mg/kg/d (1,0 g) 15-20 mg/kg/d (1,0 g) 18-24 mån Ja streptomycin (intravenöst) 20-40 mg/kg/d (1.0 g) 15 mg/kg/d (1,0 g), >59 år 10 mg/kg/d (750 mg) 6 mån Ja, vid inflammation amikacin (intravenöst) 15-30 mg/kg/day (1.0 g) 15 mg/kg/day (1.0 g), >59 år 10 mg/kg/d (750 mg) 6 mån Ja, vid inflammation capreomycin (intravenöst) 15-30 mg/kg/d (1.0 g/) 15 mg/kg/day (1.0 g), >59 år 10 mg/kg/d (750 mg) 6 mån Ja, vid inflammation p-aminosalicyl- syra (PAS) 200-300 mg/kg/d 2 till 4 doser/d (10 g) 8-12 g/d 2 till 3 doser/d 18-24 mån Ja, men låg nivå levofloxacin Okänd 500-1000 mg 18-24 mån Ja, men låg nivå moxifloxacin Okänd 400 mg 18-24 mån Ja, men låg nivå Biverkningar Man får räkna med biverkningar hos cirka 10 % av patienterna som kan leda till terapibyte. Det är dock viktigt att minimera behandlingsuppehåll då det finns en direkt korrelation till avbrott i behandlingen och försämrade behandlingsresultat (13). Leverpåverkan är en vanlig biverkan vid behandling med rifampicin, isoniazid och/eller pyrazinamid. Etambutol kan ge synpåverkan där färgseendet först brukar drabbas. Frekvensen optikusneurit anges dock vara mindre än 3 % om inte de normala doserna på 15 mg/kg överskrids eller om patienten har njursvikt. Pyridoxin ges för att minska risken för isoniazidorsakad perifer neuropati, särskilt till diabetiker, alkoholister och HIV-infekterade, som har ökad risk för dessa biverkningar. Efter behandlingsstarten rekommenderas att följa leverfunktion (ALAT, ASAT, Bilirubin) och njurfunktion (kreatinin) samt Hb minst en gång per vecka under de första 2 veckorna, därefter varannan vecka fram till 2 månaders behandling och sedan en gång per månad under hela behandlingsperioden. Visus/färgseende kontolleras vid start och sedan en gång per månad om ethambutol ges (12,13). 90 Läkemedelsinteraktioner Framförallt har rifampicin interaktioner med ett stort antal läkemedel pga kompetetiv hämning eller induktion av enzymer i cytokromsystemet varför det är viktigt att noggrant kontrollera pågående medicinering och justera vid behov. Nedan följer några av de viktigaste interaktionerna: Ordinarie kortisondos måste dubbleras vid rifampicinterapi. P-pillers effekt kan minska pga interaktion med framför allt östrogen varför kompletterande preventiv- metod kan behöva användas. Warandoser måste ofta höjas kraftigt och det är svårt att ställa in PK-INR som måste följas noga. Vid avbrott eller avslutad behandling sker det motsatta med risk för för blödningar. Ett bättre alternativ vid behov av anti- koagulation under rifampicinterapi är att byta Waran mot lågmolekylärt heparin. Vid HIV-behandling interagerar rifampicin med proteashämmare (PI) så att det kan leda till omätbara koncentrationer av PI varför kombinationen starkt avråds ifrån. Rifabutin (Ansatipin®) kan ersätta rifampicin vid samtidig PI-behandling men då ges rifabutin i reducerad dos medan PI-dosen hålls oförändrad. Rifampicin påverkar också NNRTI preparat (Stocrin®, Viramune®) genom enzyminduktion varför exempelvis dosen av Stocrin ökas från 600 till 800 mg/d (17). Steroidbehandling Redan tidigt på 50-talet såg man behov av adjuvant TBM-behandling för att i första hand dämpa det inflammatoriska exsudatet som bland annat ledde till hydrocefalus. Även efter användningen av ett ökande antal effektiva TB-läkemedel under följande decennier, var mortaliteten hög. Adjuvant kortikosteroidbehandling prövades därför för att förbättra prognosen vid TBM-behandling. Ett stort antal studier med kortiko- steroider har därefter visat något divergerande resultat. I de flesta fanns en initialt god effekt med minskad inflammatorisk reaktion men utfallet i form av bättre överlevnad eller minskning av kvarstående sekvele sågs inte alltid. Totalt sett pekar ändå studi- erna på fördelar med steroider. En Cochrane-analys från år 2000 med 595 patienter från 6 studier visar en total minskning av mortalitet och neurologiska restsymtom (18). Dock fanns ingen signifikant minskning i mortalitet i studierna om de strati- fierades till enbart de vuxna. I en stor placebokontrollerad randomiserad studie från Vietnam (19) med totalt 545 patienter, över 14 år gamla, fann man en signifikant effekt på mortalitet men inte på sekvele hos dem som överlevde och i en förnyad Cochrane-analys från 2008 (20) där den vietnamesiska studien inkluderats så är slutsatsen att man rekommenderar användning av kortikosteroider till HIV-negativa patienter. När det gäller patienter med HIV så saknas evidens då det inte finns tillräckligt med data i de publicerade studierna. Några bevis för att kortikosteroider till HIV-infekte- rade patienter med TBM skulle medföra en sämre prognos har dock inte framkommit. Även om det alltså fortfarande finns en del frågtecken om nyttan av steroiderna vid TBM, speciellt hos immunsupprimerade såsom HIV-patienter, så har de flesta vård- program/¨guidelines¨ rekommenderat adjuvant steroidbehandling vid TBM. 91 Rekommendation: Arbetsgruppen anser att adjuvant steroidbehandling i form av dexametason eller betametason bör ges (AII). I första hand väljs betametason (eftersom dexametason är licenspreparat) med normal dos till vuxen på 6-8 mg x 2 under de första 3 veckorna med successiv avtrappning under ytterligare 3 veckor. Alternativt kan Prednisolon 60 mg/d ges under de första 3 veckorna med successiv avtrappning enligt ovan (8,10). Vid svårare fall kan högre dos ges såsom betametason intravenöst i dos 0.3-0,4 mg/ kg/d under första veckan med avtrappning under de följande 5-7 veckorna (AII). Tuberkulom När tuberklerna (Rich foci) förstoras utan att rupturera subarachnoidalt kan tuber- kulom uppkomma. Dessa är oftast relativt små, 0,5–5 cm, och kan finnas spridda i alla delar av parenkymet. Histologiskt består de av ett kroniskt granulom som så småningom kan likvifieras centralt. Vätskan brukar vara halmgul utan större grad av inflammation till skillnad mot tuberkulös hjärnabscess som är en mer ovanlig mani- festation där pus och levande tuberkelbakterier omges av en tjock kapsel utan tydligt granulom (15). Tuberkulom kan förekomma tillsammans med klinisk TBM men det är också vanligt att de påträffas som enstaka eller multipla tumörliknande förändringar vid neuro- radiologiska undersökningar i samband med diverse olika neurologiska symtom utan tecken till meningit. Generella symtom såsom feber och anorexi, och inflammations- bild i prover kan helt saknas. Ofta kan likvor vara normal eller endast visa lätta reaktiva förändringar utan påvisbara bakterier. Epileptiska kramper eller neurologiska bortfallssyndrom kan vara det som startar en diagnostisk process. Den radiologiska bilden kan primärt tolkas såsom hjärntumör och diagnosen fastställs genom hjärnbiopsi som visar granulom. Odling och PCR från dessa förändringar kan ge specifik diagnos och vid mikroskopi kan ibland syrafasta stavar påvisas men det förekommer att den mikrobiologiska undersökningen blir helt negativ. Epidemiologi och andra tecken på tuberkulos såsom typiska lungförändringar och kraftigt pos PPD eller IGRA kan styrka diagnosen. Vid fortsatt klinisk misstanke bör empirisk behandling startas med standardbehand- ling för TBM om det inte framkommer tecken på resistens. Ett problem i detta sammanhang är att tuberkulomen ofta kan förstoras och andra symtom såsom epilepsi och bortfallssymtom kan förvärras under de första månaderna trots adekvat behand- ling. Dessa symtom kan mildras med kortikosteroider som bör ges i dessa fall. Utvär- dering av behandlingen bör därför inte ske för tidigt, och om ingen alternativ diagnos framkommer rekommenderas att behandlingen fortsätter i hela sin längd. När det gäller tuberkulom brukar alltid minst 12 månaders behandling behövas. Behandlingen kontrolleras med DT- eller MR-hjärna varannan till var tredje månad (13). 92 Referenser 1. Parsson M. Tuberculous Meningtis, A Handbook for Clinicians. Oxford University press, 1988. 2. Illingworth RS. Miliary and meningeal tuberculosis; difficulties in diagnosis. Lancet. 29;271(6944):646-9, 1956. 3. Kumar R et al. A diagnostic rule for tuberculous meningitis. Arch Dis Child. 81(3):221-4, 1999. 4. Thwaites GE et al. Diagnosis of adult tuberculous meningitis by use of clinical and laboratory features. Lancet. 26;360(9342):1287-92, 2002. 5. Pai M et al. Diagnostic accuracy of nucleic acid amplification tests for tuberculous meningitis: a systematic review and meta-analysis. Lancet. Infect Dis. 3(10):633-43, 2003. 6. Takahashi T. Quantitative nested real-time PCR assay for assessing the clinical course of tuberculous meningitis. J Neurol Sci. 15;255(1-2):69-76, 2007 7. Thwaites G et al. Improving the bacteriological diagnosis of tuberculous meningitis. J Clin Micobiol. 42: 378-9, 2004. 8. Liao CH et al. Diagnostic performance of an enzyme-linked immunospot assay for interferon- gamma in extrapulmonary tuberculosis varies between different sites of disease. J Infect. 59(6):402-8, 2009 9. Juan RS et al. Interferon gamma quantification in cerebrospinal fluid compared with PCR for the diagnosis of tuberculous meningitis. J Neurol. 253(10):1323-30, 2006. 10. Joint Tuberculosis Committee of the British Thoracic Society. Chemotherapy and Management of Tuberculosis in the United Kingdom: Recommendations 1998, Thorax. 53: 7: 536-48, 1998. 11. Blumberg HM et al. American Thoracic Society/Centers for Disease Control and Prevention/Infectious Diseases Society of America: Treatment of Tuberculosis. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 167: 603-62, 2003. 12. Tuberkulos, vägledning för sjukvårdspersonal. www.socialstyrelsen.se, artikelnr 2009-09-19, september 2009 13. Thwaites G et al. British Infection Society guidelines for the diagnosis and treatment of tuberculosis of the central nervous system in adults and children. J Infect. 59(3):167-87, 2009. 14. van Loenhout-Rooyackers JH. Tuberculous meningitis: is a 6-month treatment regimen sufficient? Int J Tuberc Lung Dis. 5(11):1028-35, 2001 15. Rock B. Central nervous system tuberculuosis: pathogenesis and clinical aspects. Clin Microbiol Rev. 243-61, 2008 16 Thwaites G et al. Improving the bacteriological diagnosis of tuberculous meningitis. J Clin Micobiol. 42:378-79, 2004 17. Behandlingsrekommendationer HIV, 2009, http://www.smittskyddsinstitutet.se/upload/rav/rav_behrek_2009_090118.pdf. 18. Prasad K et al. Steroids for treating tuberculous meningitis. Cochrane Database Syst Rev. (3):CD002244, 2000. 19. Thwaites GE. Dexamethasone for the treatment of tuberculous meningitis in adolescents and adults. N Engl J Med. 351(17): 1741-51, 2004. 20. Prasad K et al. Corticosteroids for managing tuberculous meningitis. Cochrane Database Syst Rev. (1):CD002244, 2008. 93 Hjärnabscess Inledning Hjärnabscess är en fokal nekrotiserande infektion i CNS. I 50-80 % finner man en föregående infektion som då ofta kan vara lokaliserad till tänder, sinus eller öron. Spridningen sker antingen direkt eller via de klafflösa emissarievenerna, som förbinder dessa regioner med de intrakraniella vensystemen. I andra fall kan hjärn- abscess uppträda sekundärt till en bakteriemi i samband med endokardit eller lung- inflammation. Posttraumatiska och postoperativa hjärnabscesser utgör endast en mindre del av hjärnabscesserna. Lokalisation och orsakande bakterier sammanhänger ofta med ingångsport, se Tabell 1 (1-5). Tabell 1. Mikrobiologi och lokalisation av hjärnabscess i relation till ingångsport Ingångsport Lokalisation av Dominerande Abscess mikrobiologi Tänder/Paranasala sinus Frontalloben alfa-streptokocker Anaeroba streptokocker Haemophilus-arter Fusobacterium-arter Bacteroides non-fragilis- arter Öron Temporalloben, Som ovan + cerebellum coliforma bakterier Bacteroides fragilis Endokardit Vilken lob som helst men S. aureus oftast inom a. cerebri medias alfa-streptokocker försörjningsområde Lungor Som vid endokardit Streptokock-arter Fusobacterium-arter Posttraumtisk/postoperativ Beror på trauma/op S. aureus KNS Coliforma bakterier Vid utveckling av hjärnabscess ser man först ett fokalt område med lokal inflam- matorisk reaktion med bakterier, neutrofila granulocyter och makrofager tillsammans med ett omgivande ödem. Detta stadium, som brukar benämnas tidig cerebrit, övergår sedan i en sen cerebrit, innebärande begynnande central nekros samt invandring av makrofager och fibroblaster i periferin. I den tidiga kapselfasen, som djurexperimen- tellt kommer efter knappt två veckor, ser man, förutom begynnande kapselbildning runt central nekros, en mycket riklig kärlnybildning (6). Efter ytterligare någon vecka föreligger en hjärnabscess som har en fullt utvecklad kapsel med omgivande ödem 94 och astrocytos. Kapselbildningen är i de flesta fall kraftfullare på den corticala sidan varför ruptur, om sådan inträffar, oftast sker in i ventrikelsystemet. Även om definitiva bevis saknas, indikerar neutrofilernas invandring från kärlbana samt det stora antalet nybildade kärl att det föreligger andra barriärförhållanden än de som i normala fall karaktäriserar blod-hjärnbarriären. Detta stöds även av resultat från studier på antibiotikakoncentrationer i abscessinnehåll, där antibiotika som normalt ej passerar blod-hjärnbarriären kan påvisas i klart terapeutiska koncentrationer (7,8). Flera betalaktamantibiotika, som normalt inte passerar blod-hjärnbarriären, har visats penetrera in i hjärnabscesser och t o m en så stor molekyl som vancomycin kan nå teraputiska koncentrationer (9). Den kontrastuppladdning som man ser på DT är också ett uttryck för förändrade penetrationsförhållanden. Klinisk bild Den kliniska bilden vid hjärnabscess utvecklas långsammare än vid meningit och domineras mer av tecken på intracerebral process än av infektionssymtom. Kliniska fynd som för tanken till hjärnabscess är huvudvärk, sjunkande medvetandegrad, fokal neurologi i form av progredierande bortfallssymtom och feber. Epilepsi med fokala eller generella anfall är ett inte ovanligt debutsymtom. Feber saknas emellertid i ca hälften av fallen (3-5) och symtomatologin påminner i dessa fall om en snabbt växande hjärntumör. Om genombrott till ventriklarna sker, blir patienten akut försämrad med sedvanliga meningitsymtom som följd. CRP kan vara normalt men är oftast lätt till måttligt förhöjt. Leukocytos saknas i flertalet fall. Prognosen är främst kopplad till medvetandenivå vid behandlingsstart och den hastighet med vilken symtomen utvecklas. Ruptur till ventriklarna är associerad med mycket hög mortalitet (2,10). Diagnostik Diagnos baseras i de flesta fall på DT- eller MR-undersökning av hjärnan (2,11-13). I tidiga stadier, motsvarande tidig cerebrit, ser man på DT en hypodensitet som laddas upp efter kontrastinjektion. Vidare utveckling leder till den typiska bilden med en ringformad kontrastuppladdning. Vid sen cerebrit kan en uppladdning av de centrala delarna iakttas om förnyade bilder tas efter 30-60 minuter, medan detta ej sker om den centrala nekrosen blivit mer betydande och en kapsel utvecklats. Vid tumör ses ofta en mer diffus uppladdning och mer oregelbundna kanter men i många fall är det omöjligt att av DT/MR-bilden avgöra om det är fråga om en abscess eller tumör. I dessa fall ställs diagnosen i samband med operation. DT-undersökning med kontrast bör betraktas som rutinmetod och är den under- sökning som i första hand ska begäras vid misstanke om hjärnabscess (BIII). MR ger något bättre upplösning, särskilt MR med diffusionssekvenser, och bör övervägas främst i fall med differentialdiagnostiska svårigheter mot t ex cystisk tumör eller där resultatet eljest kan påverka operationsindikationen. 95 För att säkerställa diagnosen krävs prov från abscessinnehåll via punktion eller öppen kirurgi. Erhållet provmaterial skall så snabbt som möjligt sändas till det mikrobio- logiska laboratoriet för direktmikroskopi, allmän och anaerob odling. I oklara fall bör även odling för mykobakterier och svamp utföras. Med modern odlingsteknik och snabb transport till laboratoriet har man positivt fynd i nästan samtliga fall om odlingen tas före eller mindre än tre dagar efter insatt behandling (5). PAD/cytologi är viktigt dels för att en nekrotisk tumör makroskopiskt kan vara svår att skilja från abscess och dels för att en hjärnmetastas eller en primär tumör kan vara underlig- gande orsak till att en bakteriemi kompliceras av en hjärnabscess. I förekommande fall, främst hos patienter med nedsatt infektionsförsvar, bör prov tas för odlingar och diverse specialfärgningar avseende nocardia, mykobakterier, svamp och toxoplasma. PCR-undersökningar utvecklas successivt men har ännu inte kommit till utbredd klinisk användning. Ett problem har varit att det inte sällan rör sig om polymikroba infektioner. Förbättrade metoder är under utveckling (14), vilka bör kunna vara av värde särskilt i fall som antibiotikabehandlats eller där det eljest är fråga om svårodlade organismer. Behandling Grundregeln vid behandling av hjärnabscess är antibiotikabehandling i kombination med kirurgi (AIII), varför samråd med neurokirurg alltid ska ske. En operation reducerar inte bara expansiviteten och påskyndar läkningen utan är också viktig för att erhålla adekvata odlingar och definitiv diagnos. Enbart antibiotikabehandling kan bli aktuell till patienter där abscessen dränerats till ventrikelsystemet, fall med multipla svåråtkomliga abscesser eller om kontraindikation mot kirurgi föreligger. I kliniskt stabila fall utan medvetandesänkning, där abscessen är liten (<2 cm) och ligger nära cortex kan behandling med enbart antibiotika övervägas (BIII) (2). Vid abscesser >2 cm är risken för terapisvikt hög om kirurgiskt dränage uteblir (5). Den vanligaste operationsmetoden är aspiration, vilken utförs en eller upprepade gånger. Öppen kirurgi med excision blir nuförtiden mest aktuell i fall med resistenta agens, fall med fackbildning i abscessen, eller vid försämring trots adekvat anti- biotikabehandling i kombination med en eller flera aspirationer. Ett annat skäl för öppen kirurgi kan vara om tumör fortfarande kvarstår som differentialdiagnos efter initial utredning. Val av antibiotika Eftersom hjärnabscess är ett relativt ovanligt tillstånd finns inga randomiserade kontrollerade studier, som kan ligga till grund för behandlingsrekommendationer (15). Dessa måste därför grunda sig på olika antibiotikas antibakteriella spektrum samt farmakodynamiska och farmakokinetiska egenskaper. Förutom att orsakande bakterier skall vara känsliga och terapeutiska koncentrationer uppnås, anses även baktericid effekt vara av betydelse vid antibiotikabehandling av hjärnabscess. Penicillin G penetrerar in i hjärnabscess vid hög dosering och har använts mycket på denna indikation (7,8). Penicillinkänsliga bakterier har dock i enstaka fall kunnat framodlas trots flera veckors behandling (8). Penicillin G har oftast använts 96 i kombination med kloramfenikol eller metronidazol. Medan kloramfenikol passerar intakt blod-hjärnbarriär, nås i hjärnabscess endast blygsamma koncentrationer, i flertalet fall endast obetydligt över MIC, vilket leder till en långsam sterilisering (16). Detta i förening med risken för biverkningar har lett till att kloramfenikol, som ena komponenten i kombinationen med betalaktamantibiotika, under senare år har ersatts med metronidazol. Metronidazol penetrerar bra in i hjärnabscess, når baktericida koncentrationer och eliminerar effektivt anaeroba bakterier (17). Cefotaxim, liksom dess aktiva metabolit desacetylcefotaxim, penetrerar bra in i hjärnabscess och har visats effektivt eliminera känsliga bakterier (18). Även för ceftazidim har terapeutiska abscesskoncentrationer kunnat påvisas (19). Cefuroxim och ceftriaxon har i viss utsträckning använts på indikationen hjärnabscess men för närvarande föreligger inga humandata vad avser abscesskoncentrationer eller hur snabbt känsliga bakterier elimineras. I en nyligen publicerad studie har man sam- manställt data för 25 patienter som behandlats med meropenem med gott kliniskt resultat (20). För övriga antibiotika är den kliniska dokumentationen mycket begrän- sad och består mest av fallbeskrivningar eller fallsammanställningar med lågt antal behandlade patienter. För en hel del antibiotika finns också enstaka fall beskrivna, i vilka man uppmätt terapeutiska hjärnabscesskoncentrationer. Mot bakgrund av den inflammatoriska reaktionen torde man kunna förvänta sig penetrationsförhållanden, som till viss del liknar de man ser vid andra abscesser i kroppen. Behandlingsrekommendationerna varierar något i senaste årens översiktsartiklar (2,11,21-24) men samtliga rekommenderar som empirisk terapi för flertalet situationer ett betalaktamantibiotikum i kombination med metronidazol, eventuellt med tillägg av vancomycin. En vanlig rekommendation är ett tredje generations- cefalosporin i kombinationen med metronidazol. Vissa anser emellertid att smalare behandling kan ges, om t ex dentalt fokus misstänks (11,21), medan andra menar att cefotaxim bör ges till de flesta, inte enbart beroende på dess bredare antibakteriella spektrum utan för dess farmakologiska fördelar (22,25,26). I en, i hjärnabscess- sammanhang stor studie, har den kliniska effekten av cefotaxim nyligen utvärderats (5). Cefotaxim i kombination med metronidazol befanns vara en behandling med god klinisk och mikrobiologisk effekt och med hänsyn tagen till prognostiska faktorer var mortaliteten mycket låg. Rekommenderad antibiotikabehandling Som empirisk behandling vid misstänkt eller verifierad hjärnabscess ges till en vuxen individ cefotaxim 3 g x 3 i kombination med metronidazol 1 g x1 (ev. efter en första dos på 1,5 g) med korrektion för lever- och njurfunktion (BIII). Metronidazol behöver ej adderas om abscessen är postoperativ eller sekundär till en endokardit. När odlingssvar föreligger, kan behandlingen i förekommande fall smalnas av till exempelvis pencillin G 3 g x 4, men fortsatt cefotaximbehandling är sannolikt att föredra (CIII). Efter 2 veckor bör emellertid cefotaximdosen reduceras till 2 g x 3, främst för att minska risken för leukopeni. Eftersom risken för falskt negativt odlingssvar är störst vad avser anaeroba bakterier, bör metronidazolbehandlingen fortsättas även om anaeroba bakterier inte påvisas - åtminstone om man i direktprov 97 ser att det är fråga om flera bakteriearter (CIII). Vid typ 1 allergi mot betalaktam- antibiotika rekommenderas som empirisk terapi i internationell litteratur oftast kloramfenikol 1 g x 3 (BIII). Ett annat mindre beprövat men teoretiskt tänkbart alternativ är en kinolon, t ex moxifloxacin, i kombination med clindamycin, eventuellt med tillägg av metronidazol innan odlingssvar föreligger. Vid postoperativa eller posttraumatiska abscesser måste ovanstående rekommen- dation avseende empirisk behandling modifieras till vancomycin + cefotaxim. Utifrån resistensläget på kliniken kan sedan cefotaxim behöva ersättas med meropenem 2 g x 3, t ex vid misstanke om resistenta bakterier som Pseudomonas och Enterobacter. Vancomycin ges med initial dosering 1 g x 3. För dosering krävs serum- koncentrationsanalyser, där man om möjligt bör ligga inom den övre delen av rekommenderat koncentrationsintervall. Behandlingstidens längd Behandlingstidens längd har inte studerats systematiskt utan baseras mer på tradition. De vanligaste rekommendationerna, hämtade från ofta citerade översiktsartiklar, framgår av Tabell 2. Behandlingstiden för patienter, vars abscess exciderats, anges oftast till 3-4 veckor. Om abscessen enbart aspirerats, rekommenderar de flesta en något längre behandlingstid, i storleksordningen 4-6 veckor. Kring eventuell uppföljande peroral antibiotikabehandling finns ingen enhetlig uppfattning. Vissa anser att behov ej föreligger efter utsatt parenteral behandling medan andra anger fortsatt peroral antibiotikaterapi i ytterligare 2–6 månader. Till grund för den korta behandlingstidsrekommendationen på 2 veckor från en arbetsgrupp utsedd av the British Society for Antimicrobial Chemotherapy (23) åberopas en mindre studie på 19 patienter, som endast publicerats som abstract (27). Mot bakgrund av ovanstående torde den kliniskt bäst underbyggda rekommen- dationen bli att parenteral antibiotikabehandling, vid en hjärnabscess som samtidigt åtgärdas kirurgiskt, ska fortgå i minst 3-4 veckor (CIII). Samma behandlingstid torde gälla för små abscesser med god prognos, där man på grund av denna avstår från kirurgi. I fall, som ej har samma goda prognos men som ej opererats på grund av kontraindikation mot kirurgi, bör behandlingen utsträckas till minst 6 veckor. Patienter som lämpar sig för poliklinisk vård kan under senare delen behandlas med ceftriaxon 4 g x 1 (CIII). Avseende metronidazolbehandlingen kan övergång till peroral behandling, 400 mg x 3, ske så snart som möjligt efter det att patienten kan ta tabletter per os. Under förutsättning att man vid ovanstående tidpunkter iakttagit klinisk förbättring, kan även betalaktamkomponenten ersättas med perorala alternativ. Antibiotika, för vilka det föreligger någon dokumentation avseende penetration eller övertygande fall- beskrivningar, anges i Tabell 3. Högsta rekommenderade dosering bör användas. Behandlingen bör sedan fortgå tills DT-bilden normaliserats. I en del fall kan dock mindre kontrastuppladdning kvarstå under lång tid (2) och den perorala behandlingen kan i de flesta fall sättas ut efter 2-3 månader under förutsättning att inget omgivande ödem finns kvar (CIII). 98 Tabell 2. I översiktsartiklar rekommenderad parenteral antibiotikabehandlingstid samt eventuell peroral uppföljning vid hjärnabscess Excision Aspiration Enbart antibiotika Peroral pga kontraind. uppföljning mot kirurgi Chun, 1986 (8) 3-4 v 4-6 v - Mathiesen, 1997 (2) 6-8 v utan angivelse av operationstyp 4-8 v Calfee, 1999 (29) 6-8 v utan angivelse av operationstyp - Davis, 1999 (21) 4-8 v utan angivelse av operationstyp - IWP 1 , 2000 review (23) 4-6 v 4-6 v 6-8 v - IWP, 2000 förslag (23) 2 v 2 2 v 2 - Tunkel, 2005 (11) 3-4 v 6-8 v upp till 12 v 8-26 v Lu, 2006 (30) 6-8 v utan angivelse av operationstyp - Ziai, 2008 (24) 6-8 v utan angivelse av operationstyp - 1 IWP=Report by the ‘Infection in Neurosurgery’ Working Party of the British Society for Antimicrobial Therapy 2 Avser total antibiotikabehandlingstid. I detalj innebär förslaget att antibiotika sätts ut när CRP normaliserats och i fall utan CRP stegring gäller 2 v under förutsättning att abscessen inte längre är i cerebritfas utan välavgränsad. Övergång till peroral behandling rekommenderas när patienten är feberfri och CRP börjat sjunka. Individualisering måste ofta ske beroende på läkningsförloppet av såväl hjärnabscess som underliggande infektionssjukdom, graden av dränage, patientens infektions- försvar och biverkningar av behandlingen. Underlaget för den brittiska arbetsgruppens rekommendation av korta behandlings- tider är visserligen bräckligt (23) men får visst stöd av erfarenheterna från såväl en grekisk som en svensk studie (5,28), vilka indikerar att behandlingstiderna sannolikt kan kortas. I en nyligen publicerad retrospektiv studie på 49 patienter kunde man i fall med god prognos, motsvarande hälften av fallen, efter 2 veckors parenteral antibiotikabehandling gå över till en peroral behandling, som fortgick i ytterligare 4 veckor med gott resultat (26). Ett behandlingsalternativ, som avsevärt skulle korta den parenterala behandlingstiden, är att inleda behandlingen med cefotaxim plus metronidazol enligt ovan och om såväl klinisk bild som DT efter 2-3 veckors behandling visar förbättring sätts patienten över 99 på peroral antibiotikaterapi. Behandling sker efter odlingssvar enligt principerna för peroral behandling ovan och Tabell 3. Till fall med negativ abscessodling eller där odlingssvar saknas kan en kombination av ciprofloxacin 750 mg x 2 + amoxicillin 1g x 3 + metronidazol 400 mg x 3 prövas. Förnyad DT kontroll skall göras efter 2 veckors behandling om patienten inte dessförinnan visat symtom på försämring. Om kontroll-DT visar ogynnsamt förlopp sker återgång till parenteral behandling, i annat fall fortsatt peroral antibiotikabehandling enligt riktlinjerna ovan. Det måste emellertid understrykas att ovanstående behandlingsregim baseras på så pass begränsad dokumentation att den för närvarande måste anses som experimentell. Den kan dock ses som ett alternativ i vissa situationer, t ex om patienten utvecklar biverkningar. Tabell 3. Tänkbara antibiotika för peroral uppföljning vid behandling av hjärnabscess. Doserings- förslagen grundar sig på rekommendationer eller fallbeskrivningar och normal njur- och leverfunktion Amoxicillin 1 g x 3 Clindamycin 300 mg x 3 Kloramfenikol 1 g x 3 Ciprofloxacin 750 mg x 2 Metrondidazol 400 mg x 3 Trimetoprim/sulfametoxazol (160–320 mg/800–1600 mg) x 2 Fusidinsyra 500 mg x 3 Rifampicin 600 mg x 1 Behandling med kortikosteroider, antiepileptika och hyperbar syrgas Användning av steroider för att reducera omgivande ödem är kontroversiellt, främst med tanke på att steroidbehandling kan påverka kapselbildning och i viss mån även vissa antibiotikas penetration in till abscessen. De flesta rekommenderar dock steroidbehandling i fall med klart sänkt medvetandegrad, RLS >3 (BIII) och hotande inklämning (AIII). Betametason i doseringen 4 mg x 4 är ett alternativ som använts. Behandlingen sätts ut några dagar efter operation eller annars vid stabilisering av tillståndet. Utsättningen bör ske successivt under ett par dagar. Ofta kan man efter utsättning se en tillfällig ökning av kontrastuppladdningen på DT utan att detta behöver påverka behandlingen (12). Kramper av epileptisk natur förekommer i hög frekvens, i en del studier upp till hälften av fallen, varför krampprofylax kan övervägas. Vinsten av krampfrihet måste dock vägas mot biverkningar och interaktionsproblematik. Några kontrollerade undersökningar som studerar detta föreligger ej. I flera internationella översikts- artiklar rekommenderas profylax och då ofta fenytoin i 3–12 månader (2,11,21) men i Sverige ingår det inte i rutinen på alla neurokirurgiska avdelningar. Om behandlingen kan genomföras utan biverkningar eller interaktionsproblem är det dock rimligen en fördel att ge antiepileptisk profylax åtminstone under de första månaderna (CIII) 100 Behandling med hyperbar syrgas har prövats i enskilda fall. Värdet av sådan behandling har ännu inte visats i några studier. Försöksverksamhet pågår för närvarande i Stockholm. Uppföljning Hur ofta hjärnabscesser skall följas upp med DT är kontroversiellt. Från 1-2 gånger per vecka (21) till att DT ej har något större värde (23). Ett rimligt förslag är att DT görs strax efter operation, före och cirka 2 veckor efter övergång till peroral samt före och 2-4 veckor efter avslutad behandling. I övrigt anpassas DT kontrollerna till det kliniska förloppet. Referenser 1. De Louvois J. The bacteriology and chemotherapy of brain abscess. J Antimicrob Chemother. 4:395-413, 1978. 2. Mathiesen GE et al. Brain Abscess. Clin Infect. 25:763-81, 1997. 3. Svanteson B et al. Non-traumatic brain abscess. Epidemiology, clinical symptoms and therapeutic results. Acta Neurochir. 94:57-65, 1988. 4. Schliamser SE et al. Intracranial abscesses in adults: an analysis of 54 consecutive cases. Sand J Infect Dis. 20:1-9, 1988. 5. Jansson AK et al. Efficacy and safety of cefotaxime in combination with metronidazole for empirical treatment of brain abscess in clinical practice: a retrospective study of 66 consecutive cases. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 23: 7-14, 2004. 6. Britt RH et al. Neuropathological and computerized tomographic findings in experimental brain abscess. J Neurosurg. 55:590-603, 1981. 7. De Louvois J et al. Antibiotic treatment of abscesses of the central nervous system. Br Med J. 2:985-7, 1977. 8. Chun CH et al. Brain abscess: a study of 45 consecutive cases. Medicine. 65:415-31, 1986. 9. Levy RM et al. Vancomycin penetration of a brain abscess: case report and review of the literature. Neurosurgery. 8:632-6, 1986. 10. Seydoux C et al. Bacterial brain abscesses: Factors influencing mortality and sekvele. Clin Infect Dis. 15:394-401, 1992. 11. Tunkel AR et al. Brain abscess. In Mandell GL, Bennett JE, Dolin R, eds. Mandell, Douglas, and Bennett’s principles and practice of infectious diseases (5 th ed). Philadelphia: Churchill Livingstone. 1016-28, 2000. 12. Whelan MA et al. Computed tomography as a guide in the diagnosis and follow-up of brain abscess. Radiology. 135:663-71, 1980. 13. Kastrup O et al. Neuroimaging if infections of the central nervous system, Semin Neurol. 28:511-22, 2008. 14. Al Masalma M et al. The expansion of the microbiological spectrum of brain abscess with use of multiple 16S ribosomal DNA sequencing. Clin Infect Dis. 48:1169-78, 2009. 15. Lumbiganon P et al. Antibiotics for brain abscess in people with cyanotic heart disease. Cochrane Database of Systemic Reviews. 3:CD004469, 2007. 16. Black P et al. Penetration of brain abscess by systemically administered antibiotics. J Neurosurg. 38:705-9, 1973. 17. Ingham MR et al. Bacteriological study of otogenic cerebral abscesses: chemotherapeutic role of metronidazole. Br Med J. 2:991-3, 1977. 18. Sjölin J et al. Penetration of cefotaxime and desacetylcefotaxime into brain abscesses in humans. Antimicrob Agents Chemother. 35:2606-10, 1991. 19. Green HT et al. Penetration of ceftazidime into intracranial brain abscess. J Antimicrob Chemother. 24:431-6, 1989. 20. Martin-Canal G et al. Meropenem monotherapy is as effective as and safer than imipenem to treat 101 brain abscess. Int J Antimicrob Agents. 35:301-4, 2010. 21. Davis LE et al. Brain abscess. Curr Treat Opt Neurol 1999;1:157-60. 22. Nau R et al. Pharmacokinetic optimisation of the treatment of bacterial central nervous system infections. Clin pharmcokinet. 35:223-46, 1998. 23. Report by the ‘Infection in Neurosurgery’ Working Party of the British Society for Antimicrobial Therapy. The rational use of antibiotics in the treatment of brain abscess. Br J Neurosurg. 14:525-30, 2000. 24. Ziai WC et al. Update in the diagnosis and management of central nervous system infections. Neurol Clin. 26:427-68, 2008. 25. Sjölin J et al. Treatment of brain abscess with cefotaxime and metronidazole: prospective study on 15 consecutive patients. Clin Infect Dis. 17:857-63, 1993. 26. Carpenter J et al. Retrospective analysis of 49 cases of brain abscess and review of the literature. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 26:1-11, 2007. 27. Brown EM et al. Short-course antimicrobial therapy for brain abscess and subdural empyema. Proceedings of the 123 meeting of the Society of British Neurosurgical Surgeons. J Neurol Neurosurg Psychiat. 57:390-1, 1994. 28. Skoutelis AT et al. Management of brain abscesses with sequential intravenous/oral antibiotic therapy. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 19:332-5, 2000. 29. Calfee DP et al. Brain abscess, subdural empyema, and intracranial epidural abscess. Curr Infect Dis Res. 1:166-71, 1999. 30. Lu C-H et al. Strategies for the management of bacterial brain abscess. J Clin Neurosci. 13:979-85, 2006. Document Outline
Yüklə 5,01 Kb. Dostları ilə paylaş:
|