TÜRKİye kronik viral hepatit tani ve tedavi rehberi 2015

A

nt

iv

ir

al

 Di

re

nç

 G

el

iş

m

e 

(%

)

Kullanılan İlaçlar

%24

%38

%49

%67

%70

%0

%3

%11

%18

%29

%4

%22

%0,2

%0,5

%1,2

%1,2

%1,2

%0

Türkiye Kronik Viral Hepatit Tanı ve Tedavi Rehberi 2015  –   19

Tablo 6. Antiviral dirençte tedavi yaklaşımı*

Direnç Yaklaşım

Lamivudin 

Tenofovire geçilir

Adefovir (lamivudin naiv) 

Entekavire geçilir

 

Lamivudin eklenir

 

Tenofovir veya Tenofovir+lamivudine geçilir

Adefovir (lamivudine dirençli)  Tenofovir veya tenofovir+entekavire geçilir*

Entekavir 

Tenofovire geçilir 

*Genel bilgilerden direnç konusuna bakınız 

Tedaviye yanıtsız (direnç olmaksızın) KHB enfeksiyonlu hastalarda strateji ne olmalıdır?

Uygulanan tedaviye yanıt vermeyen olgularda kullanılan ilaca direnç saptanmamışsa öncelikle tedavi uyumu 

araştırılmalıdır, uyum sorunu yoksa direnç araştırılmalı ve gerekirse başka bir ilaca geçilmelidir (1,19).

 

1. 

PEG-IFN’a yanıtsızlık: Tedavinin 3. ayında HBV DNA da 2 log düşüş ve HBsAg de 1 log düşüş yoksa 

tedavi kesilmeli. HBsAg titesi bakılamıyorsa HBV DNA titresine göre tedavi kesilmesine karar verilir. 

PEG-IFN kesildiği takdirde tedaviye Entekavir veya Tenofovir ile devam edilir.

2.  Oral antivirallerde 3. ayda HBV DNA da 1 log dan az düşüş varsa (direnç yok, antiviral etkinlik yok), 

pimer yanıtsız olarak kabul edilir ve:

  a.  Kullanılan ilaç Telbivudin veya Lamivudin ise Tenofovir veya Entekavir e geçilir

  b.  Kullanılan ajan Entekavir ise Tenofovir e geçilir

  c.  Kullanılan ajan Tenofovir ise Entekavir e geçilir

  d.  Güçlü antivirallerle 24 haftadan sonraki zaman diliminde HBV DNA düşüşü ardarda en az 2 kez 

aynı seviyede devam ediyor ise direnç bakılır ve direnç tespit edilmez ise sonrasında kombinasyon 

tedavisi veya diğer güçlü antivirale değiştirilmesi önerilebilir.

Direnç gelişmeksizin konvansiyonel interferon, pegile interferon alfa, lamivudin, adefovir, telbivudin, enteka-

vir ve tenofovirin herhangi bir nedenle kesilmesi söz konusu olan olgularda tedavi ne olmalıdır?

Hasta yeniden değerlendirilir; aynı ilaçla ya da bu endikasyonda ilk seçenek olan farklı bir ilaçla tekrar tedavi 

başlanabilir (35).

Hasta tedavi başlangıcında sirotik ise (İshak fibroz skoru 5-6) hemen potent antivirallerle tedaviye tekar başlanır.

20  –  Türkiye Kronik Viral Hepatit Tanı ve Tedavi Rehberi 2015

Kronik hepatit B enfeksiyonunda kombine tedavinin yeri nedir?

Kombine tedaviler umut vadetmekle beraber kullanımı için güçlü kanıtlar bulunmamaktadır.

Naiv hastalarda PEG IFN + lamivudin tedavisinin kronik hepatit B de pegile interferon monoterapisine üstünlüğü 

gösterilmemiştir. Düşük etkili antivirallerin kombinasyonlarının direnç gelişme sıklığını azalttığı bildirilmiştir (36). 

Naif HBeAg pozitif KHB olgularında Entekavir tedavisine eklenen PEG-IFN tedavisinin sadece e serokonversiyo-

nunu arttırdığı gözlenmiştir (37).

Diğer bir çalışmada da 48 hafta uygulanan tenofovire eklenen peginterferon tedavisinin tenofovir veya peginterfe-

ron monoterpilerine göre yüksek oranda HBsAg kaybına yol açtığı gösterilmiştir. Bu çalışmada genotip A grubun-

da HBsAg kaybı %37.5 iken, ülkemizde baskın genotip olan genotip D’de bu oran %6.7 olarak bulunmuştur (38).

Kombinasyon tedavilerinin kullanımı, hastaların önceden kullandığı ilaçlar, direnç profili, hasta özellikleri ve ma-

liyet göz önüne alınarak hasta temelinde değerlendirilmelidir.

Kronik hepatit B enfeksiyonu tedavisi maliyet-etkin midir?

Kronik hepatit B, siroz, karaciğer yetersizliği ve hepatosellüler karsinom gibi yüksek morbidite ve mortaliteli 

komplikasyonlar ile sonlanabileceğinden, KHB tedavisi maliyet-etkindir (39-41) .

Hemodiyaliz tedavisi gören kronik hepatit B (KHB) enfeksiyonlu hastalar nasıl tedavi 

edilmelidir?

Tolerans güçlüğü sebebi ile interferon tedavisi iyi bir seçenek değildir.

İlk seçenek entekavir olabilir.

Lamivudine dirençli olgularda optimal tedavi ile ilgili yeterince veri yoktur. Adefovir nefrotoksik olduğundan rezi-

duel renal fonksiyonu olan hastalarda kaçınılmalıdır.

Lamivudin ile direnç sorunu göz önüne alındığında direnç gelişme olasılığı daha düşük olduğu için renal transplan-

tasyon adaylarında ilk seçenek entekavir olabilir.

Renal yetersizliği olanlarda tenofovir dikkatli kullanılmalıdır.

Tüm antiviral ajanlar için doz kreatinin klirensine göre ayarlanmalıdır (18, 42-47). 

Türkiye Kronik Viral Hepatit Tanı ve Tedavi Rehberi 2015  –   21

Tablo 7. KBY’i olan KHB hastalarında oral antivirallerin kreatinin klirensine göre doz ayarları. 

Kreatinin klirens, mL/dk

Önerilen oral doz

     

Lamivudin

          ≥50

100 mg/ gün

          30-49

İlk doz 100 mg, sonra 50 mg/gün

          15-29

İlk doz 100 mg, sonra 25 mg/gün

          5-14

İlk doz 35 mg, sonra 15 mg/gün

          <5 veya hemodiyaliz

İlk doz 35 mg, sonra 10 mg/gün

     

Adefovir 

          ≥50

10 mg/gün

          20-49

10 mg günaşırı

          10-19

10 mg üç günde bir

          Hemodiyaliz hastaları 

10 mg haftada bir kez, diyaliz sonrasında 

     

Entekavir

          

NA naif

          ≥50

0.5 mg/gün

          30-49

0.25 mg/gün veya 48 saatte bir 0.5 mg 

          10-29

0.15 mg/gün veya her 72 saatte bir 0.5 mg 

          <10 veya hemodializ göre hasta veya CAPD

0.05 mg/gün veya her 7 günde bir 0.5 mg 

          

Lamivudine dirençli

          ≥50

1 mg/gün

          30-49

0.5 mg/gün veya her 48 saatte 1 mg 

          10-29

0.3 mg/gün veya her 72 saatte bir 1 mg 

          <10 or veya hemodializ göre hasta veya CAPD

0.1 mg/gün veya her 7 günde bir 1 mg

     

Telbivudin

          ≥50

600 mg/gün  

          30-49

Her 48 saatte bir 600 mg 

          <30 (diyaliz gerektirmeyen)

Her 72 saatte bir 600 mg

          Son evre böbrek hastalığı

Her 96 saatte bir 600 mg

     

Tenofovir 

     ≥50

300 mg/gün 

     30-49

Her 48 saatte bir 300 mg

     10-29

Her 72-96 saatte bir 300 mg

     <10 Dialize giren hastada

Haftada bir 300 mg 

     <10 Dialize girmeyen hastada

Öneri yok

22  –  Türkiye Kronik Viral Hepatit Tanı ve Tedavi Rehberi 2015

Böbrek transplantasyonu sonrası KHB enfeksiyonlu hastalar nasıl tedavi edilmelidir?

Renal transplantasyonlu hastaların HBsAg’si pozitif ise tedavi başlanmalıdır. Lamivudin, telbivudin, tercihan ente-

kavir veya tenofovir ilk tercih olabilir. Tenofovirin potansiyel nefrotoksisitesi göz önünde tutulmalıdır.

Hangi antiviral ajan tercih edilirse edilsin, kreatinin klirensine göre doz ayarlaması yapılmalıdır.

Sadece antiHBc + olan hastalar altı ayda bir ALT ve HBV-DNA düzeyi ile takip edilir. HBV DNA pozitifliği durumun-

da yukarıdaki seçenekler önerilebilir. 

Renal transplantasyon uygulaması uzun süre olmuş ve o zamana kadar herhangi bir antiviral tedavi yapılmamış 

hastalarda tedavi kararı, immunsupresyon sebebi ile ALT düzeyi yanıltıcı olabileceğinden HBV DNA ve karaciğer 

histolojisi göz önünde tutularak verilmelidir.

Lamivudin başlanmış ve tedavi altında iken direnç gelişmiş hastalarda tenofovire geçilebilir. 

Pegile interferon alfa böbrek transplantasyonu hastalarında kullanılmamalıdır (48).

Karaciğer transplantasyonu adayı KHB enfeksiyonlu hastalar nasıl tedavi edilmelidir?

Dekompanse siroz hastalarındaki yaklaşım benimsenir. Genetik bariyeri yüksek tenofovir veya entekavir öncelikle 

tercih edilmelidir.

Karaciğer transplantasyonu sonrası hepatit B enfeksiyonu profilaksisi nasıl yapılır?

Nükleoz(t)id analoğu ile kombine olarak uygulanan HBIG’nin transplantasyon sonrası HBV reenfeksiyonunu ön-

lemede etkili, güvenilir ve maliyet etkin olduğu saptanmıştır. Genetik bariyeri yüksek tenofovir veya entekavir 

öncelikle tercih edilmelidir.

Tedavi şekli merkezler arası farklılık gösterebili. HBIG ile anti-HBs düzeyinin 100 IU/ml olması hedeflenir, ancak 

HBIG + antiviral kombinasyonlarında mutlaka bu düzeye ulaşılmasının gerekip gerekmediği bilinmemektedir (47-

55).

Karaciğer transplantasyonu sonrası KHB enfeksiyonu nasıl tedavi edilmelidir?

Tedavi seçiminde hastanın daha önce almış olduğu profilaktik tedavi ve HBV mutantlarının varlığı belirleyicidir. 

Daha önceden tedavi almamış olan hastalarda tenofovir veya entekavir öncelikle tercih edilmelidir.

Buna karşılık interferon sınırlı etkisi ve ciddi yan etkileri sebebi ile kullanılmamalıdır (47-55).

Alıcının HBsAg negatif, vericinin anti-HBc pozitif olduğu durumlarda herhangi bir oral anrtiviral ajan ile profilaksi 

uygulanmalıdır.

Transplantasyon dışı immünsupressif tedavi alan veya alacak olan KHB’li hastalarda 

tedavi nasıl olmalıdır?

İmmunsupresif tedavi alacak kişilerde mutlaka HBsAg, anti HBc IgG ve anti HBs taraması; HBsAg ve/veya antiH-

Bc IgG pozitifliği durumunda ise HBV DNA kontrolü yapılmalıdır. 

Preemptif tedavide entekavir veya tenofovir seçilmelidir.  HBsAg pozitif hastalarda en kısa sürede tedavi başlan-

malıdır. İmmünsüpresif tedavi bitiminden sonra tedaviye en az 12 ay devam edilmelidir.

HBsAg negatif ve anti-HBc pozitifliği olan olgularda HBV DNA pozitifliğinde KİT ve Rituxumab tedavisi alacak has-

Türkiye Kronik Viral Hepatit Tanı ve Tedavi Rehberi 2015  –   23

talarda pre-emptif tedavi önerilmelidir. HBV DNA negatif olgularda 3 ayda bir HBV DNA kontrolü ile izlenmelidir. 

Hepatit B’ye bağlı aktif karaciğer hastalığı var ise, genel hepatit B tedavi ilkelerine uyulmalıdır

(13,56-58). 

Hepatit B ve C (+ D) birlikteliğinde tedavi nasıl olmalıdır?

Bu hastalarda replikatif fazda olan virüse yönelik tedavi uygulanmalıdır (1,11).

HIV enfeksiyonu ile koenfekte hastalarda ne yapılmalıdır?

Antiretroviral tedavi öncesi HBV göstergelerine mutlaka bakılmalı, HBsAg pozitiflerde ise HBV-DNA kantitasyonu 

yapılmalıdır. Emtristabin, lamivudin, entekavir ve tenofovir hem HIV hem de HBV karşı etkili olduğu için, rejimlerde 

bulunan ilaçlardan olmalıdır. Bu nedenle ART, nükleozid revers transkriptaz inhibitörü olarak Tenofovir+Emtrisi-

tabin kombinasyonu bulunan rejimlerden biri tercih edilmelidir. Eğer Tenofovir kullanılamıyacaksa, ART rejimine 

entekavir eklenebilir. PEG-IFN monoterapisi, lamivudin veya emtristabin veya telbivudinle kombinasyonu, diğer 

tedavi seçenekleridir. Tedavinin kesilmesinin, HBV reaktivasyonlarına neden olabileceği unutulmamalıdır (11,18). 

Tedavi baskılayıcı olup, ömür boyudur. 

CD4 > 500/mm3 olan hastalarda  PEG-IFN veya telbivudin kullanılabilir. Bu ajanların HIV’a karşı etkinlikleri bu-

lunmamaktadır. Lamivudin, entekavir ve tenofovir HIV ve HBV’ne karşı etkin olduklarından HIV direnci riski nede-

niyle ko-infekte olgularda tek ajan olarak kullanımları kontrendikedir. 

                                                                                                                         

24  –  Türkiye Kronik Viral Hepatit Tanı ve Tedavi Rehberi 2015

Hamilelik ve Kronik Hepatit B 

                 

1.  Eğer annede viremi yüksek ve HBeAg pozitif ise immunoprofilaksiye rağmen perinatal geçiş olabilir. 

Kronik hepatit B’li gebede gebeliğin 3. trimestiri sırasında antiviral tedavi verilmesi annede viral yükü 

düşürerek, ilave olarak doğumda bebeğe HBIG ve HBV aşılarının da uygulanması ile HBV’nin perinatal 

geçişini azaltabilir. Kronik hepatit B’li gebe kadınlarda her trimestir başında viral yük, ALT, AST düzey-

leri izlenmelidir. Hamilede HBV DNA >106 kopya/mL ise gebeliğin 28-32. haftasında antiviral tedavi 

başlanılması önerilir. HBV DNA <106 kopya/mL olan gebelerde eğer ilk çocukta bulaşma olmuş ise 

antiviral tedavi önerilmelidir. Lamivudin, entekavir FDA listesinde gebelik kategorisi C, tenofovir ve tel-

bivudin gebelik güvenlik kategorisi B olan ilaçlardır. Gebelikte güvenlik çalışmalarının yapılmış olması 

nedeni lamivudin, telbivudin ve tenofovir daha güçlü olarak önerilir. 

2.  Antiviral tedavi almakta iken gebe kalan hastalarda tedaviye güvenlik kategorisi B olan ilaçlarla devam 

edilmesi önerilir (11,18,59-62).

3.  Gebelik esnasında tedavi endikasyonu doğan hastalar gebe olmayanlar gibi tedavi edilir. 

4.  Perinatal bulaşı azaltmak amacıyla sezeryan önerilmez.

5.  Antivirallerin anne süt ile besleme sırasında güvenilirliği belirsizdir. Anne sütü ile beslenme HBsAg 

pozitif annede kontrendike olarak düşünülmez. Tenofovirin anne sütündeki konsantrasyonları çok dü-

şüktür (63,64).

Hepatit B Virüs enfeksiyonundan korunmada neler yapılmalıdır?

•  Tüm yenidoğanlar HBV’ye karşı aşılanmalıdır; uzun vadede tüm toplum enfeksiyona bağışık olmalıdır 

(65-67).

•  Adolesanlara ve genç erişkin dönemdeki kişilere HBV yönünden tetkik ve aşılama yapılmalıdır (2).

•  HBV taşıyıcıları ile temas riski olanlar aşılanmalıdır (5).

•  HBV enfekte bireyle temas sonrasında en kısa zamanda aşı ve gerekirse (temas eden hiç aşılanmamış-

sa) HBIG uygulanmalıdır (2,5).

•  HBV risk faktörü olmayıp da düşük endemisite bölgesindeki izole Anti-HBc pozitif bireyler enfeksiyona 

duyarlı kabul edildiklerinden rutin aşı şemasıyla aşılanmalıdır (2).

•  Toplum, HBV enfeksiyonunun önemi, bulaş yolları ile korunma konularında bilinçlendirilmelidir (2).

•  HBsAg pozitif kişiler, hepatit A’ya karşı bağışık değilse aşılanmalıdır. 

•  Hamileler HBV enfeksiyonu açısından rutin taranmalıdır (2).

Hepatit B aşısı nasıl uygulanmalıdır?

Aşı 0, 1 ve 6.aylarda veya 0, 1, 2 ve 12.aylarda yetişkinlerde deltoid, bebeklerde uyluktan kas içine uygulanır. 

Herhangi bir aşı ile başlanan aşı programına diğer bir aşı ile devam edilebilir. HBV için bulaş riski olanlarda uygun 

aşılama ile etkin antikor düzeyi oluşup, oluşmadığı kontrol edilmelidir. Aşı sonrası koruyucu antikor düzeyi sapta-

nanlarda (>10 IU/ml) ilave hatırlatma dozlarına gerek yoktur. 

 

Türkiye Kronik Viral Hepatit Tanı ve Tedavi Rehberi 2015  –   25

Kaynaklar

1. 

Lok AS, McMahon BJ. Chronic hepatitis B.  Hepatology 2007; 45 (2): 507-539.

2.  Mast EE, Weinbaum CM, Fiore AE, et al.  A comprehensive immunization strategy to eliminate transmission of hepatitis 

B virus infection in the United States: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) 

Part II: immunization of adults.  MMWR Recomm Rep 2006; 55 (RR-16): 1-33.

3. 

Lindh M, Uhnoo I, Blackberg J, et al.  Treatment of chronic hepatitis B infection: an update of Swedish recommendations.  

Scand J Infect Dis 2008; 40 (6-7): 436-450.

4.  Curry MP, Chopra S. Acute Viral Hepatitis. In:  Mandell GL, Bennett JE, Dolin R, (eds). Principles and Practice of Infectious 

Diseases.  6 ed. Philadelphia: Churchill Livingstone. 2005: 1426-1441.

5.  Mahoney FJ. Update on diagnosis, management, and prevention of hepatitis B virus infection.  Clin Microbiol Rev 1999; 

12 (2): 351-366.

6.  Anand AC, Nightingale P, Neuberger JM. Early indicators of prognosis in fulminant hepatic failure: an assessment of the 

King’s criteria.  J Hepatol 1997;26: 62-68.

7. 

Bismuth H, Samuel D, Castaing D, et al.  Orthotopic liver transplantation in fulminant and subfulminant hepatitis. The 

Paul Brousse experience.  Ann Surg 1995; 222:109-119.

8.  Emond JC, Aran PP, Whitington PF, Broelsch CE, Baker AL. Liver transplantation in the management of fulminant hepa-

tic failure.  Gastroenterology 1989;96:1583-88.

9.  McMahon BJ. Selecting appropriate management strategies for chronic hepatitis B: who to treat.  Am J Gastroenterol 

2006; 101 Suppl 1 : S7-12.

10.  Sharma SK, Saini N, Chwla Y. Hepatitis B Virus: Inactive carriers.  Virology Journal 2005; 2 : 82.

11.  Lok A. DDW PG Course 2013; Anna Lok, Esteban R. Overview of the manegement of hepatitis B, Uptodate November 

2014.

12.  Sorrell MF, Belongia EA, Costa J, et al. National Institutes of Health Consensus Development Conference Statement: 

management of hepatitis B. Ann Intern Med 2009; 150:104.

13.  Castera L, Bernard PH, Le BB, Foucher J, Trimoulet P, Merrouche W, et al. Transient elastography and biomarkers for 

liver fibrosis assessment and follow-up of inactive hepatitis B carriers. Aliment Pharmacol Ther 2011;33:455–465.

14.  Cardoso AC, Carvalho-Filho RJ, Marcellin P. Transient elastography in chronic viral hepatitis: a critical appraisal. Gut 

2011;60:759–764.

15.  Tsochatzis EA, Gurusamy KS, Ntaoula S, Cholongitas E, Davidson BR, Burroughs AK. Elastography for the diagnosis of 

severity of fibrosis inchronic liver disease: a meta-analysis of diagnostic accuracy. J Hepatol 2011;54:650–659.

16.  Liaw YF, Leung N, Kao JH, et al.  Asian-Pacific consensus statement on the management of chronic hepatitis B: a 2008 

update.  Hepatology International 2008; 2 : 263-283.

17.  Colle I, Adler M, Brenard R, et al.  Management and treatment of chronic hepatitis B virus: Belgian Association for the 

Study of the Liver (BASL) 2007 guidelines.  Acta Gastroenterol Belg 2007; 70 (4): 389-420.

18.  EASL Clinical Practice Guidelines:Management of chronic hepatitis B. Journal of Hepatology 2009;50: 227–42. 

19.  Keeffe EB, Dieterich DT, Han SH, et al.  A Treatment Algorithm for the Management of Chronic Hepatitis B Virus Infection 

in the United States: 2008 Update.  Clin Gastroenterol Hepatol 2008;6:1345-61.

20.  Lok AS and McMahon B. Chronic Hepatitis B Update 2009. 2009;50:661-662.

21.  Erhardt A, Blondin D, Hauck K, et al. Response to interferon alfa is hepatitis B virus genotype dependent: genotype A is 

more sensitive to interferon than genotype D. Gut 2005; 54:1009.

22.  Janssen HL, van Zonneveld M, Senturk H, et al. Pegylated interferon alfa-2b alone or in combination with lamivudine for 

HBeAg-positive chronic hepatitis B: a randomised trial. Lancet 2005; 365:123.

23.  Yuen MF, Sablon E, Hui CK, Yuan HJ, Decraemer H, Lai CL.Factors associated with hepatitis B virus DNA breakthrough 

in patients receiving prolonged lamivudine therapy. Hepatology 2001;34):785-91.

24.  Liaw YF, Sung JJ, Chow WC, et al.  Lamivudine for patients with chronic hepatitis B and advanced liver disease.  N Engl 

J Med 2004; 351 (15): 1521-1531.

25.  Schiff ER, Lai CL, Hadziyannis S, et al.  Adefovir dipivoxil therapy for lamivudine-resistant hepatitis B in pre- and post-li-

ver transplantation patients.  Hepatology 2003; 38 (6): 1419-1427.

26.  Villeneuve JP, Condreay LD, Willems B, et al.  Lamivudine treatment for decompensated cirrhosis resulting from chronic 

hepatitis B.  Hepatology 2000; 31 (1): 207-210.

27.  Locarnini S, Hatzakis A, Heathcote J, et al.  Management of antiviral resistance in patients with chronic hepatitis B.  An-

tivir Ther 2004; 9 (5): 679-693.

28.  Lok AS, Zoulim F, Locarnini S, et al.  Antiviral drug-resistant HBV: standardization of nomenclature and assays and re-

commendations for management.  Hepatology 2007; 46 (1): 254-265.

29.  Fung SK, Fontana RJ. Management of drug-resistant chronic hepatitis B. Clin Liver Dis 2006;10:275-302.

30.  Fung SK, Lok AS. Management of hepatitis B patients with antiviral resistance. Antivir Ther 2004;9:1013-1026.

31.  Lampertico P, Vigano M, Manenti E, et al.  Adefovir rapidly suppresses hepatitis B in HBeAg-negative patients developing 

genotypic resistance to lamivudine.  Hepatology 2005; 42 (6): 1414-1419. 

32.  Tan J, Degertekin B, Wong SN, Husain M, Oberhelman K, Lok AS. Tenofovir monotherapy is effective in hepatitis B pa-

tients with antiviral treatment failure to adefovir in the absence of adefovir-resistant mutations. J Hepatol 2008;48:391-

8.

33.  Goulis I, Dalekos GN. Entecavir monotherapy for lamivudine-refractory chronic hepatitis B.  Expert Rev Anti Infect Ther 

2008; 6 (6): 855-859. 

34.  Fournier C, Zoulim F. Antiviral therapy of chronic hepatitis B: prevention of drug resistance. Clin Liver Dis 2007;11:869–

892.

26  –  Türkiye Kronik Viral Hepatit Tanı ve Tedavi Rehberi 2015

35.  Keeffe EB, Dieterich DT, Pawlotsky JM, Benhamou Y. Chronic hepatitis B: preventing, detecting, and managing viral re-

sistance.  Clin Gastroenterol Hepatol 2008; 6 (3): 268-274.

36.  Lau GK, Piratvisuth T, Luo KX, et al.  Peginterferon Alfa-2a, lamivudine, and the combination for HBeAg-positive chronic 

hepatitis B.  N Engl J Med 2005; 352 (26): 2682-2695.

37.  Brouwer WP, Xie Q, Sonneveld MJ, Zhang N, Zhang Q, Tabak F, et al. Adding peginterferon to entecavir for HBeAg-posi-

tive chronic hepatitis B: A multicentre randomized trial (ARES study). Hepatology. 2014 Oct 28. doi: 10.1002/hep.27586.

38.  Marcellin P, et al. Tenofovir Disoproxil Fumarate plus Peginterferon Alfa-2a Combination Therapy for Chronic Hepatitis 

B. (Baskıda)

39.  Metcalf M, Brown N, Peterson S, et al.  Health care costs associated with chronic hepatitis B.  Am J Health Syst Pharm 

1999; 56 (3): 232-236.

40.  Sun X, Qin WX, Li YP, Jiang XH. Comparative cost-effectiveness of antiviral therapies in patients with chronic hepatitis B: 

a systematic review of economic evidence.  J Gastroenterol Hepatol 2007; 22 (9): 1369-1377.

41.  Yang BM, Paik SW, Hahn OS, et al.  Economic evaluation of the societal costs of hepatitis B in South Korea.  J Gastroen-

terol Hepatol 2001; 16 (3): 301-308.

42.  Lapinski TW, Flisiak R, Jaroszewicz J, Michalewicz M, Kowalczuk O. Efficiency and safety of lamivudine therapy in pa-

tients with chronic HBV infection, dialysis or after kidney transplantation.  World J Gastroenterol 2005; 11 (3): 400-402.

43.  Fontaine H, Vallet-Pichard A, Chaix ML, et al.  Efficacy and safety of adefovir dipivoxil in kidney recipients, hemodialysis 

patients, and patients with renal insufficiency.  Transplantation 2005; 80 (8): 1086-1092.

44.  Gane E, Pilmore H. Management of chronic viral hepatitis before and after renal transplantation.  Transplantation 2002; 

74 (4): 427-437.

45.  Fehr T, Ambuhl PM. Chronic hepatitis virus infections in patients on renal replacement therapy.  Nephrol Dial Transplant 

2004; 19 (5): 1049-1053.

46.  Fabrizi F, Dulai G, Dixit V, Bunnapradist S, Martin P. Lamivudine for the treatment of hepatitis B virus-related liver disease 

after renal transplantation: meta-analysis of clinical trials.  Transplantation 2004; 77 (6): 859-864.

47.  Tan J, Lok AS. Antiviral therapy for pre- and post-liver transplantation patients with hepatitis B.  Liver Transpl 2007; 13 

(3): 323-326.

48.  Marcellin P, Samuel D, Areias J, et al.  Pretransplantation interferon treatment and recurrence of hepatitis B virus infe-

ction after liver transplantation for hepatitis B-related end-stage liver disease.  Hepatology 1994; 19 (1): 6-12.

49.  Schiff E, Lai CL, Hadziyannis S, et al.  Adefovir dipivoxil for wait-listed and post-liver transplantation patients with lami-

vudine-resistant hepatitis B: final long-term results.  Liver Transpl 2007; 13 (3): 349-360.

50.  Karasu Z, Ozacar T, Akyildiz M, et al.  Low-dose hepatitis B immune globulin and higher-dose lamivudine combination to 

prevent hepatitis B virus recurrence after liver transplantation.  Antivir Ther 2004; 9 (6): 921-927.

51.  Gane EJ, Angus PW, Strasser S, et al.  Lamivudine plus low-dose hepatitis B immunoglobulin to prevent recurrent hepa-

titis B following liver transplantation.  Gastroenterology 2007; 132 (3): 931-937.

52.  Marzano A, Gaia S, Ghisetti V, et al.  Viral load at the time of liver transplantation and risk of hepatitis B virus recurrence.  

Liver Transpl 2005; 11 (4): 402-409.

53.  Wong SN, Chu CJ, Wai CT, et al.  Low risk of hepatitis B virus recurrence after withdrawal of long-term hepatitis B im-

munoglobulin in patients receiving maintenance nucleos(t)ide analogue therapy.  Liver Transpl 2007; 13 (3): 374-381.

54.  Gish RG, Keeffe EB, Lim J, Brooks LJ, Esquivel CO. Survival after liver transplantation for chronic hepatitis B using redu-

ced immunosuppression.  J Hepatol 1995; 22 (3): 257-262.

55.  Bock CT, Tillmann HL, Torresi J, et al.  Selection of hepatitis B virus polymerase mutants with enhanced replication by 

lamivudine treatment after liver transplantation.  Gastroenterology 2002; 122 (2): 264-273.

56.  Jang JW, Choi JY, Bae SH, et al.  A randomized controlled study of preemptive lamivudine in patients receiving transar-

terial chemo-lipiodolization.  Hepatology 2006; 43 (2): 233-240.

57.  Hui CK, Cheung WW, Au WY, et al.  Hepatitis B reactivation after withdrawal of pre-emptive lamivudine in patients with 

haematological malignancy on completion of cytotoxic chemotherapy.  Gut 2005; 54 (11): 1597-1603.

58.  Kohrt HE, Ouyang DL, Keeffe EB. Systematic review: lamivudine prophylaxis for chemotherapy-induced reactivation of 

chronic hepatitis B virus infection.  Aliment Pharmacol Ther 2006; 24 (7): 1003-1016.

59.  van Zonneveld M, van Nunen AB, Niesters HG, de Man RA, Schalm SW, Janssen HL. Lamivudine treatment during preg-

nancy to prevent perinatal transmission of hepatitis B virus infection. J Viral Hepat 2003;10:294–297.

60.  Rapti IN, Hadziyannis S. Treatment of special populations with chronic hepatitis B infection. Expert Rev Gastroenterol 

Hepatol 2011;5:323-37.

61.  Lee, NM, Brady C W. Liver disease in pregnancy. World J Gastroenterol 2009;15(8): 897- 906.

62.  Beasley RP, Hwang LY, Lee GC, et al.  Prevention of perinatally transmitted hepatitis B virus infections with hepatitis B 

virus infections with hepatitis B immune globulin and hepatitis B vaccine.  Lancet 1983; 2 (8359): 1099-1102.

63.  Benaboud S, Pruvost A, Coffie PA, Ekouevi DK, Urien S, Arrive E, et al. Concentrations of tenofovir and emtricitabine in 

breast milk of HIV-1- infected women in Abidjan, Cote d’Ivoire, in the ANRS 12109 TEmAA Study, Step 2. Antimicrob 

Agents Chemother 2011;55:1315–1317.

64.  EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection. Journal of Hepatology 2012 vol. 57 

j 167–185.

65.  Beutels P. Economic evaluations of hepatitis B immunization: a global review of recent studies (1994-2000).  Health 

Econ 2001; 10 (8): 751-774.

66.  Beutels P, Edmunds WJ, Antonanzas F, et al.  Economic evaluation of vaccination programmes: a consensus statement 

focusing on viral hepatitis.  Pharmacoeconomics 2002; 20 (1): 1-7.

67.  Chang MH, Chen CJ, Lai MS, et al.  Universal hepatitis B vaccination in Taiwan and the incidence of hepatocellular carci-

noma in children. Taiwan Childhood Hepatoma Study Group.  N Engl J Med 1997; 336 (26): 1855-1859.