Otakoidler Prof. Dr. Süleyman aydin farmakoloji Anabilim Dalı

* Anjiotensin I’den anjiotensin II oluşması enzimatik işlemdir.

* Bu enzimatik işlemi, Anjiotensin Dönüştürücü Enzim (ADE) yapar. (angiotensin converting enzyme: ACE)

Angiotensinogen  A.I - A.II  AIII ve A.IV.

(renin) (ACE)

ADE, bradikinin’in inaktive olmasını saglar.

Günlük alınan Na+ önemli (neden?)

Angiotensin Reseptörleri

• 
  AT1 ve AT2
  
• 
  AT1 reseptörü:
  
  • 
    kalp, damar, renal, suprarenal korteks, hepatik doku, adrenerjik neuron uçları, beyin.
    
  • 
    Gq/11
    
  • 
    Kardiomyosit, duz kas, endotel buyumesi ve mitotik etki.
    
• 
  AT2 reseptörü:
  
  • 
    Adrenal medulla, uterus, ovarium, endotel, beyin, fetal doku
    
  • 
    Guanil siklaz, K+ kanalı açılması,
    
  • 
    Mitoz, apoptosis (AT2 knock.out fareler hipertansiftir)
    

Angiotensin Farmakolojik etkileri

• KVS’de kan basıncı artar,

• damar ve kalp stimule olur

• Sempatik tonus artar

• Aldosteron salgısı artar

• Hipertrofi

• Dipsojenik etki, tuz alma istegi

• Hipofizden ACTH ve ADH salgı artışı

• GFR ve idrarda azalma

• Proliferasyon artışı, mitojenik etki

• Proenflamatuvar etki

• Tümorlerde DRAS artışı. ACE inh. Ve AT1 antagonistleri kanser riskini azaltır.

Tedavide önemi

• 
  ACE inhibitörlerini kullanımı:
  
• 
  * esansiyel hipertansiyon,
  
• 
  * konjestif kalp yetmezligi
  
• 
  * Akut myokard infarktusu
  
• 
  * Aterosklerotik damar hastalıgı
  
• 
  * Renal yetmezlikte kullanılır
  

• 
  * İlaç örnekleri:
  

• kaptopril

• enalapril,

• benazepril,

• fosinopril,

• kinapril,

• lizinopril,

• moeksipril,

• perindopril,

• silazepril,

• trandolapril,

• rimapril

• 
  Angiotensin Reseptör blokörleri
  
• 
  AT1 Reseptör Blokörleri
  
  • 
    Antihipertansif olarak kullanımları
    
  • 
    Losartan, valsartan, irbesartan, kandesartan, telmisartan, olmesartan, eprosartan
    
• 
  Renin inhibitörü
  
  • 
    Aliskiren
    

2. Kininler

• 
  Peptid yapılı
  
• 
  2 ana grup: Bradikinin ve taşikininler
  
• 
  Bradikininler:
  
  • 
    Bradikinin
    
  • 
    Kallidin (lizil-bradikinin)
    
  • 
    Metionil-lizil-bradikinin
    
• 
  Taşikininler:
  
  • 
    P maddesi (*)
    
  • 
    Nörokinin A, Nörokinin B
    
  • 
    Hemokinin 1
    
  • 
    Endokinin A ve Endokinin B
    
  • 
    Nöropeptid K ve gama
    
  • 
    CGRP
    
• 
  .(*) neuromediator.: Aljezi, vazodilatasyon, barsak spazmı yapar. Duz kası dogrudan kasar ve ACh salıverilmesi yapar.
  
• 
  Kallikreinlerin plazma ve doku çeşitleri vardır.
  
• 
  3ncü çeşidi, sadece prostatta vardır: tanıda degeri vardır; PSA olarak bilinir.
  
• 
  Kininler kininaz I ve kininaz II ‘e yıkılır.
  
• 
  Kininaz II, Anjiotensin Dönüştürücü enzim (ACE) olarak bilinir.
  
• 
  Bradikinin reseptörleri,
  
  • 
    B1 ve B2
    
  • 
    Gq/11
    
  • 
    Klinikte kullanılan agonist ya da antagonistleri yok.
    
• 
  Etkileri:
  
  • 
    Vazodilatasyon; endotelsiz damarda dogrudan kasılma
    
  • 
    Proenflamasyon (prostaglandin aktivasyonu)
    
  • 
    Damar permeabilitesinde artış
    
  • 
    Damar dışı duz kaslarda kasılma: duodenum hariç kasılmalar.
    
  • 
    Astımlılarda bronkokonstriksiyon
    
  • 
    Aljezik etki güçlü
    
  • 
    GIS sıvı sekresyonu
    
  • 
    Lökosit migrasyon ve fagositoz artışı
    
  • 
    Doku hasarında büyüme faktoru gibi etki (proliferatif etki)
    
  • 
    İntrinsik koagulasyon yolak aktivasyonu
    
  • 
    Aprotinin (Trasylol): sıgır dokusundan elde edilir, kallikrein ve proteazları inhibe eden proteindir. Karsinoid sendrom ve KVC operasyonlarda kull.
    

3. Endotelinler

• 1988, endotel’den (Yanagisawa et al.)

• Çok güçlü vazokonstriktor (urotensin’den sonra bilinen en güçlü)

Çeşitleri: ET1, ET2, ET3, ET4

• 
  Dağılımı:
  
  • 
    endotel, endokard, myokard, damar, renal, pulmoner, hepatik, pankreas, barsak, dalak, sinir hucreleri.
    
• 
  Reseptör:
  
  • 
    ETA, ETB
    
• 
  Etkileri:
  
  • 
    Fetal gelişim,
    
  • 
    Yavaş uzun güçlü vazokonstriksiyon, (bu etkiye renal damarlar duyarlı)
    
  • 
    GFR azalması, su.tuz tutulması
    
  • 
    Bronkospasm (ET1 ile)
    
  • 
    Mitojenik etki ( “ )
    
  • 
    Vaskuler hiperplazi
    
• 
  Hipertansiyonda yükselir..
  

• 
  Endotelin yukseldigi durumlar:
  
  • 
    Hipertansiyon, kalp yetmezligi, pulmoner hipertansiyon, renal yetmezlik, preeklampsi, diabet, organ reddi, kardiojenik şok
    
• 
  Reseptör antagonisti:
  
  • 
    Bosentan
    
  • 
    Non.selektif antagonist
    
  • 
    Pulmoner hipertansiyon
    

4. Natriuretik peptidler

• 
  Yeni peptidler:
  
  • 
    ANP; 1981
    
  • 
    BNP; 1988
    
  • 
    CNP: 1990
    
• 
  ANP ve BNP kalp, damar, sinir sistemi, renal, suprarenal bez hipofizde yüksek miktarda var.
  
• 
  Diastolde ve ET1, ET2 etkisiyle salıverilmesi artar.
  
• 
  Reseptörler: Guanilat siklaz üzerinden etki; cGMP artışı
  
• 
  Etkiler: Diuresis, natriuresis, Renin salgı inhibisyonu, vazodilastayon, hipotansiyon
  

5. Urotensin II

• 1985

• Sinir sistemi, kardiak, hepatik, pankreas dokusu ve lökositlerde

• Gq

• En güçlü damar kastırıcı. Endoteline göre 10 kat..

• Venlerde etkisiz. (+) inotropik etki

• Kalpte hipertrofi,

• damarda proliferatif etki

Nitrik oksid (NO)

• 
  İki atomdan oluşur: N ve O
  
• 
  Eski adı: EDRF
  
• 
  Radikal. Çok kısa ömürlü.. NO2 ve NO3’e dönüşür.
  
• 
  Kimyası: 1772
  
• 
  Canlıda etkisi: 1980; Furchgott ve Zawadski (Nobel)
  
• 
  Sentezi:
  
  • 
    L-Arginin - - (NOS)- - -> L-Sitrullin + NO
    
• 
  Etki:
  
  • 
    .NO..- - (sGS)- - -> GTP - - (GTP) - - > cGMP (PKC;PDE;PP)
    

• 
  Sentezinde etkili olan Nitrik oksid sentaz enzimin çeşitleri var:
  
  • 
    iNOS (inducible)
    
  • 
    eNOS (endothelial)
    
  • 
    nNOS (neuronal)
    
• 
  Etkileri:
  
  • 
    Vazodilatasyon, E(+) etki.
    
  • 
    Antitrombotik, antiproliferatif etki.
    
  • 
    Şok, kalp yetmezliginde rolu.
    
  • 
    Bronkodilatasyon, KOAH’da yetmezligi
    
  • 
    SSS’de nöromediyator. Periferde NANK etkiler.
    

NO (devam)

• 
  G.I: Düz kas gevşemesi, kan akım artışı, pilor stenozunda NO yetersizligi.
  
• 
  Immun sistemde mikroorganizmalara karşı etkili araç. Enflamasyon, şokta rolu.
  
• 
  Doku hasarında rolu.
  
• 
  Renal kan akımı artışı,
  
• 
  Penil ereksiyonda rolu ve eksikliginde empotans..
  
• 
  NO Antagonisti (L-NoARG vb.) varlıgında kan basıncında yükselme.