Obstetrică Şi ginecologie

5 
 
OBSTETRICĂ ŞI GINECOLOGIE
 
  
 
 
 
 
UTILIZAREA MARCHERILOR BIOCHIMICI ÎN PROGNOZAREA  
PREECLAMPSIEI RECURENTE: REVISTA LITERATURII 
Olga Cerneţchi*, Stelian Hodorogea**, Oleg Potacevschi*** 
*Catedra Obstetrică şi Ginecologie FECMF USMF „Nicolae Testemiţanu”, 
** Catedra Obstetrică şi Ginecologie USMF „Nicolae Testemiţanu”, 
***Centrul Perinatologic al Spitalului Clinic Municipal Nr1 
 
Summary  
Use of biochemical markers in prognosis of recurrent  
preeclampsia: review of literature 
This article presents literature review on the use of biometrical and biochemical markers 
in the screening of preeclampsia in early stages of pregnancy. Many different potential markers 
for prognosis of preeclampsia have been studied during last decade. Unfortunately, the predictive 
value  of  these  markers  for  prognosis  of  preeclampsia  is  low  and  these  methods  can  not  be 
proposed  as  routine  tests  for  everyday  clinical  practice.  High  quality,  large  scale  multi-center 
trials should be planned  in  order to  assess the predictive value of different  markers and  finally 
propose the best marker combination for a routine use in clinical settings. 
 
Rezumat 
Acest articol prezintă datele recente de literatură privind utilizarea marcherilor biofizici şi 
biochimici din primul trimestru în prognozarea preeclampsiei. Deși există multipli marcheri care 
ar  putea  fi  folosiţi  în  diagnosticul  şi  prognozarea  instalării  preeclampsiei,  datele  existente  sunt 
inconsistente  şi  insuficiente  pentru  a  recomanda  utilizarea  lor  în  practica  clinică  cotidiană. 
Astfel,  sunt  necesare  studii  clinice  suplimentare  de  înaltă  calitate  şi  suficient  de  largi,  pentru  a 
determina valoarea predictivă a diferitor marcheri a preeclampsiei înainte de a fi propuşi pentru 
activitatea clinică de rutină.   
 
 
Actualitatea  
  
Preeclampsia,  una  din  cele  mai  frecvente  şi  severe  complicaţii  ale  sarcinii,  continuă  să 
rămână o cauză majoră  a mortalităţii materne  şi  perinatale. Până la momentul actual nu  există 
metode  eficiente  de  tratament  a  acestei  maladii  şi  unica  opţiune  de  conduită  este  naşterea  şi 
eliminarea  placentei  atunci  când  există  riscuri  semnificative  pentru  viaţa  mamei  sau  a  fătului.  
Din  aceste  considerente,  una  din  rezervele  promiţătoare  de  a  micşora  incidenţa  şi  consecinţele 
preeclampsiei asupra mamei şi nou-născutului este implementarea în practica obstetricală a unor 
strategii  eficiente  de  identificare  a  femeilor  cu  risc,  în  special  în  termene  precoce  de  gestaţie. 
Identificarea precoce a sarcinii cu risc înalt de dezvoltare a preeclamsiei poate facilita elaborarea 
unor  noi  strategii  de  supraveghere  antenatală  sau  de  profilaxie,  prin  aceasta  ameliorând 
pronosticul matern şi perinatal.  
Este  bine  cunoscut  faptul  că,  unul  din  factorii  principali  de  risc  a  preeclampsiei  este 
existenţa  acestei  maladii  în  sarcina  precedentă.  Astfel,  s-a  determinat  că,  riscul  de  reapariţie  a 
maladiei (aşa numita preclampsie recurentă) este substanţial mărit şi variază de la 14% la femeile 
care au avut preeclampsie în o sarcină până la 32% la femeile cu preeclampsie în două sarcini 
consecutive. În anumite grupe de femei (cele cu trombofilii sau istoric de preeclampsie precoce, 

6 
 
apărută în trimestrul II de sarcină), riscul preeclampsiei recurente poate ajunge până la 65%. [3, 
5, 15, 16] 
In ultimele decenii, în scopul prognozării riscului de dezvoltare a preeclampsiei  au fost 
propuşi un şir întreg de marcheri biofizici şi biochimici. [12, 14, 25, 38, 47, 57] Aceşti marcheri 
au fost aleşi  luând în  consideraţie procesele patofiziologice care sunt asociate cu preeclampsia, 
aşa ca disfuncţia placentară şi  endotelială, activarea coagulării şi răspunsul inflamator sistemic, 
procese care se dezvoltă mult mai devreme decât manifestările clinice ale acestei maladii.  
 
Obiectivele  
  
Scopul  acestui  reviu  este  de  a  prezenta  datele  recente  de  literatură  privind  eficacitatea 
marcherilor  biochimici  şi  a  velocimetriei  Doppler  a  arterei  uterine  din  primul  trimestru  în 
prognozare preeclampsiei.  
 
Material și metode  
  
Utilizând  o  serie  de  cuvinte  cheie  (biochemical  markers,  prognosis,  preeclampsia, 
recurrent  preeclampsia,  Doppler  velocimetry  ș.a.),  am  cercetat  bazele  electronice  de  date 
(Medline,  Elsevir)  pentru  a  găsi  publicaţiile  consacrate  evaluării  eficacităţii  marcherilor 
biochimici şi a velocităţii Doppler în prognozarea preeclampsiei.  
 
Rezultate 
Marcherii  biofizici:  Ulrasonografia  Doppler  este  o  metodă  frecvent  utilizată  pentru 
evaluarea  circulaţiei  sanguine  în  artera  uterină  în  timpul  sarcinii.[8]    Dereglarea  velocităţii 
Doppler  în  artera  uterină  (indicele  pulsatil  mărit)  în  primul  şi  al  doilea  trimestru  al  sarcinii  au 
fost  propuse  ca  teste  screening  pentru  prognozarea  preeclampsiei,  cât  şi  altor  complicaţii  ale 
procesului de  gestaţie.[9, 11, 27, 28, 56]   Eficacitatea ultrasonografiei  Doppler în  determinarea 
riscului  preeclampsiei  a  fost  testată  atât  separat,  cât  şi  în  combinaţie  cu  un  şir  de  marcheri 
biochimici.[11, 28, 57]  
S-a  determinat  că,  în  sarcinile  asociate  cu  valori  patologice  a  velocităţii  Doppler  în 
arterele uterine în trimestrul doi de gestaţie riscul de dezvoltare a preeclampsiei este de 6 ori mai 
mare  comparative  cu  populaţia  generală.  Totuşi,  conform  mai  multor  autori  [11,  27,  38], 
sensibilitatea velocităţii Doppler în prezicerea preeclampsiei este relativ mică, variind între 20 și 
60%, cu o valoare predictivă pozitivă de 6-40%. Chien şi coaut. au evaluat 27 de studii clinice 
consacrate  acestei  probleme  și  au  ajuns  la  concluzia  că  ultrasonografia  Doppler  separat  are  o 
valoare limitată ca test de screening al preeclampsiei.[11] În rezultat, mai mulţi autori au sugerat 
de a combina velocimetria Doppler cu marcherii biochimici obţinuţi în trimestrul întâi sau doi al 
sarcinii pentru a îmbunătăţi precizia prognozării preeclampsiei. [13, 19, 25, 29, 38, 41, 47] 
 
Factori angiogeni: Un şir întreg de publicaţii au sugerat  că în preeclampsie se produce 
un dezechilibru substanţial în nivelul plasmatic al mai multor factori angiogeni circulanţi.[23, 24, 
32, 36, 39, 54] Astfel, s-a confirmat că atât înainte, cât ţi după dezvoltarea preeclampsiei are loc 
o  diminuare  substanţială  a  conţinutului  plasmatic  a  factorului  de  creştere  placentar  (placental 
growth  factor  (PlGF))  în  paralel  cu  mărirea  nivelului  endoglobinei  și  a  tirozin  kinazei  (sFLt)-
1.[50,  51]  Mai  mult  ca  atât,  s-a  constatat  că  magnitudinea  dezechilibrului  dintre  nivelurile 
plasmatice  ale  sFLt-1  şi  PlGF  (sFLt-1:PlGF  ratio)  corelează  cu  formele  severe  şi  precoce  ale 
preeclampsiei.  
Un reviu sistematic a 10 studii clinice ce au analizat sFLt-1 şi 14 studii clinice consacrate 
evaluării  PlGF  în  prognozarea  preeclampsiei,  a  arătat  că  mărirea  în  trimestrul  III  al  sarcinii  a 
nivelului  sFLt-1  şi  diminuarea  conţinutului  PlGF  sunt  asociate  cu  preeclampsia,  în  special  cu 
formele  severe  ale  acestei  maladii.[56]  Totuşi,  se  face  concluzia  că  dovezile  existente  sunt 
insuficiente  pentru  a  recomanda  aceste  teste  pentru  screening-ul  preeclampsiei  din  cauza 

7 
 
heterogenităţii  aceste  studii  (privind  termenul  de  gestaţie,  metodele  de  laborator  utilizate, 
populaţia inclusă şi modul de prezentare a rezultatelor), cât şi a faptului că modificarea nivelului 
acestor marcheri biochimici se produce la termene tardive ale sarcinii.  
 
ADAM12 (disintegrina and metalloproteasa 12) este o proteină membranară din familia 
ADAM,  un  grup  de  proteine  implicate  în  procesul  de  interacţiune  intercelulară  în  fertilizare, 
proliferare  a  muşchilor  şi  neurogeneză.  [55]  O  alterare  pronunţată  a  concentraţiei  plasmatice  a 
ADAM12  a  fost  determinată  în  mai  multe  complicaţii  ale  procesului  de  gestaţie.[10,  30,  45]  
Câteva  studii  au  demonstrat  că  nivelul  plasmatic  al  ADAM12  este  scăzut  semnificativ  în 
sarcinile cu feţi cu trisomie 21 şi trisomie 18.[20, 46] De asemenea, a fost arătat că concentraţia 
ADAM12 scade şi la femeile cu alte aneuploidii şi în sarcinile complicate cu feţi cu masă mică la 
naştere.[22, 45]   
Prima asociere a nivelului plasmatic al ADAM12 cu preeclampsia a fost demonstrată de 
Laigaard și coaut. în  un studiu în care au fost incluse 160 de femei cu preeclampsie și 324 de 
gravide  sănătoase  ce  au  servit  ca  grup  de  control.[21]    Concentraţia  plasmatică  aADAM12  în 
primul trimestru a fost semnificativ mai mică la femeile care ulterior au dezvoltat preeclampsie. 
Aceste  rezultate  au  fost  confirmate  de  Spencer  şi  coaut.  în  2008.[44]  Alte  studii,  însă,  nu  au 
reușit  să  confirme  aceste  date  promiţătoare,  ajungând  la  concluzia  că  determinarea  nivelului 
ADAM12  nu  este  eficientă  în  prezicerea  preeclampsiei,  a  masei  mici  la  naştere  ori  a  naşterii 
premature. [38, 57] 
Pentraxina  3  (PTX3,  tumor  necrosis  factor  stimulated  gene  –  14)  aparţine  grupei  de 
proteine  în  care  este  inclusă  şi  bine  cunoscuta  proteina  C-reactivă  (PCR).  [1,  31]   Ca  şi  PCR, 
PTC3  este produsă în  cantităţi  mari  de diferite ţesuturi  ale corpului ca răspuns  la stimulii  pro-
inflamatori. În timpul sarcinii, PTX3 este secretată de epiteliul amniotic, mezoderma corionică, 
vilozităţile  terminale  ale  trofoblastului  și  stroma  perivasculară  a  placentei.  Cetin  și  coaut.  și 
Rovere-Querini  şi  coaut.  au  demonstrat  că  nivelul  PTX3  creşte  semnificativ  la  femeile  la  care 
sarcina se complică cu preeclampsie și retenţie de creştere intrauterină a fătului (RCIUF).[6, 35] 
Până la momentul actual nu au fost efectuate studii privind valoarea diagnostică a combinaţiei 
PTX3 cu alţi marcheri biochimici sau biofizici. [38] 
Endoglina  (Eng)  este  un  co-receptor  implicat  în  tranformarea  factorului  de  creştere 
(TGF)-β1 şi TGF-β3 care este prezent în cantităţi mari pe membranele celulare ale endoteliului 
vascular şi al sinciţiotrofoblastului, fiind implicată în angiogeneză și reglarea tonusului vascular. 
[53] O formă circulantă a endoglobinei (sEng), care constă din partea extracelulară a moleculei, 
a fost identificată atât în sarcina normală, cât şi la femeile cu preeclampsie.[33, 52] Nivelul Eng 
solubile  este  substanţial  mai  înalt  la  femeile  preeclamptice  comparativ  cu  cele  din  sarcina 
normală,  şi  concentraţia  acestui  marcher  creşte  proporţional  cu  severitatea  maladiei,  fiind  cea 
mai înaltă în preeclampsia complicată cu sindromul HELLP.[49, 52]  Mai mult ca atât, un studiu 
pilot  a  sugerat  că  sEng  poate  fi  utilă  în  diferenţierea  preeclampsiei  de  alte  stări  hipertensive 
asociate sarcinii, aşa ca hipertensiunea gestaţională sau cronică. [58] Ceia ce este mai important, 
mărirea  semnificativă  a  nivelului  plasmatic  al  sEng  se  produce  cu  9-11  săptămâni  înainte  de 
apariţia  simptomelor  clinice  a  preeclampsiei  și  este  mai  pronunţată  în  preeclampsia  complicată 
cu RCIUF.[18] Totuşi, mai mulţi autori consideră că sunt necesare mai multe studii largi pentru a 
determina  nivelurile  discriminante  ale  sEng  în  diagnosticul  preeclampsiei,  înainte  de  a 
recomanda utilizarea acestui marcher în practica clinică cotidiană. [33, 46, 59]. 
Există  multiple  cercetări  a  eficacităţii  altor  marcheri  biochimici  în  prognozarea 
preeclampsiei, cele mai multe fiind concentrate asupra evaluării  Inhibinei A, Activinei A, și  P-
Selectinei.[2,  12,  14,  19,  48,  57]    Datele  existente,  însă,  sunt  insuficiente  sau  inconcludente 

8 
 
pentru  a  recomanda  aceste  metode  ca  teste  de  rutină  de  screening  a  preeclampsiei  sau  a  altor 
complicaţii a sarcinii.  
Doi  dintre  marcherii  care,  în  viitorul  apropiat,  ar  putea  fi  introduşi  în  practica  clinică 
pentru a pronostica dezvoltarea atât a preeclampsiei, cât  şi a altor complicaţii ale procesului de 
gestaţie, sunt proteina placentară 13 (PP-13) şi proteina plasmatică asociată sarcinii A (PAPP-A).  
Proteina placentară 13 (PP-13, galectin-13) pentru prima dată a fost izolată în 1983 by 
Bohn  și  coaut.  PP-13  este  o  proteină  relativ  mică,  alcătuită  din  doar  139  de  aminoacizi.[4] 
Nivelul plasmatic al PP-13 creşte încet pe parcursul sarcinii fiziologice. Niveluri foarte scăzute 
ale PP-13 au fost determinate în primul trimestru în serul femeilor gravide la care sarcina ulterior 
s-a complicat cu RCIUF şi preeclampsie.[12, 14, 34, 37]  Totodată, valori înalte ale concentraţiei 
PP-13 s-au depistat în al doilea şi al treilea trimestru al sarcinii la femeile cu preeclampsie, RCIU 
şi  naştere  prematură.[7]  Un  alt  studiu  a  ajuns  la  concluzia  că  nivelul  plasmatic  al  PP-13  din 
primul trimestru poate servi ca un marcher sensibil şi potrivit pentru diagnosticul preeclampsiei 
precoce, instalate în sarcina prematură, dar nu este util pentru screening-ul preeclampsiei tardive, 
din  sarcina  matură.[17]  Determinarea  concomitentă  a  nivelului  PP-13  în  primul  trimestru  şi  a 
indicelui  pulsatil  (PI)  în  artera  uterină,  a  permis  de  a  mări  substanţial  valoarea  predictivă  de 
diagnostic a preeclampsiei.[13, 14, 25] Folosind această combinaţie de teste, Spencer K. și coaut. 
(2007)  a  ajuns  la  o  rată  de  detectare  a  preeclampsiei  de  90%  la  un  nivel  de  6%  de  valori  fals 
pozitive.[41]  Tot  odată,  trebuie  de  menţionat  că,  combinaţia  PP-3  cu  PI  în  artera  uterină  îşi 
pierde  valoarea  pronostică  atunci  când  măsurările  sunt  efectuate  în  trimestrul  doi  al  sarcinii,  la 
termene  de  22-24  săptămâni  de  gestaţie.  Actualmente,  setul  diagnostic  comercial  pentru 
determinarea  PP-13  în  primul  trimestru  pentru  screening-ul  preeclampsiei  este  produs  de 
Diagnostic Technologies, Haifa, Israel. Acest test a fosr deja aprobat în Uniunea Europeană şi va 
fi aprobat în viitorul apropiat in SUA. 
Proteina  plasmatică  asociată  sarcinii  -  A  (PAPP-A  (pregnancy-associated  plasma 
protein A, pappalysin 1, insulin-like growth factor binding protein-4 protease, EC 3.4.24.79) este 
o glicoproteină produsă  de placentă,  care se determină în  sângele femeii  gravide de la debutul 
sarcinii  cu  creşterea  concentraţiei  odată  cu  avansarea  termenului  de  gestaţie.  PAPP-A 
funcţionează  ca  o  proteină  reglatorie  în  sistemul  de  factori  de  creştere  insulin-like,  care  are  o 
importanţă majoră în procesul de formare a placentei şi de creştere a fătului. Actualmente, există 
multiple dovezi că nivelurile scăzute ale PAPP-A in primul trimestru al sarcinii sunt asociate cu 
un  şir  întreg  de  complicaţii  ale  procesului  de  gestaţie  aşa  ca  naşterea  prematura,  RCIUF, 
preeclampsie și sarcina oprită in evoluţie.[12, 14, 42, 43]   
Ca  şi  în  cazul  PP-13,  valoarea  predictivă  a  PAPP-A  creşte  substanţial  dacă  ea  este 
utilizată în combinaţie cu alţi marcheri biochimici sau cu velocimetria Doppler a arterei uterine 
din  primul  sau al  doilea trimestru al  sarcinii.  Vasta majoritate a studiilor efectuate s-au focusat 
asupra  determinării  eficacităţii  indicelui  pulsatil  în  trimestrul  doi  al  sarcinii  în  combinaţie  cu 
diferiţi  marcheri  biochimici.[13,  26,  47,  48]    Un  reviu  sistematic  recent  (Giguère  Y.  și  coaut., 
2011)  a  determinat,  că  în  lipsa  factorilor  de  risc,  combinaţiile  care  includ  PP-13.  PAPP-A, 
ADAM12, activina A ori inhibina A determinate în primul trimestru şi indicele pulsatil în artera 
uterină din al doilea trimestru au o sensibilitate între 60-80% şi specificitate mai mare de 80% în 
prognozarea preeclampsiei.[13]  
Mult  mai  eficientă  ar  fi  posibilitatea  aprecierii  riscului  înalt  de  dezvoltarea  a 
preeclampsiei nu în trimestrul doi, dar în primul. [19, 29] Aceasta pentru a avea timp suficient de 
a  administra  tratament  profilactic  (mini-doze  de  aspirină  sau  supliment  de  calciu)  sau  de  a 
implementa alte măsuri potenţial efective de prevenire a preeclampsiei. Din aceste considerente, 
în  scopul  determinării  riscului  de  dezvoltare  a  preeclampsiei,  inclusiv  a  celei  recurente,  pare 

9 
 
promiţătoare  evaluarea  combinată  a  PAPP-A  și  a  indicelui  pulsatil  în  artera  uterină  in  primul 
trimestru  al  sarcinii.  Una  din  cauze  este  că  PAPP-A  e  pe  largă  utilizată in  calitate  de  marcher 
serologic  al  aberaţiilor  cromozomiale  în  practica  clinică.  PAPP-A  este  o  parte  componentă  a 
screening-ul de rutina a sindromului Down intre 11 si 13/6 săptămâni de gestaţie, implementat în 
programul  de  asistenţă  antenatală  in  multe  ţari  industrial  dezvoltate  (SUA,  Germania,  Marea 
Britanie).  La  momentul  actual,  însă,  sunt  necesare  studii  prospective  largi,  care  ar  aprecia 
eficacitatea  diagnostică  a  determinării  combinaţiei  PAPP-A  şi  a  indicelui  pulsatil  în  artera 
uterină în primul trimestru al sarcinii în prognozarea preeclampsiei.  
 
Discuţii şi concluzii 
La momentul actual sunt descrişi şi pe larg studiaţi un şir întreg de marcheri biofizici şi 
biochimici  asociaţi  cu  dezvoltarea  preeclamsiei.  Datele  existente  privind  eficacitatea  acestor 
metode în prezicerea preeclamspiei sunt contradictorii şi inconsistente şi, de aceia, nici una din 
metodele  descrise  mai  sus  nu  este  recomandată  pentru  implementarea  în  practica  clinică 
cotidiană. Tot odată, pare promiţătoare utilizarea combinată a velocimetriei Doppler cu marcherii 
biochimici  pentru  a  mări  precizia  prognozării  dezvoltării  preeclampsiei  atât  în  populaţia 
generală, cât şi, în special, la femeile din grupele de risc. Datele preliminare a mai multor studii 
recente au confirmat această presupunere, arătând ca combinarea testelor de diagnostic măreşte 
substanţial valoarea predictivă.  
Majoritatea  cercetărilor  au  fost  consacrate  evaluării  eficacităţii  testelor  efectuate  în 
trimestrul doi  al  sarcinii.  Mult  mai eficientă din  punct  de vedere practic  ar fi fost posibilitatea 
determinării riscului înalt de dezvoltarea a preeclampsiei in primul trimestru de gestaţie, pentru a 
avea suficient timp de a implementa măsuri de profilaxie şi tratament. Cele mai cu perspectivă 
metode,  la  momentul  actual,  se  consideră  determinarea  concomitentă  a  indicelui  pulsatil  în 
arterele uterine şi a PP-13 sau PAPP-A în trimestrul întâi al sarcinii. Sunt, însă, necesare studii 
clinice suplimentare de înaltă calitate şi suficient de largi, pentru a determina valoarea predictivă 
a  acestor  teste  în  trimestrul  I  al  sarcinii  şi,  pentru  a  evalua  oportunitatea  implementării  lor  în 
practica clinică cotidiană.   
 
Bibliografie 
1.
 
Alles  VV,  Bottazzi  B,  Peri  G,  Golay  J,  Introna  M,  Mantovani  A.  Inducible  expression  of 
PTX3,  a  new  member  of  the  pentraxin  family,  in  human  mononuclear  phagocytes.  Blood. 
1994;84:3483–3493. 
2.
 
Aquilina  J,  Thompson  O,  Thilaganathan  B,  Harrington  K.  Improved  early  prediction  of 
preeclampsia  by  combining  second-trimester  maternal  serum  inhibin-A  and  uterine  artery 
Doppler. Ultrasound Obstet Gynecol 2001;17:477–84. 
3.
 
Barton  JR,  Sibai  BM.  Prediction  and  prevention  of  recurrent  preeclampsia.  Obstet  Gynecol. 
2008 Aug;112(2 Pt 1):359-72. 
4.
 
Bohn  H,  Kraus  W,  Winckler  W.  Purification  and  characterization  of  two  new  soluble 
placental tissue proteins (PP13 and PP17) Oncodev Biol Med. 1983;4:343–350. 
5.
 
Brown MA, Mackenzie C, Dunsmuir W, Roberts L, Ikin K, Matthews J, Mangos G, Davis G. 
Can  we  predict  recurrence  of  pre-eclampsia  or  gestational  hypertension?  BJOG.  2007 
Aug;114(8):984-93. 
6.
 
Cetin  I,  Cozzi  V,  Pasqualini  F,  Nebuloni  M,  Garlanda  C,  Vago  L,  Pardi  G,  Mantovani  A. 
Elevated  maternal  levels  of  the  long  pentraxin  3  (PTX3)  in  preeclampsia  and  intrauterine 
growth restriction. Am J Obstet Gynecol. 2006;194:1347–1353. 
7.
 
Chafetz I, Kuhnreich  I, Sammer M, Tal  Y, Gibor Y, Meiri H, et al.  First-trimester placental 
protein  13  screening  for  preeclampsia  and  intrauterine  growth  restriction.  Am  J  Obstet 
Gynecol 2007;197:35.e1–7. 

10 
 
8.
 
Chien PF, Arnott N, Gordon A, Owen P, Khan KS. How useful is uterine artery Doppler flow 
velocimetry  in  the  prediction  of  preeclampsia,  intrauterine  growth  retardation  and  prenatal 
death? An overview. BJOG 2000;107:196–208. 
9.
 
Cnossen JS, Morris RK, ter Riet G, Mol BW, van der Post JA, Coomarasamy A, et al. Use of 
uterine  artery  Doppler  ultrasonography  to  predict  pre-eclampsia  and  intrauterine  growth 
restriction:  a  systematic  review  and  bivariable  meta-analysis.  CMAJ.  2008  Mar 
11;178(6):701-11. 
10.
 
Cowans  NJ,  Spencer  K.  First-trimester  ADAM12  and  PAPP-A  as  markers  for  intrauterine 
fetal  growth  restriction  through  their  roles  in  the  insulin-like  growth  factor  system.  Prenat 
Diagn. 2007;27:264–271. 
11.
 
Chien  PF,  Arnott  N,  Gordon  A,  Owen  P,  Khan  KS.  How  useful  is  uterine  artery  Doppler 
flow  velocimetry  in  the  prediction  of  pre-eclampsia,  intrauterine  growth  retardation  and 
perinatal death? An overview. BJOG. 2000 Feb;107(2):196-208. 
12.
 
Gagnon  A,  Wilson  RD,  Audibert  F,  Allen  VM,  Blight  C,  Brock  JA,  Désilets  VA,  et  al.n 
Obstetrical  complications  associated  with  abnormal  maternal  serum  markers  analytes.  J 
Obstet Gynaecol Can. 2008 Oct;30(10):918-49. 
13.
 
Giguère  Y,  Charland  M,  Bujold  E,  Bernard  N,  Grenier  S,  Rousseau  F,  Lafond  J,  et  al. 
Combining  biochemical  and  ultrasonographic  markers  in  predicting  preeclampsia:  a 
systematic review. Am J Obstet Gynecol. 2010 Oct;203(4):383; 1-8. 
14.
 
Giguère  Y,  Charland  M,  Bujold  E,  Bernard  N,  Grenier  S,  Rousseau  F,  et  al.  Combining 
biochemical and ultrasonographic markers in predicting preeclampsia: a systematic review. 
Ann Biol Clin (Paris). 2011 May-Jun;69(3):257-71. 
15.
 
Hernández-Díaz  S,  Toh  S,  Cnattingius  S.  Risk  of  pre-eclampsia  in  first  and  subsequent 
pregnancies: prospective cohort study. BMJ. 2009 Jun 18;338:b2255.  
16.
 
Herraiz I, Arbués J, Camaño I, Gómez-Montes E, Grañeras A, Galindo A. Application of a 
first-trimester  prediction  model  for  pre-eclampsia  based  on  uterine  arteries  and  maternal 
history in high-risk pregnancies. Obstet Gynecol Surv. 2011 Apr;66(4):225-39. 
17.
 
Huppertz  B,  Sammar  M,  Chefetz  I,  Neumaier-Wagner  P,  Bartz  C,  Meiri  H.  Longitudinal 
determination  of  serum  placental  protein  13  during  development  of  preeclampsia.  Fetal 
Diagn Ther. 2008;24:230–236. 
18.
 
Jeyabalan A, McGonigal S, Gilmour C, Hubel CA, Rajakumar A. Circulating and placental 
endoglobin concentrations in pregnancies complicated by intrauterine growth restriction and 
preeclampsia. Placenta. 2008;29:555–563.  
19.
 
Kuc  S,  Wortelboer  EJ,  van  Rijn  BB,  Franx  A,  Visser  GH,  Schielen  PC.  Evaluation  of  7 
serum  biomarkers  and  uterine  artery  Doppler  ultrasound  for  first-trimester  prediction  of 
preeclampsia: a systematic review. Ann Biol Clin (Paris). 2011 May-Jun;69(3):257-71. 
20.
 
Laigaard J, Christiansen M, Frohlich C, Pedersen BN, Ottesen B, Wewer UM. The level of 
ADAM12-S in maternal serum is an early first-trimester marker of fetal trisomy 18. Prenat 
Diagn. 2005;25:45–46. 
21.
 
Laigaard  J,  Sorensen  T,  Placing  S,  Holck  P,  Frohlich  C,  Wojdemann  KR,  Sundberg  K, 
Shalmi  AC,  Tabor  A,  Norgaard-Pedersen  B,  Ottesen  B,  Christiansen  M,  Wewer  UM. 
Reduction  of  the  disintegrin  and  metalloprotease  ADAM12  in  preeclampsia.  Obstet 
Gynecol. 2005;106:144–149. 
22.
 
Laigaard J, Spencer K, Christiansen M, Cowans NJ, Larsen SO, Pedersen BN, Wewer UM. 
ADAM  12  as  a  first-trimester  maternal  serum  marker  in  screening  for  Down  syndrome. 
Prenat Diagn. 2006;26:973–979. 
23.
 
Levine RJ, Maynard SE, Qian C, Lim KH, England LJ, Yu KF, et al. Circulating angiogenic 
factors and the risk of preeclampsia. N Engl J Med 2004;350:672–83. 

11 
 
24.
 
Moore Simas TA, Crawford SL, Solitro MJ, Frost SC, Meyer BA, Maynard SE. Angiogenic 
factors  for  the  prediction  of  preeclampsia  in  high-risk  women.  Am  J  Obstet  Gynecol 
2007;197:244.e1–8. 
25.
 
Nicolaides KH, Bindra R, Turan OM, Chefetz I, Sammar M, Meiri H, Tal J, Cuckle HS. A 
novel approach to first-trimester screening for early pre-eclampsia combining serum PP-13 
and Doppler ultrasound. Ultrasound Obstet Gynecol. 2006;27:13–17. 
26.
 
Odibo  AO,  Zhong  Y,  Goetzinger  KR,  Odibo  L,  Bick  JL,  Bower  CR,  Nelson  DM.  First-
trimester placental protein 13, PAPP-A, uterine artery Doppler and maternal characteristics 
in the prediction of pre-eclampsia.  Placenta. 2011 Aug;32(8):598-602. 
27.
 
Papageorghiou AT, Leslie K. Uterine artery Doppler in the prediction of adverse pregnancy 
outcome. Curr Opin Obstet Gynecol 2007;19:103–9. 
28.
 
Pilalis  A,  Souka  AP,  Antsaklis  P,  Basayiannis  K,  Benardis  P,  Haidopoulos  D,  et  al. 
Screening for pre-eclampsia and small for  gestational age fetuses at  the  11–14 weeks  scan 
by uterine artery Dopplers. Acta Obstet Gynecol Scand 2007;86:530–4. 
29.
 
Pilalis A, Souka AP, Antsaklis P, Daskalakis G, Papantoniou N, Mesogitis S, Antsaklis A. 
Screening  for  pre-eclampsia  and  fetal  growth  restriction  by  uterine  artery  Doppler  and 
PAPP-A at 11-14 weeks' gestation. Ultrasound Obstet Gynecol. 2007 Feb;29(2):135-40. 
30.
 
Poon  LC, Chelemen T,  Granvillano O, Pandeva  I, Nicolaides  KH. First-trimester maternal 
serum  a  disintegrin  and  metalloprotease  12  (ADAM12)  and  adverse  pregnancy  outcome. 
Obstet Gynecol. 2008;112:1082–1090. 
31.
 
Popovici RM, Krause MS, Jauckus J, Germeyer A, Brum IS, Garlanda C, Strowitzki T, von 
WM.  The  long  pentraxin  PTX3  in  human  endometrium:  regulation  by  steroids  and 
trophoblast products. Endocrinology. 2008;149:1136–1143. 
32.
 
Rana S, Karumanchi A, Levine RJ, Venkatesha S, Rauh-Hain JA, Tamez H, et al. Sequential 
changes  in  antiangiogenic  factors  in  early  pregnancy  and  risk  of  developing  preeclampsia. 
Hypertension 2007;50:137–42. 
33.
 
Robinson CJ, Johnson DD. Soluble endoglin as a second trimester marker for preeclampsia. 
Am J Obstet Gynecol 2007;197:174.e1–5. 
34.
 
Romero  R,  Kusanovic  JP,  Than  NG,  Erez  O,  Gotsch  F,  Espinoza  J,  Edwin  S,  Chefetz  I, 
Gomez R, Nien JK, Sammar M, Pineles B, Hassan SS, Meiri H, Tal Y, Kuhnreich I, Papp Z, 
Cuckle  HS.  First-trimester  maternal  serum  PP13  in  the  risk  assessment  for  preeclampsia. 
Am J Obstet Gynecol. 2008;199((2)):122. 
35.
 
Rovere-Querini P, Antonacci S, Dell'Antonio G, Angeli A, Almirante G, Cin ED, Valsecchi 
L, Lanzani C, Sabbadini MG, Doglioni C, Manfredi AA, Castiglioni MT. Plasma and tissue 
expression  of  the  long  pentraxin  3  during  normal  pregnancy  and  preeclampsia.  Obstet 
Gynecol. 2006;108:148–155.  
36.
 
Salahuddin S, Lee Y, Vadnais M, Sachs BP, Karumanchi SA, Lim KH. Diagnostic utility of 
soluble  fms-like  tyrosine  kinase  1  and  soluble  endoglin  in  hypertensive  diseases  of 
pregnancy. Am J Obstet Gynecol. 2007;197:28–6.  
37.
 
Sekizawa  A,  Purwosunu  Y,  Yoshimura  S,  Nakamura  M,  Shimizu  H,  Okai  T,  Rizzo  N, 
Farina A. PP13 mRNA expression in trophoblasts from preeclamptic placentas. Reprod Sci. 
2009;16:408–413. 
38.
 
Sibai B, Dekker G, Kupferminc M. Pre-eclampsia. Lancet 2005;365:785–99. 
39.
 
Smith  GC,  Crossley  JA,  Aitken  DA,  Jenkins  N,  Lyall  F,  Cameron  AD,  et  al.  Circulating 
angiogenic  factors  in  early  pregnancy  and  the  risk  of  preeclampsia,  intrauterine  growth 
restriction, spontaneous preterm birth, and stillbirth. Obstet Gynecol 2007;109:1316–24. 
40.
 
Spencer  K,  Cowans  NJ,  Chefetz  I,  Tal  J,  Kuhnreich  I,  Meiri  H.  Second-  trimester  uterine 
artery  Doppler  pulsatility  index  and  maternal  serum  PP13  as  markers  of  pre-eclampsia. 
Prenat Diagn. 2007;27:258–263. 

12 
 
41.
 
Spencer  K,  Cowans  NJ,  Chefetz  I,  Tal  J,  Meiri  H.  First  trimester  maternal  serum  PP-13, 
PAPP-A  and  second-trimester  uterine  artery  Doppler  pulsatility  index  as  markers  of 
preeclampsia. Ultrasound Obstet Gynecol. 2007;29:128–134. 
42.
 
Spencer K, Cowans NJ, Molina F, Kagan KO, Nicolaides KH. First trimester ultrasound and 
biochemical markers of aneuploidy and the prediction of preterm or early preterm delivery. 
Ultrasound Obstet Gynecol. 2008;31:147–152. 
43.
 
Spencer K, Cowans NJ, Nicolaides KH. Low levels of maternal serum PAPP-A in the first 
trimester and the risk of preeclampsia. Prenat Diagn. 2008;28:7–10. 
44.
 
Spencer  K,  Cowans  NJ,  Stamatopoulou  A.  ADAM12s  in  maternal  serum  as  a  potential 
marker of preeclampsia. Prenat Diagn. 2008;28:212–216. 
45.
 
Spencer K, Cowans  NJ, Stamatopoulou A. Maternal  serum  ADAM12s as a marker of  rare 
aneuploidies  in  the  first  or  second  trimester  of  pregnancy.  Prenat  Diagn.  2007;27:1233–
1237. 
46.
 
Spencer  K,  Cowans  NJ.  ADAM12  as  a  marker  of  trisomy  18  in  the  first  and  second 
trimester of pregnancy. J Matern Fetal Neonatal Med. 2007;20:645–650. 
47.
 
Spencer  K,  Yu  CK,  Cowans  NJ,  Otigbah  C,  Nicolaides  KH.  Prediction  of  pregnancy 
complications  by  first-trimester  maternal  serum  PAPP-A  and  free  beta-hCG  and  with 
second-trimester uterine artery Doppler. Prenat Diagn. 2005 Oct;25(10):949-53. 
48.
 
Spencer  K,  Yu  CK,  Savvidou  M,  Papageorghiou  AT,  Nicolaides  KH.  Prediction  of  pre-
eclampsia  by  uterine  artery  Doppler  ultrasonography  and  maternal  serum  pregnancy-
associated plasma protein-A, free beta-human chorionic gonadotropin, activin A and inhibin 
A at 22 + 0 to 24 + 6 weeks' gestation. Ultrasound Obstet Gynecol. 2006 Jun;27(6):658-63. 
49.
 
Stepan H, Geipel A, Schwarz F, Kramer T, Wessel N, Faber R. Circulatory soluble endoglin 
and  its  predictive  value  for  preeclampsia  in  second-trimester  pregnancies  with  abnormal 
uterine perfusion. Am J Obstet Gynecol. 2008;198:175–176. 
50.
 
Unal  ER,  Robinson  CJ,  Johnson  DD,  Chang  EY.  Second  trimester  angiogenic  factors  as 
biomarkers for future-onset preeclampsia. Am J Obstet Gynecol 2007;197:211.e1–4. 
51.
 
Vatten  LJ,  Eskild  A,  Nilsen  TI,  Jeansson  S,  Jenum  PA,  Staff  AC.  Changes  in  circulating 
level of angiogenic factors from the first to second trimester as predictors of preeclampsia. 
Am J Obstet Gynecol 2007;196:239.e1–6. 
52.
 
Venkatesha S, Toporsian M, Lam C, Hanai J, Mammoto T, Kim YM, Bdolah Y, Lim KH, 
Yuan HT, Libermann TA. Soluble endoglin contributes to the pathogenesis of preeclampsia. 
Nat Med. 2006;12:642–64. 
53.
 
Visegrady  B,  Than  NG,  Kilar  F,  Sumegi  B,  Than  GN,  Bohn  H.  Homology  modelling  and 
molecular dynamics studies of human placental tissue protein 13 (galectin-13) Protein Eng. 
2001;14:875–88. 
54.
 
Widmer  M,  Villar  J,  Benigni  A,  Conde-Agudelo  A,  Karumanchi  A,  Lindheimer  M. 
Mapping the theories of preeclampsia and the role of angiogenic factors: A systemic review. 
Obstet Gynecol 2007;109:168–80. 
55.
 
Yang P, Baker KA, Hagg T. A disintegrin and metalloprotease 21 (ADAM21) is associated 
with neuro genesis and axonal growth in developing and adult rodent CNS. J Comp Neurol. 
2005;490:163–179.  
56.
 
Yu  CK,  Papageorghiou  AT,  Boli  A,  Cacho  AM,  Nicholaides  KH.  Screening  for 
preeclampsia  and  fetal  growth  restriction  in  twin  pregnancies  at  23  weeks  of  gestation  by 
transvaginal uterine artery Doppler ultrasound. Ultrasound Obstet Gynecol 2002;20:535–40. 
57.
 
Yves  Giguère  Charland,  Emmanuel  Bujold,  Nathalie  Bernard,  Sonya  Grenier,  Francǫis 
Rousseau,  Julie  Lafond,  France  Forest.  Combining  Biochemical  and  Ultrasonographic 
Markers  in  Predicting  Preeclampsia:  A  Systematic  Review.  Clinical  Chemistry. 
2010;56(3):361–374. 

13 
 
58.
 
Salahuddin S, Lee Y, Vadnais M, Sachs BP, Karumanchi SA, Lim KH. Diagnostic utility of 
soluble  fms-like  tyrosine  kinase  1  and  soluble  endoglin  in  hypertensive  diseases  of 
pregnancy. Am J Obstet Gynecol. 2007;197:28–6 
59.
 
Romero R, Nien JK, Espinoza J, Todem D, Fu W, Chung H, Kusanovic JP, Gotsch F, Erez 
O, Mazaki-Tovi S, Gomez R, Edwin S, Chaiworapongsa T, Levine RJ, Karumanchi SA. A 
longitudinal  study  of  angiogenic  (placental  growth  factor)  and  anti-angiogenic  (soluble 
endoglin  and  soluble  vascular  endothelial  growth  factor  receptor-1)  factors  in  normal 
pregnancy and patients destined to develop preeclampsia and deliver a small for gestational 
age neonate. J Matern Fetal Neonatal Med. 2008;21:9–23.