Keywords: Addiction, Schizophrenia, Central nervous system
Paneller / Panels
52
Panel 10:
Madde bağımlılığı ile şizofreni arasındaki ilişkinin nörobiyolojik
temelleri
Neurobiological basis of the relationship between schizophrenia
and substance dependence
Şizofreni hastalığında sigara kullanımı ve nikotinik reseptörler
Gökhan Göktalay
Uludağ Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Tıbbi Farmakoloji Anabilim Dalı, Bursa
Uludağ University, Faculty of Medicine, Department of Medical Pharmacology, Bursa, Turkey
Sigara kullanımı ve tütün bağımlılığı önlenebilir ölüm sebepleri arasında baş sıralarda yer almaktadır. Genel
popülasyon ile kıyaslandığında sigara kullanım oranı psikiyatrik hastalıklarda, özellikle de şizofrenide çok yüksek
değerlere ulaşmaktadır. Sigara kullanan şizofreni hastaları sağlıklı sigara içicileri ile kıyaslandıklarında daha
yüksek bağımlılık skorlarına, sigarayı bıraktıklarında şiddetli yoksunluk semptomlarına ve düşük sigara bırakma
oranlarına sahiptirler. Sigara kullanan şizofreni hastaları “yoğun içiciler olarak” adlandırılmakta, kan ve tükürük
nikotin seviyeleri normal içicilere göre daha fazla tespit edilmektedir. Bu bilgiler sonucunda şizofreni hastalarının
neden bu kadar yüksek derecede sigara bağımlısı olduğu sorusu akla gelmektedir. Şizofreni-sigara ilişkisinin
anlaşılabilmesi için çeşitli hipotezler ortaya atılmıştır. Bu hipotezlerden bir kaçı şu şekilde özetlenebilmektedir:
şizofreni hastalığının daha fazla sigara kullanımına neden olabilmesi, ikinci olarak sigara kullanımının şizofreni
için bir etiyolojik risk faktörü olarak değerlendirilmesi ve son olarak genetik ve/veya çevresel faktörlerin hem
şizofreni hastalığı hem de sigara bağımlılığına yol açma ihtimalidir.
Sigara bağımlılığının temel molekülü olan nikotin pek çok nörotransmitter ile ilişkide olmakla beraber
bağımlılıktaki en önemli etkilerini dopaminerjik sistem üzerinden göstermektedir. Nikotin bağımlılık yapıcı
etkilerini başta
α
4
β
2
nikotinik (
α
4
β
2
nAchR) reseptörler üzerinden gösterirken özellikle bilişsel ve dikkat ile ilgili
fonksiyonları
α
7
nikotinik (
α
7
nAchR) reseptörler ile ilişkilidir. Şizofreni hastalarında değişik beyin bölgelerinde
azalmış
α
7
nAchR ekspresyonları tespit edilmiş ve bu bulgular genetik çalışmalarla desteklenmiştir. Ayrıca
otoradyografik çalışmalar şizofreni hastalarının çeşitli beyin bölgelerinde
α
4
β
2
tipteki reseptör bağlanmalarında
azalma olduğunu göstermektedir. Sonuç olarak bugüne kadar elde edilen veriler şizofreni hastalığı, sigara
bağımlılığı ve nikotinik reseptörler arasında ciddi bir ilişki olduğunu göstermektedir. Günümüzde bu ilişkiden
çeşitli tedavi stratejileri geliştirilmeye çalışılmaktadır.
Anahtar Kelimeler: Şizofreni, Nikotin, Bağımlılık, Reseptör
Smoking and nicotinic receptors in schizophrenia
Tobacco smoking is a preventable cause of death. Comparing to general population, the rate of smoking
appears very high on patients with psychiatric illnesses, especially with schizophrenia. Patients with
schizophrenia, who smoke, have higher nicotine dependence scores, experience more severe withdrawal
symptoms upon smoking cessation, and have lower cessation rates than healthy individuals. Smokers with
schizophrenia are called ''heavy smokers''. They had higher blood and saliva nicotine levels than healthy
smokers. These findings bring a question of why patients with schizophrenia smoke more than healthy people.
There are different hypotheses in order to explain the schizophrenia and smoking relationship. Some of them
are summarised as: Aspects of the illness might lead more patients to smoke, smoking might be an aetiological
factor in schizophrenia, and genetic and/or environmental factors might lead both to nicotine addiction and to
schizophrenia.
Although nicotine, which is the main molecule of tobacco addiction, is in relation to many neurotransmitters, it
shows the most important addiction effects through the dopaminergic system. While addictive effects of
nicotine can be seen mainly through
α
4
β
2 nicotinic (
α
4
β
2 nAchR) receptors, especially cognitive functions and
attention related effects are related to
α
7 (
α
7 nAchR) nicotinic receptors. In schizophrenia patients, decreased
expression of
α
7 nAchRs was found in several brain regions and it is supported by several genetic researches.
Furthermore, autoradiographic studies indicated decreased
α
4
β
2 nAChR in the various brain regions compared
with healthy individuals. As a result, the research so far shows a significant relationship among schizophrenia
disease, smoking addiction, and nicotinic receptors. Recently, different treatment strategies are being
developed based on this relationship.
Keywords: Schizophrenia, Nicotine, Addiction, Receptor
Paneller / Panels
53
Panel 10:
Madde bağımlılığı ile şizofreni arasındaki ilişkinin nörobiyolojik
temelleri
Neurobiological basis of the relationship between schizophrenia
and substance dependence
Madde bağımlılığı ile şizofreni arasındaki ilişkinin nörobiyolojik temelleri:
deneysel bulgularımız
Hakan Kayır
Gülhane Askeri Tıp Akademisi, Tıbbi Farmakoloji Anabilim Dalı, Psikofarmakoloji Araştırma Ünitesi, Ankara
Gülhane Military Medical Academy, Department of Medical Pharmacology, Psychopharmacology Research Unit, Ankara, Turkey
Şizofreni hastalığında dışarıdan gelen uyarıların işlenerek uygun bir motor cevaba dönüştürülmesi sürecinde rol
oynayan filtre edici zihinsel fonksiyonların işlevselliğinin bozulduğu bilinmektedir. Bu fonksiyon deney
hayvanlarında irkilme refleksinin zayıf bir ön uyaran aracılığı ile inhibisyonu (ÖUAİ) fenomeni kullanılarak
değerlendirilebilmektedir. ÖUAİ, irkilme refleksi oluşturacak kadar şiddetli bir sesli uyarandan çok kısa bir süre
önce daha zayıf bir uyaran gelmesi durumunda şiddetli uyarana karşı oluşan irkilme refleksinin azalması
şeklinde tarif edilen fizyolojik bir durumdur. Şizofreninin deney hayvanlarında modellenmesinde dopaminerjik
agonist uygulanması gibi müdahalelerle ÖUAİ bozulmaya çalışılır, ancak bu uygulamalar doğrudan madde
bağımlılığı ile etkileşebilmektedir. Bu nedenle çalışmalarımızda farklı bir yaklaşım izlenerek normal Wistar
sıçanlar bazal ÖUAİ değerlerine göre düşük, orta ve yüksek olmak üzere üç gruba ayrılmış, yüksek ve düşük
gruplar nikotin duyarlılaşması ile nikotini tercih etme protokollerinde ve alkol yoksunluğu modelinde
karşılaştırılmıştır. Deney sonuçlarımız düşük ÖUAİ değerine sahip sıçanların nikotine lokomotor duyarlılaşma
gelişmesine daha yatkın olduklarını göstermiştir. Nikotini tercih etme açısından ise iki grup arasında anlamlı fark
bulunamamış, bununla birlikte düşük ÖUAİ grubunda 6 gün nikotin alımı sonucu ÖUAİ değerleri artarak yüksek
grupla benzer seviyelere ulaşmıştır. Ancak bu artış kalıcı olmamış 12 gün sonunda tekrar bazal seviyelere
gerilemiştir. Alkol yoksunluğu modelinde ise sıçanların alkol tüketimi bazal ÖUAİ değerlerine göre farklılık
göstermemiş, ancak üç hafta sonunda alkol kesildiğinde düşük ÖUAİ’lu sıçanlarda yoksunluk sendromunun daha
şiddetli geçtiği gözlenmiştir. Deneysel bulgularımız düşük duyusal-motor süzme işlevine sahip bireylerin alkol ve
nikotin bağımlılığına daha yatkın olduklarına, nikotinin bu bireylerlerce başlangıçta kendini tedavi etme amacıyla
alınsa dahi bağımlılık oluşması ve devam etmesinde biyolojik yatkınlığın ön plana geçtiğine işaret etmektedir.
Anahtar Kelimeler: Şizofreni, Nikotin, Alkol, Biyolojik yatkınlık, Kendini tedavi
Yerel etik komite onayı: 13 Ekim 2005, No: 2005-73. Çalışmalar TÜBİTAK tarafından desteklenmiştir (Proje no:
105S387, SBAG-3194).
Neurobiological basis of the relationship between substance dependence and
schizophrenia: Our experimental findings
In schizophrenia, sensorimotor gating systems involved in processing external stimuli and producing an
appropriate motor response do not properly function. Functioning of this gating system can be evaluated in
experimental animals by using prepulse inhibition (PPI) of acoustic startle reflex. PPI is a physiological
phenomenon which is referred to the attenuation of the startle response caused by a strong stimulus when it is
abruptly preceded by a weaker, non-startling stimulus. In schizophrenia research some external interventions
such as administering dopaminergic agonists are used to disrupt PPI to model the disease in experimental
animals. However all these applications themselves might interact with substance dependence. Thus, in our
studies a different approach has been followed, and Wistar rats were assigned into three groups, as low,
middle, and high, according to their baseline PPI levels. High-PPI and low-PPI groups were compared in several
drug dependence models such as nicotine-induced locomotor sensitization, nicotine preference and ethanol
withdrawal syndrome. Our results indicated that low-PPI rats were more vulnerable to develop nicotine-induced
locomotor sensitization compared to high-PPI rats. These groups had similar preference of nicotine solution, on
the other hand after 6 days of nicotine consumption, PPI of low group had increased and reached to the levels
of high group. But this was not a persistent increase, since PPI decreased in low group on the 12
th
day of
nicotine administration. In ethanol withdrawal model, low and high groups had similar ethanol consumption
rates. At the end of the third week, when ethanol was removed from diet, low-PPI group showed more severe
withdrawal symptoms. Overall, results of our experiments imply that individuals with low PPI levels are more
vulnerable to develop ethanol and nicotine dependence. Although these individuals with low PPI take nicotine
for self-medication, biological vulnerability becomes more prominent in development and persistence of
dependence.
Keywords: Schizophrenia, Nicotine, Alcohol, Biological vulnerability, Self-medication
Local ethical comitee approval: October 13th 2005, No: 2005-73. These studies supported by TUBİTAK (Project
no: 105S387, SBAG-3194).
Paneller / Panels
54
Panel 10:
Madde bağımlılığı ile şizofreni arasındaki ilişkinin nörobiyolojik
temelleri
Neurobiological basis of the relationship between schizophrenia
and substance dependence
Atipik antipsikotiklerin sıçanlarda alkol yoksunluk sendromu üzerine etkileri
İpek Komşuoğlu-Çelikyurt
Kocaeli Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Farmakoloji Anabilim Dalı, İzmit
Kocaeli University, Faculty of Medicine, Department of Pharmacology, Izmit, Turkey
Komorbid madde bağımlılığı şizofreni hastalarında yaygındır ve madde bağımlılığı psikoz için prediktif bir
faktördür. Bu çalışmanın amacı, şizofreni tedavisinde kullanılan atipik antipsikotiklerden risperidon, ketiyapin ve
ziprasidonun sıçanlarda alkol yoksunluk sendromu (AYS) üzerine etkilerini incelemektir.
Bu çalışmada ergen Wistar erkek sıçanlar kullanılmıştır. Etanol (%7.2,v/v) içeren modifiye sıvı diyet sıçanlara
21 gün süreyle verilmiştir. Kontrol sıçanlara ise etanol içermeyen izokalorik sıvı diyet uygulanmıştır. Risperidon
(1 ve 2 mg/kg), ketiapin (8 ve 16 mg/kg), ziprasidon (0.5 ve 1 mg/kg) ve vehikül, AYS’ dan 1.5 ve 5.5 saat
önce intraperitonel olarak uygulanmıştır. Alkolün kesilmesini izleyen 2., 4., ve 6. saatlerde lokomotor
hiperaktivite, stereotipik davranış, anormal postür ve yürüme , kuyruk sertliği, ajitasyon, ve 6. saatte
odiyojenik nöbetler değerlendirilmiştir.
Deney sonuçlarına göre her üç ilaçta yoksunluğun 2. saatinde başlayan AYS-dayalı davranışsal bulguları inhibe
etmiştir. İlaçlar, aynı zamanda, odiyojenik nöbet insidansını da azaltmıştır. Bütün bu bulguların yanı sıra,
yoksunluk semptomlarını iyileştirmede risperidon ve ketiapin ziprasidondan daha etkili bulunmuştur. Çalışmada
kullanılan dozlar sıçanların lokomotor aktivitesine etkide bulunmamıştır.
Verilerimiz risperidon, ketiyapin ve ziprasidonun AYS üzerine bazı faydalı etkileri olabileceğini
düşündürmektedir. Tüm bu verilere dayanarak, bu ilaçların, alkol bağımlısı olan hastalarda yoksunluk
semptomlarının giderilmesinde faydalı olabileceği düşünülmektedir.
Anahtar kelimeler: Alkol yoksunluk sendromu, Risperidon, Ketiyapin, Ziprasidon, Sıçan.
Lokal etik komiteden onay alınmıştır (Tarih: 4 Nisan 2008, No: 08/36K-R). Destekleyen kurum: TÜBİTAK proje
no: SBAG 105S389. Bu çalışma, Progress in Neuropsychopharmacolgy and Biological Psychiatry’de
yayınlanmıştır [PubMed PMID: 21168466].
Effects of atypical antipsychotic drugs on ethanol withdrawal syndrome in rats
Comorbid substance use in schizophrenic patients is common, and substance dependence is a predictive factor
for psychosis. The present study was designed to investigate the effects of risperidone, quetiapine and
ziprasidone, atypical antipsychotic drugs, on ethanol withdrawal syndrome (EWS) in rats.
Adult male Wistar rats were used in the study. Ethanol (7.2%, v/v) was given to rats via a liquid diet for 21
days. An isocaloric liquid diet without ethanol was given to control rats. Risperidone (1 and 2 mg/kg),
quetiapine (8 and 16 mg/kg), ziprasidone (0.5 and 1 mg/kg) and vehicle were injected into rats
intraperitoneally at 1.5 and 5.5 hrs of ethanol withdrawal. At the 2
nd
, 4
th
and 6
th
hrs of ethanol withdrawal, rats
were observed for 5 min, and withdrawal signs that included locomotor hyperactivity, stereotyped behavior,
abnormal gait and posture, tail stiffness and agitation were recorded or rated. Following the observations at the
6
th
h, the rats were tested for audiogenic seizures.
All three drugs had some significant inhibitory effects on EWS-induced behavioral signs beginning at the 2
nd
h of
withdrawal. The drugs also significantly reduced the incidence of audiogenic seizures. Overall, risperidone and
quetiapine seemed to be more effective than ziprasidone in ameliorating the withdrawal signs. Doses of the
drugs used in the present study did not produce any significant changes in locomotor activities of naïve rats.
Our results suggest that risperidone, quetiapine and ziprasidone had beneficial effects on EWS in rats. Thus,
these drugs may be helpful for controlling withdrawal signs in ethanol-dependent patients.
Keywords: Ethanol withdrawal syndrome, Risperidone, Quetiapine, Ziprasidone, Rat(s)
Local ethical committee approval was also attained, numbered 08/36K-R on April 4, 2008. All efforts were made
to minimize animal suffering and to reduce the number of animals used. This study has been supported by
TÜBİTAK, Project number: SBAG 105S389. This study is published in Progress in Neuropsychopharmacolgy and
Biological Psychiatry [PubMed PMID: 21168466].
SÖZEL BİLDİRİLER / ORAL PRESENTATIONS
Sözel Bildiriler / Oral Presentations
56
Sözel Bildiriler 1 / Oral Presentations 1
S01
Doğumsal ayna hareketi bozukluğu (AHB) hastalığında beynin fonksiyonel ve
morfolojik analizleri
Aslıhan Örs
1
, Katja Doerschner
1
, Süleyman Gülsüner
2
, Hilmi Uysal
3
, Rengin Bilgen
3
, Tayfun
Özçelik
2
, Hüseyin Boyacı
1
1
Bilkent Üniversitesi, Psikoloji Bölümü ve Ulusal Manyetik Rezonans Araştırma Merkezi UMRAM, Ankara
2
Bilkent Üniversitesi, Moleküler Biyoloji ve Genetik Bölümü, Ankara
3
Akdeniz Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Nöroloji Anabilim Dalı, Antalya
1
Bilkent University, Department of Psychology and National Magnetic Resonance Research Center UMRAM, Ankara, Turkey
2
Bilkent University, Molecular Bioloji and Genetics Department, Ankara, Turkey
3
Akdeniz University, Faculty of Medicine, Department of Neurology, Antalya, Turkey
AMAÇ: AHB, unilateral olarak planlanan hareket sonucunda vücudun karşı tarafında da istemsiz olarak aynı
hareketin ortaya çıkması hastalığıdır. Bu projedeki amacımız AHB hastalarındaki fonksiyonel ve morfolojik beyin
anomalilerini araştırmak ve böylelikle insanda motor sistemin fonksiyonel ve yapısal organizasyonunu
anlamaktır.
GEREÇ ve YÖNTEM: Katılımcı grubu 2 erkek hasta (ortalama yaş±standart sapma= 30.05±2.12) ve 10 sağlıklı
erkek kontrolden (ortalama yaş±standart sapma=29.78±1.64) oluşmaktadır. Katılımcılardan Bilkent
Üniversitesi Etik Komitesi tarafından onaylanan bilgilendirilmiş onam formu alınmıştır. MRI verileri 3T Siemens
Trio ile toplanmıştır. Fonksiyonel data Brainvoyager QX, morfolojik data ise Freesurfer programları kullanılarak
analiz edilmiştir.
BULGULAR: Fonksiyonel MRI taramasında katılımcılardan sunulan görsel direktifler rehberliğinde spesifik
hareketler yapmaları istenmiş ve hasta ve sağlıklı bireylerin beyinlerindeki aktivasyon karşılaştırılmıştır.
Unilateral hareketler sırasında sağlıklı bireylerde primer motor bölge ve talamusta unilateral aktivite varken
hastalarda her iki bölgede de hareketle parelel olarak bilateral aktivasyon görülmüştür. Bir diğer fark da ventral
striatum üzerinde gözlenmiştir. Sağlıklı bireylerde unilateral ve bilateral hareket sırasında ventral striatum
aktive olurken, hastalarda unilateral hareket sırasında bu aktivasyon gözlenmemiştir. Projenin ikinci kısmında
hasta ve kontrol grubunun beyinleri morfolojik olarak karşılaştırılmış ve beyindeki farklı bölgelerdeki korteks
kalınlığı, kıvrımlanma, yüzey alanı ve hacimsel farklar ortaya konmuştur. Bu analizler sonucunda istatistiksel
olarak anlamlı (p<0.05) farklılıklar gösteren korpus kallosum ve primer motor korteks gibi alanlar belirlenmiştir.
SONUÇ: Bu çalışma, AHB hastalarının beyinlerindeki morfolojik anomalilerin ve primer motor alan dışındaki bir
bölgede farklı bir aktivitenin gösterildiği ilk çalışmadır.
Anahtar Kelimeler: fMRI, Primer motor korteks, Talamus, Korpus kallosum, AHB
TUBİTAK tarafından desteklenmiştir (Proje numarası:1001- 108S355).
Functional and morphological analysis of the brain in congenital mirror
movement disorder (MMD)
OBJECTIVES: MMD is the non-suppressible bilateral movements that occur during the unilaterally intended
movements. Our aim is to find out the functional and morphological abnormalities in this disorder and get a
better understanding of the functional and structural organization of the motor system.
MATERIALS & METHODS: 2 male patients (age mean±SD= 30.05±2.12) and 10 male controls (age
mean±SD= 29.78±1.64) participated in the study. All the subjects signed an informed consent approved by the
Human Subjects Ethics Committee of Bilkent University. MRI data was acquired using a 3T Siemens Trio
scanner. Functional data were analyzed by the BrainVoyager QX and the structural data by the Freesurfer
image analysis package.
RESULTS: For the fMRI scan, the participants performed motor tasks upon visually presented stimuli. During
unilaterally intended movements, controls have unilateral activity over primary motor cortex and thalamus
while patients have bilateral activity, mimicking the mirror movement. Another difference was observed in the
ventral striatum activity. The controls have activity over ventral striatum during unilateral and bilateral
movements whereas the patients lack this activity during unilateral movements. We also compared specific
regions of the brain in terms of cortical thickness, curvature, surface area and volume in the patients and
controls. The analysis also revealed significant differences (p<0.05) in the structures such as Corpus Callosum
and primary motor cortex.
CONCLUSION: To our knowledge this is the first study to present morphological abnormalities in MMD
patients’ brains, and functional abnormalities in areas other than the primary motor cortex.
Keywords: fMRI, Primary motor cortex, Thalamus, Corpus callosum, MMD
Supported by TUBITAK (Project number: 1001- 108S355).
Sözel Bildiriler / Oral Presentations
57
S02
Kas iğciği sinaptik girdisinin farklı büyüklüklerdeki motor nöronlara dağılımı
Melek Berna Ünver
1
, Oğuz Sebik
1
, Şükrü Utku Yavuz
1
, Natalie Mrachacz-Kersting
2
, Dario Farina
3
,
Kemal Sıtkı Türker
4
1
Ege Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Biyofizik Anabilim Dalı, İzmir
2
Aalborg Üniversitesi, Center for Sensory- Motor Interaction, Aalborg, Danimarka
3
Göttingen Üniversitesi, Bernstein Bilgisayımsal Sinirbilim Merkezi, Nörorehabilitasyon Mühendisliği Bölümü, Almanya
4
Koç Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Fizyoloji Anabilim Dalı, İstanbul
1
Ege University, Faculty of Medicine, Department of Biophysics, Izmir, Turkey
2
Aalborg University, Center for Sensory- Motor Interaction, Aalborg, Denmark
3
The University of Göttingen, Department of Neurorehabilitation Engineering, Bernstein Center for Computational Neuroscience,
Germany
4
Koç University, Faculty of Medicine, Department of Physiology, Istanbul, Turkey
Dostları ilə paylaş: |