Čelních a kolenních kloubů



Yüklə 94.63 Kb.
Pdf просмотр
tarix31.01.2017
ölçüsü94.63 Kb.

135

www.klinickafarmakologie.cz  | 2012; 26(3) | Klinická farmakologie a farmacie

Přehledové články

V uplynulých letech bylo do klinické praxe 

uvedeno několik nových antikoagulancií, které 

jsou podávány perorálně a jsou mnohdy účinnější 

nebo bezpečnější než warfarin a nízkomolekulár-

ní hepariny. Jako nejperspektivnější se jeví skupi-

na přímých inhibitorů faktoru Xa, jejímž prvním 

zástupcem je rivaroxaban. V současné době je již 

běžně používán v ortopedii v profylaxi tromb-

embolické nemoci po elektivních náhradách ky-

čelních a kolenních kloubů. Na základě výsledků 

rozsáhlých klinických studií bylo schváleno jeho 

používání i v interních indikacích, což znamená, 

že se s tímto lékem budeme setkávat stále častěji.

Rivaroxaban je selektivní přímý inhibitor koa-

gulačního faktoru Xa. Neblokuje existující trombi-

novou aktivitu, a tím umožňuje i nadále aktivaci 

endogenních antikoagulačních faktorů – proteinů 

C a S. Tento mechanizmus účinku vede k relativně 

širokému terapeutickému rozmezí a zároveň k ne-

existenci rebound fenoménu (syndromu z vysaze-

ní). Jeho farmakodynamika je dobře predikovatelná 

díky přímé závislosti účinku na dávce. Z hlediska 

účinku nejsou významné rozdíly mezi skupinami 

pacientů různého pohlaví, mezi věkovými skupi-

nami a ani při rozdílech v hmotnosti. Rivaroxaban 

ovlivňuje INR i aPTT s maximem 2 až 4 hodiny 

po podání, vzhledem k jeho farmakodynamickým 

a farmakokinetickým vlastnostem však laboratorní 

monitorování účinku není nutné (1, 2).

Základní farmakokinetické 

parametry

Absorpce

Rivaroxaban je po perorálním podání vel-

mi dobře vstřebáván, biologická dostupnost 

se pohybuje mezi 80 a 100 %. Maximálních plaz-

matických koncentrací dosahuje 2–4 hodiny 

po podání. Absorpce dávky menší než 15 mg ne-

ní významně ovlivňována potravou. Ve vyšších 

dávkách se biologická dostupnost postupně 

snižuje a absorpce je nepřímo úměrná dávce. 

Tento efekt se více projevuje nalačno, proto je 

doporučováno užívat dávky nad 15 mg současně 

s jídlem. Při podání tablety s obsahem 20 mg 

účinné látky současně s potravou se zvyšuje 

AUC průměrně o 39 %. Stropu je dosaženo při 

dávce 50 mg, větší dávka už vstřebána není. 

Současné podání ranitidinu, omeprazolu ani 

antacid s obsahem hydroxidů hliníku a hořčíku 

neovlivňuje absorpci rivaroxaban (2, 3).

Distribuce

Průměrné maximální plazmatické koncent-

race po jednorázovém perorálním podání dávky 

10 mg v roztoku zdravým dobrovolníkům do-

sahovaly 266 μg/l (4), maximální koncentrace 

v ustáleném stavu při podávání 10 mg dvakrát 

denně byly průměrně 158 μg/l. Při dávce 20 mg 

Farmakokinetika rivaroxabanu



Karel Urbánek

Ústav farmakologie LF UP a FN Olomouc



Rivaroxaban je perorálně podávaný selektivní přímý inhibitor faktoru Xa. Vyznačuje se dobře predikovatelnou farmakodynamikou i far-

makokinetikou. Je po perorálním podání velmi dobře vstřebáván, biologická dostupnost se pohybuje mezi 80 a 100 %. Váže se z 92–95 % 

na plazmatické proteiny, distribuční objem je průměrně 50 litrů. Hlavními degradujícími systémy jsou cytochromy P450 3A4 a 2J2. Vylučován 

je převážně ledvinami, asi 1/3 podaného množství se vylučuje nezměněna převážně tubulární sekrecí. Zbylé dvě třetiny se vylučují ve formě 

inaktivních metabolitů zhruba stejným podílem do moči a do žluče. Střední terminální poločas eliminace při perorálním podání je 5 až 9 hodin 

u mladších osob a 11–13 hodin u starších. Jeho farmakokinetika je minimálně ovlivněna věkem či pohlavím léčeného pacienta a ani extrémně 

nízká nebo vysoká hmotnost nevedou k nutnosti upravovat dávkování, stejně jako mírná až středně závažná renální nebo jaterní insuficience.

Klíčová slova: rivaroxaban, antikoagulancia, farmakokinetika.

Rivaroxaban

Rivaroxaban is an oral selective, direct factor Xa inhibitor. It has well predictable pharmacodynamics and pharmacokinetics. After oral 

administration is well absorbed, bioavailability varies between 80 and 100 

 

%. It is from 92 to 95 % bound to plasma proteins, an average 

volume of distribution is 50 liters. The main metabolizing systems are cytochromes P450 3A4 and 2J2. It is excreted mainly via kidneys, 

about one third of the administered activity being excreted unchanged, primarily by tubular secretion. The remaining two thirds are 

excreted as inactive metabolites via the urine and bile. Mean terminal half-life in younger individuals is 5 to 9 hours, and 11–13 hours 

in older individuals. Rivaroxaban pharmacokinetics is minimally affected by age or sex of the patient, and even extremely low or high 

weight does not cause the need of the dose adjustment, as well as mild-to- moderate renal or hepatic insufficiency.

Key words: rivaroxaban, anticoagulants, pharmacokinetics.

Klin Farmakol Farm 2012; 26(3): 135–138

Obrázek 1. Závislost plazmatických koncentrací rivaroxabanu na věku a pohlaví (upraveno podle 7)

Rivaroxaban 10 mg

Staří muži

Mladí muži

Staré ženy

Mladé ženy

25

20



15

10

5



0

Čas (hodiny)

0

50

100



150

200


250

300


P

lazmatick

á k

oncentrace (μg/L)



(geometr

ick


ý průměr)

136

Klinická farmakologie a farmacie | 2012; 26(3) | www.klinickafarmakologie.cz

Přehledové články

1x denně při léčbě hluboké žilní trombózy dosa-

hovaly maximální a minimální koncentrace 215 

(22–535) a 32 (6–239) μg/l (5). Čas dosažení C

max


 

se po perorálním podání pohybuje v rozmezí 

2–4 hodin. Látka se váže z 92–95 % na plazma-

tické proteiny, především albumin. Distribuční 

objem v ustáleném stavu je průměrně 50 litrů.

Metabolizmus

V játrech jsou metabolizovány dvě třetiny 

podané dávky za vzniku neúčinných metabolitů, 

přičemž hlavními degradujícími systémy jsou 

cytochromy P450 3A4 a 2J2. Hlavními metabo-

lickými cestami jsou oxidativní degradace mor-

folinonové části a hydrolýza amidových vazeb. 

Rivaroxaban je substrátem transportních pro-

teinů – P-glykoproteinu a BCRP (breast cancer 

resistance protein) (6).

Exkrece


Vylučování  se děje  převážně  ledvinami, 

asi 1/3 podaného množství se vylučuje ne-

změněna převážně tubulární sekrecí. Zbylé 

dvě třetiny  se vylučují  ve formě  inaktivních 

metabolitů zhruba stejným podílem do mo-

či a do žluče. Po intravenózním podání dávky 

1 mg je střední terminální poločas eliminace 

4,5 hodiny. Po perorálním podání dávky 20 mg 

je to 5 až 9 hodin u mladších osob a 11–13 ho-

din u starších vzhledem k omezení eliminace 

absorpcí (2, 6). Při opakovaném podávání ne-

dochází k významnější kumulaci účinné látky 

v organizmu (5).

Farmakokinetika u zvláštních 

skupin pacientů

Demografi cká specifi ka

Protože antikoagulancia jsou podávána pře-

devším starším pacientům, bylo nezbytné zjistit, 

jaký vliv má věk na farmakokinetiku a účinky no-

vého léku, jakým je rivaroxaban. Současně byly 

hodnoceny i možné intersexuální rozdíly, protože 

v mladším věku převažují indikace pro antikoagu-

laci u mužů, zatímco ve vyšším věku je pravděpo-

dobnější jejich použití u žen. Proto byla provedena 

placebem kontrolovaná, randomizovaná, jedno-

duše zaslepená farmakokinetická studie na 34 

zdravých dobrovolnících, rozdělených do 4 skupin 

podle věku a pohlaví (muži a ženy mladší 45 let 

a muži a ženy starší 75 let). Zatímco pohlaví mělo 

zanedbatelný vliv na farmakokinetické parametry 

(C

max


 a AUC), věk neměl vliv na dosažené C

max


, ale 

u osob starších 75 let byla zjištěna 1,41krát větší 

AUC (90 % CI 1,20–1,66). Pravděpodobně to však 

souvisí s faktem, že ve studiích II. fáze, ze kterých 

vycházíme, měli starší pacienti vyšší výskyt renální 

insuficience, častěji šlo o ženy a měli celkově niž-

ší tělesnou hmotnost. Celková i renální clearance 

korelovaly pozitivně s clearancí kreatininu a nega-

tivně s věkem (7). Toto ovlivnění farmakokinetiky 

však mělo jen nevýznamný farmakodynamický 

korelát. Renální insuficience byla tak jedinou demo-

grafickou proměnnou se středně významným vli-

vem na farmakodynamiku vyjádřenou v hodnotě 

protrombinového času, ostatní proměnné, jako je 

věk a pohlaví, se do variability farmakodynamické 

odpovědi (vyjádřené jako hodnota protrombino-

vého času) nepromítly. V klinických studiích fáze 

II a III tedy nebyly upravovány dávky na základě 

věku či pohlaví a ani jejich výsledky neukázaly 

nutnost takové adjustace dávkování.

Farmakokinetikou rivaroxabanu u osob s ex-

trémní hmotností se zabývala jednoduše zasle-

pená, randomizovaná a placebem kontrolovaná 

studie publikovaná v roce 2007 (8). Zařazeno by-

lo 48 zdravých dobrovolníků, rozdělených do tří 

skupin podle hmotnosti. Maximální plazmatické 

koncentrace a plochy pod křivkou rivaroxabanu 

nebyly změněny u subjektů s hmotností nad 

120 kg, ale byly zvýšené o 24 % u osob vážících 

méně než 50 kg, což vedlo k nevýznamnému 

(15 %) prodloužení protrombinového času. Vliv 

hmotnosti není považován za klinicky význam-

ný a dávkování rivaroxabanu se neupravuje ani 

u osob extrémně obézních, ani u pacientů pod 

50 kg tělesné hmotnosti.

Renální insufi cience

Vliv renální insuficience na farmakokine-

tiku, farmakodynamiku a bezpečnost rivaro-

xabanu byl hodnocen ve studii publikované 

v roce 2010 (9). Testovaný lék byl podán v dáv-

ce 10 mg jednorázově 32 jedincům s lehkým 

(50–79 ml/min), středně těžkým (30–49 ml/min) 

a těžkým poškozením renálních funkcí (< 30 ml/

min), nebo kontrolním subjektům s clearancí 

kreatininu ≤ 80 ml/min. Průměrné AUC byly 

zvýšené 1,44krát (90 % CI 1,1–1,9), 1,52krát (90 % 

CI 1,2–2,0) a 1,64 krát (90 % CI 1,2–2,2) u jednot-

livých stupňů renální insuficience ve srovnání 

s kontrolní skupinou. Ovlivnění farmakokinetiky 

i farmakodynamiky renální insuficiencí bylo hod-

noceno jako mírné a předvídatelné.

Ve studiích III. fáze v ortopedii a v léčbě žilní-

ho tromboembolizmu nebyla dávka upravová-

na v závislosti na renálních funkcích a v analýze 

podskupiny pacientů s renální insuficiencí nebyl 

patrný rozdíl v účinnosti a bezpečnosti ve srov-

nání s komparátorem. Na podkladě farmakokine-

tického modelu bylo později pro studii ROCKET 

AF rozhodnuto o redukci dávky na 15 mg při 

clearance kreatininu pod 50 ml/min. Po redukci 

dávky u této skupiny pacientů jsou farmakokine-

tické parametry srovnatelné se skupinou pacientů 

s normální renální funkcí a dávkou 20 mg. Na zá-

kladě těchto dat i výsledků studií fáze III klinického 

hodnocení lze považovat podávání rivaroxabanu 

za bezpečné u pacientů s clearance kreatininu 

nad 30 ml/min. Podávání pacientům s renální 

clearence 15–30 ml/min je na podkladě omeze-

ných dat povoleno, doporučuje se však opatrnost, 

zvláště v kombinaci s jinými faktory, které ovlivňují 

za jiných okolností farmakokinetické parametry 

Obrázek 2. Závislost plazmatických koncentrací rivaroxabanu na hmotnosti (upraveno podle 8)

24

22

20



18

16

14



12

10

8



6

4

2



0

0

20



40

60

80



100

120


140

160


180

Čas (hodiny)

P

lazmatick



á k

oncentrace r

ivar

o

xabanu (μg/L)



Rivaroxaban 10 mg

Tělesná hmotnost > 120 kg

Tělesná hmotnost 70-80 kg (norma)

Tělesná hmotnost ≤ 50 kg



137

www.klinickafarmakologie.cz  | 2012; 26(3) | Klinická farmakologie a farmacie

Přehledové články

pouze nevýznamně, jako je například velmi níz-

ká tělesná hmotnost nebo interakce se středně 

silnými inhibitory CYP 3A4, jako je klaritromycin 

nebo telitromycin. Přitom při dávkách do 15 mg 

denně není třeba dávkování redukovat, u vyšších 

dávek je redukce doporučená při clearance pod 

50 ml/min.

Jaterní insufi cience

Hepatální clearance je sekundární cestou eli-

minace rivaroxabanu v rozsahu asi 28 %. Vliv jater-

ní insuficience na jeho farmakokinetiku a farma-

kodynamiku byl zjišťován podáním dávky 10 mg 

per os po desetihodinovém lačnění pacientům 

s cirhózou stupně A nebo B dle Child-Pughovy 

klasifikace (n = 8 pro každou skupinu, 16 zdravých 

kontrol). Lehká jaterní insuficience neměla žádný 

vliv na farmakokinetické parametry ani na farma-

kodynamiku, u stupně B byla zjištěna mírně sníže-

ná celková clearance s nevýznamným zvětšením 

AUC a zvýšením C

max


 (10). Rivaroxaban lze tedy 

podávat u lehké hepatopatie, za kontraindikovaný 

se považuje u středně těžkých a těžkých jaterních 

insuficiencí spojených s koagulopatií.

Dávkování

Ortopedické indikace

Doporučená dávka pro ortopedické indika-

ce je 10 mg jednou denně per os. První dávka 

se podává 6 až 10 hodin po operaci a dále se po-

kračuje co 24 hodin po dobu 2 týdnů u náhrady 

kolenního kloubu a 5 týdnů po náhradě kloubu 

kyčelního. Toto dávkování je shodné pro všechny 

pacienty nezávisle na věku, hmotnosti či pohlaví. 

U renálních poruch je možno rivaroxaban použít 

u pacientů s renální clearancí nad 15 ml/min bez 

nutnosti úpravy dávky, u závažnějších poruch 

se jeho podávání nedoporučuje. Možné je je-

ho podání i u osob se středně závažnou jaterní 

insuficiencí až do stupně B dle Child-Pughovy 

klasifikace, pokud není spojena s koagulopatií.

Interní indikace

Doporučená dávka pro prevenci cévní 

mozkové příhody a systémové embolizace 

u pacientů s nevalvulární fibrilací síní je 20 mg 

jednou denně. Předpokládá se trvalé podávání, 

pokud přínos prevence cévní mozkové příhody 

a systémové embolizace převáží riziko krvácení. 

Dávkování u pacientů se středně závažnou (clea-

rance kreatininu 30–49 ml/min) nebo závažnou 

(clearance kreatininu 15–29 ml/min) renální in-

suficiencí je 15 mg jednou denně.

V léčbě hluboké žilní trombózy, prevenci 

recidivující HŽT a plicní embolie je doporučená 

úvodní dávka 15 mg dvakrát denně po dobu 

prvních tří týdnů a dále 20 mg jednou denně 

jako udržovací léčba. Pacienti se středně závaž-

nou nebo závažnou renální insuficiencí by měli 

být léčeni dávkou 15 mg dvakrát denně po dobu 

prvních 3 týdnů. Potom je doporučená dávka 

15 mg jednou denně. V  interních indikacích 

se nedoporučuje podávání u pacientů s clea-

rance kreatininu menší než 15 ml/min.

Často diskutovanou otázkou je zejména 

bezpečnost, ale i účinnost přípravku při podává-

ní jednou denně. Režim dávkování byl testován 

ve studiích II. fáze při léčbě hluboké žilní trombózy. 

Studie ODIXa-DVT (11) a EINSTEIN DVT (12) byly 

randomizované dvojitě zaslepené studie II. fáze, 

které hodnotily bezpečnost a účinnost různých 

dávek a režimů rivaroxabanu u akutní hluboké žil-

ní trombózy. Celkem bylo do obou studií zařazeno 

1 156 pacientů. Ve studiích ODIXa-DVT pacienti do-

stávali 10, 20 nebo 30 mg 2× denně, a 40 mg jedou 

denně. Ve studii EINSTEIN DVT byly testovány dáv-

ky 20, 30 nebo 40 mg jednou denně ve srovnání 

se standardní léčbou. Trvání studie bylo 12 týdnů. 

AUC rivaroxabanu narůstalo v závislosti na dávce 

a při stejné denní dávce se nelišilo mezi podáváním 

1× denně a 2× denně.

Při porovnání obou dávkovacích režimů bylo 

C

max


 při dávkování 1× denně pouze o ~20 % vyšší, 

což není považováno za klinicky významné. Právě 

významné zvýšení C

max


, které se v tomto případě 

nepotvrdilo, by mohlo být varovným signálem 

horší bezpečnosti. Minimální koncentrace byla 

asi o ~60 % nižší při dávkování jednou denně. 

Nicméně i přesto se 5.–95. percentil hodnot při 

dávkování 1× nebo 2× denně z větší části překrýva-

ly (obrázek 5) (13). Tato data naznačují, že dávkování 

jednou denně neznamená pro pacienty větší riziko 

při porovnání s dávkováním 2× denně, podobně 

se ve studiích II. fáze neprokázal významný rozdíl 

mezi velikostí trombu. Rozhodující jsou ovšem dů-

kazy účinnosti a bezpečnosti, které mám k dispo-

zici z rozsáhlých studií III. fáze. Naopak, v minulosti 

bylo opakovaně prokázáno, že adherence pacientů 

k léčbě se významně zvyšuje při menším počtu 

denních dávek (14).

Zvláštní situace

Často diskutovanou je otázka účinnosti per-

orálních antikoagulancií při výskytu pooperač-

ního zvracení. Z průběhu plazmatických kon-

centrací ve farmakokinetických studiích (4, 5) 

usuzujeme, že dojde-li ke zvracení později než 

za 2 hodiny po podání, není třeba dávkování 

upravovat. Při zvracení mezi 1. až 2. hodinou 

po podání by bylo vhodné podat následující 

dávku dříve (cca po 12 hodinách) a pouze při 

zvracení během první hodiny po podání je tře-

ba dle stavu pacienta dávku opakovat nebo 

zvolit parenterální tromboprofylaxi. Ověřená 

data k tomuto problému však zatím nebyla 

publikována.

Postup při vynechání dávky závisí na tom, 

v  jakém dávkovacím režimu je rivaroxaban 

užíván. Pokud je rivaroxaban užíván jednou 

denně, měl by pacient užít další tabletu co nej-

dříve a pokračovat s užíváním jednou denně 

následující den podle doporučení. Dávka by 

neměla být ve stejný den pro nahrazení vy-

nechané dávky zdvojnásobena. Pokud dojde 

Obrázek 3. Závislost plazmatických koncentrací rivaroxabanu na ledvinovém 

poškození (upraveno podle 9)

Rivaroxoban 10 mg

24

20

16



12

8

4



0

0

50



100

150


200

250


Čas (hodiny)

P

lazmatick



á k

oncentrace

rivar

o

xabanu (μg/L)



Těžká insuficience 

 

(CrCL < 30 ml/min)



Středně těžká insuficience  

(CrCL 30-49 ml/min)

Lehká insuficience 

 

(CrCL 50-79 ml/min)



Zdravé kontroly 

 

(CrCL ≥ 80 ml/min)



Obrázek 4. Závislost plazmatických koncentrací rivaroxabanu na poškození 

jater (upraveno podle 10)

Rivaroxaban 10 mg

Středně závažná jaterní insuficience

Lehká jaterní insuficience

Zdraví jedinci

24

20

16



12

8

4



0

Čas (hodiny)

0

50

100



150

200


250

300


350

P

lazmatick



á k

oncentrace

rivar

o

xabanu (μg/L)



138

Klinická farmakologie a farmacie | 2012; 26(3) | www.klinickafarmakologie.cz

Přehledové články

k vynechání dávky během té fáze léčby, kdy je 

přípravek podáván ve dvou denních dávkách, 

měl by pacient užít další tabletu co nejdříve 

a měl by pokračovat obvyklým dávkováním 

následující den.

Lékové interakce

Z hlediska případných lékových interakcí 

je nejvýznamnější poznatek, že silné inhibitory 

CYP3A4 a současně P-glykoproteinu (azolová 

antimykotika, jako ketokonazol a inhibitory pro-

teáz, např. ritonavir) významně ovlivňují farma-

kokinetiku rivaroxabanu, což může vést k jeho 

kumulaci. Současné podání s těmito léky není 

doporučeno. Slabší inhibitory obou systémů 

a látky inhibující pouze CYP3A4 tak silný vliv 

na jeho farmakokinetiku nemají a interakce zřej-

mě obvykle nebudou významné. Silné induktory 

CYP3A4 (jako rifampicin, karbamazepin nebo 

barbituráty) mohou naopak účinek rivaroxa-

banu snížit. Studovány byly i možné interak-

ce s amiodaronem a verapamilem na úrovni 

P-glykoproteinu. Bylo zjištěno, že amiodaron 

i verapamil  ovlivňují transport  rivaroxabanu 

P-glykoproteinem pouze v supraterapeutických, 

velmi vysokých koncentracích, které nejsou při 

běžném dávkování u lidí dosahovány. Lze tedy 

předpokládat, že tyto interakce nebudou klinic-

ky významné (15). Při současném podání NSA 

(naproxenu) nebylo zjištěno klinicky významné 

ovlivnění farmakokinetiky ani prodloužení do-

by krvácení, přesto však je v kombinaci s NSA 

na místě opatrnost (16). Z farmakodynamických 

interakcí má význam zvýšení rizika krvácení jiný-

mi antikoagulačními nebo antiagregačními léky, 

i když např. současné podávání aspirinu nemělo 

žádný vliv na farmakokinetiku ani antikoagulační 

účinky rivaroxabanu (17). Při současném podání 

s těmito léky se doporučuje opatrnost.

Závěr

Rivaroxaban se vyznačuje stabilní a predikova-



telnou farmakokinetikou. Saturovatelná absorpce 

zajišťuje malé riziko předávkování, duální elimina-

ce velmi malé riziko kumulace při ledvinových či 

jaterních onemocněních. Jeho farmakokinetika je 

minimálně ovlivněna věkem či pohlavím léčeného 

pacienta a ani extrémně nízká nebo vysoká hmot-

nost nevedou k nutnosti upravovat dávkování. 

Jediným případem, kdy je třeba redukce dávek, je 

středně závažná až závažná renální insuficience při 

dávkách nad 15 mg denně. Také riziko farmakoki-

netických lékových interakcí je velmi malé, závažná 

interakce s kontraindikací podání rivaroxabanu 

nastává pouze v případě, že je současně podané 

léčivo zároveň silným inhibitorem CYP 3A4 a PGP, 

což jsou systémová antimykotika a inhibitory HIV 

proteáz, slabší inhibitory takový vliv na farmakolo-

gické vlastnosti rivaroxabanu nemají. Tyto vlastnos-

ti jsou pro perorální antikoagulans velmi výhodné 

a umožňují jeho rozšíření do běžné klinické praxe 

pro široké spektrum pacientů.

Literatura

1. Piccini JP, Patel MR, Mahaff ey KW, et al. Rivaroxaban, an 

oral direct factor Xa inhibitor. Expert Opin Investig Drugs 

2008; 17: 925–937.

2. Perzborn E, Roehrig S, Straub A, Kubitza D, Mueck W, 

Laux V. Rivaroxaban: a new oral factor Xa inhibitor. Arterio-

scler Thromb Vasc Biol. 2010; 30(3): 376–381.

3. Gulseth MP, Michaud J, Nutescu EA. Rivaroxaban: an oral 

direct inhibitor of factor Xa. Am J Health Syst Pharm. 2008; 

65(16): 1520–1529.

4. Kubitza D, Becka M, Voith B, Zuehlsdorf M, Wensing G. Sa-

fety, pharmacodynamics, and pharmacokinetics of single 

doses of BAY 59–7939, an oral, direct factor Xa inhibitor. Clin 

Pharmacol Ther 2005; 78(4): 412–421.

Obrázek 5. AUC, maximální a minimální koncentrace 

v závislosti na velikosti a počtu denních dávek (data 

ze  studií  II.  fáze    ODIXa-DVT  (11)  a  EINSTEIN  DVT 

(12) (upraveno podle citace 13) Středová čára je 

medián, silnější pole je 25–75 % percentil a úsečka 

5–95 %  percentil

a

0

2 000



4 000

6 000


8 000

10 000


12 000

14 000


70

60

50



40

30

20



10

A

UC24 (μg•h/L)



ODIXa-DVT (bid)

ODIXa-DVT (od)

EINSTEIN DVT (od)

b

0



200

400


600

800


1 000

70

60



50

40

30



20

10

C



max

 (μg/L)


c

0

100



200

300


400

70

60



50

40

30



20

10

C



tr

ough


 (μg/L)

Total daily dose (mg)



doc. MUDr. Karel Urbánek, Ph.D.

Ústav farmakologie LF UP a FN Olomouc

Hněvotínská 3, 775 15 Olomouc

urbanek@fnol.cz



5. Kubitza D, Becka M, Wensing G, Voith B, Zuehlsdorf M. Safety, 

pharmacodynamics, and pharmacokinetics of BAY 59–7939 – 

an oral, direct Factor Xa inhibitor--after multiple dosing in he-

althy male subjects. Eur J Clin Pharmacol. 2005; 61(12): 873–880.



6. Weinz C, Schwarz T, Kubitza D, Mueck W, Lang D. Metabolism 

and excretion of rivaroxaban, an oral, direct Factor Xa inhibitor, in 

rats, dogs and humans. Drug Metab Dispos. 2009; 37: 1056–1064.

7. Kubitza D Becka M, Mueck W, Zuehlsdorf M. The eff ect of 

extreme age, and gender, on the pharmacology and tolera-

bility of rivaroxaban – an oral direct Factor Xa inhibitor. Blo-

od 2006; 108(11): 905.



8. Kubitza D, Becka M, Zuehlsdorf M, Mueck W. Body weight 

has limited infl uence on the safety, tolerability, pharmacoki-

netics, or pharmacodynamics of rivaroxaban (BAY 59–7939) 

in healthy subjects. J Clin Pharmacol. 2007; 47(2): 218–226.



9. Kubitza D, Becka M, Mueck W, et al. Eff ects of renal impair-

ment on the pharmacokinetics, pharmacodynamics and sa-

fety of rivaroxaban, an oral, direct Factor Xa inhibitor. Br J Clin 

Pharmacol. 2010; 70(5): 703–712.



10. Halabi A, Kubitza D, Zuehlsdorf M, et al. Eff ect of hepatic 

impairment on the pharmacokinetics, pharmacodynamics 

and tolerability of rivaroxaban – an oral, direct Factor Xa in-

hibitor. Abstract P-M-635. Poster presentation at the XXIst 

Congress of the International Society on Thrombosis and 

Haemostasis, Geneva, 6–12 July 2007.



11. Agnelli G, Gallus A, Goldhaber SZ, et al. Treatment of proxi-

mal deep-vein thrombosis with the oral direct Factor Xa inhibi-

tor rivaroxaban (BAY 59–7939): the ODIXa-DVT (Oral Direct Factor 

Xa Inhibitor BAY 59–7939 in Patients with Acute Symptomatic 

Deep-Vein Thrombosis) study. Circulation 2007; 116(2): 180–187.

12. Buller HR, Lensing AW, Prins MH, et al. A dose-ranging stu-

dy evaluating once-daily oral administration of the Factor Xa 

inhibitor rivaroxaban in the treatment of patients with acute 

symptomatic deep vein thrombosis: the EINSTEIN-DVT dose-

-ranging study. Blood 2008; 112(6): 2242–2247.

13. Mueck W, Lensing AWA, Agnelli G, Decousus G, Prandoni P, 

Misselwitz F, Rivaroxaban Population Pharmacokinetic Analyses 

in Patients Treated for Acute Deep-Vein Thrombosis and Expo-

sure Simulations in Patients with Atrial Fibrillation Treated for 

Stroke Prevention. Clin Pharmacokinet 2011; 50(10): 675–686.

14. Coleman CI, Roberts MS, Sobieraj DM, Lee S, Kaur R. Eff ect 

of dosing frequency on chronic cardiovascular disease medi-

cation adherenceCurr Med Res Opin 2012; 28: 1–12.

15. Gnoth MJ, Buetehorn U, Muenster U, Schwarz T, Sandmann S. 

In vitro and in vivo P-glycoprotein transport characteristics of ri-

varoxaban. J Pharmacol Exp Ther. 2011; 338(1): 372–380.

16. Kwong LM, Tong LM. Drug interactions with rivaroxaban 

following total joint replacement surgery. Ann Pharmacother. 

2012; 46(9): 1232–1238.

17. Kubitza D, Becka M, Mueck W, et al. Safety, tolerability, 

pharmacodynamics, and pharmacokinetics of rivaroxaban 

– an oral, direct factor Xa inhibitor – are not aff ected by as-

pirin. J Clin Pharmacol 2006; 46: 981–990.

Článek přijat redakcí: 26. 7. 2012

Článek přijat k publikaci: 27. 8. 2012



: pdfs
pdfs -> Bu çalışmanın amacı polikliniğimize başvuran re kurren aftöz stomatit (ras) hastalarının tetikleyici faktör
pdfs -> Contributions of Extension to ipm for Invasive Weeds in Florida
pdfs -> Əlavə d ətraf Mühitin və Sosial Sahənin İdarə Edilməsi və Monitorinqi Planı cqbk nin Genişləndirilməsi Layihəsi, Azərbaycan Ətraf Mühitə və Sosial Sahəyə Təsirin Qiymətləndirilməsinin Əlavəsi Yekun variant MÜNDƏRİcat
pdfs -> Advanced Trauma Life Support (atls) is a course designed to prepare physicians to care for trauma patients, and is certified by the American College of Surgeons
pdfs -> Derleme malign Plevral Sıvıların Yönetiminde Medikal Torakoskopi Medical Thoracoscopy in the Management of Malignant Pleural Effusion Özet
pdfs -> M e d I x • L i s t o p a d 2 0 0 8 • g o d. X i V • b r o j 7 8
pdfs -> Xüsusi terminlər lüğəti Ağır metallar


Поделитесь с Вашими друзьями:


Verilənlər bazası müəlliflik hüququ ilə müdafiə olunur ©www.azkurs.org 2019
rəhbərliyinə müraciət

    Ana səhifə