For IV administration

Carcinogenesis, mutagenesis, impairment of fertility.

 

17 

Carcinogenesis:  Long-term studies in animals have not been performed to evaluate the  

18 

carcinogenic potential of propofol.  

19 

Mutagenesis:  Propofol was not mutagenic in the in vitro bacterial reverse mutation assay 

20 

(Ames test) using Salmonella typhimurium strains TA98, TA100, TA1535, TA1537 and 

21 

TA1538.  Propofol was not mutagenic in either the gene mutation/gene conversion test using 

22 

Saccharomyces cerevisiae, or in vitro cytogenetic studies in Chinese hamsters.  In the in vivo 

23 

1 

mouse micronucleus assay with Chinese Hamsters propofol administration did not produce 

2 

chromosome aberrations. 

3 

Impairment of fertility:  Female Wistar rats were administered either 0, 10, or 15 mg/kg/day 

4 

propofol intravenously from 2 weeks before pregnancy to day 7 of gestation did not show 

5 

impaired fertility.  Male fertility in rats was not affected in a dominant lethal study at 

6 

intravenous doses up to 15 mg/kg/day for 5 days. 

7 

Pregnancy 

8 

Teratogenic effects 

9 

Pregnancy Category B: 

10 

Reproduction studies have been performed in rats and rabbits at intravenous doses of 15 

11 

mg/kg/day (approximately equivalent to the recommended human induction dose on a mg/m

2 

12 

basis) and have revealed no evidence of impaired fertility or harm to the fetus due to 

13 

propofol. Propofol, however, has been shown to cause maternal deaths in rats and rabbits and 

14 

decreased pup survival during the lactating period in dams treated with 15 mg/kg/day 

15 

(approximately equivalent to the recommended human induction dose on a mg/m

2 

basis). 

16 

The pharmacological activity (anesthesia) of the drug on the mother is probably responsible 

17 

for the adverse effects seen in the offspring. There are, however, no adequate and 

18 

well-controlled studies in pregnant women.  Because animal reproduction studies are not 

19 

always predictive of human responses, this drug should be used during pregnancy only if 

20 

clearly needed. 

21 

24 

1 

Labor and Delivery: 

2 

DIPRIVAN Injectable Emulsion is not recommended for obstetrics, including cesarean 

3 

section deliveries. DIPRIVAN Injectable Emulsion crosses the placenta, and as with other 

4 

general anesthetic agents, the administration of DIPRIVAN Injectable Emulsion may be 

5 

associated with neonatal depression. 

6 

Nursing Mothers:  

7 

DIPRIVAN Injectable Emulsion is not recommended for use in nursing mothers because  

8 

DIPRIVAN Injectable Emulsion has been reported to be excreted in human milk and the  

9 

effects of oral absorption of small amounts of propofol are not known.  

10 

Pediatric Use:  

11 

The safety and effectiveness of DIPRIVAN Injectable Emulsion have been established for  

12 

induction of anesthesia in pediatric patients aged 3 years and older and for the maintenance  

13 

of anesthesia aged 2 months and older.  

14 

DIPRIVAN Injectable Emulsion is not recommended for the induction of anesthesia in 

15 

patients younger than 3 years of age and for the maintenance of anesthesia in patients  

16 

younger than 2 months of age as safety and effectiveness have not been established.  

17 

In pediatric patients, administration of fentanyl concomitantly with DIPRIVAN Injectable  

18 

Emulsion may result in serious bradycardia (see 

PRECAUTIONS – General

).  

19 

DIPRIVAN Injectable Emulsion is not indicated for use in pediatric patients for ICU  

20 

sedation or for MAC sedation for surgical, nonsurgical or diagnostic procedures as safety and 

21 

effectiveness have not been established.  

25 

1 

There have been anecdotal reports of serious adverse events  and death in pediatric patients 

2 

with upper respiratory tract infections receiving DIPRIVAN Injectable Emulsion for ICU  

3 

sedation.  

4 

In one multicenter clinical trial of ICU sedation in critically ill pediatric patients that 

5 

excluded patients with upper respiratory tract infections, the incidence of mortality observed 

6 

in patients who received DIPRIVAN Injectable Emulsion (n=222) was 9%, while that for 

7 

patients who received standard sedative agents (n=105) was 4%.  While causality has not 

8 

been established, DIPRIVAN Injectable Emulsion is not indicated for sedation in pediatric 

9 

patients until further studies have been performed to document its safety in that population. 

10 

(See 

CLINICAL PHARMACOLOGY, Pharmacokinetics – Pediatric Patients: 

and 

DOSAGE 

11 

AND ADMINISTRATION

). 

12 

In pediatric patients, abrupt discontinuation following prolonged infusion may result in 

13 

flushing of the hands and feet, agitation, tremulousness and hyperirritability. Increased 

14 

incidences of bradycardia (5%), agitation (4%), and jitteriness (9%) have also been observed. 

15 

Geriatric Use: 

16 

The effect of age on induction dose requirements for propofol was assessed in an open-label 

17 

study involving 211 unpremedicated patients with approximately 30 patients in each decade 

18 

between the ages of 16 and 80.  The average dose to induce anesthesia was calculated for 

19 

patients up to 54 years of age and for patients 55 years of age or older.  The average dose to 

20 

induce anesthesia in patients up to 54 years of age was 1.99 mg/kg and in patients above 54 it 

21 

was 1.66 mg/kg.  Subsequent clinical studies have demonstrated lower dosing requirements 

22 

for subjects greater than 60 years of age. 

26 

1 

A lower induction dose and a slower maintenance rate of administration of DIPRIVAN 

2 

Injectable Emulsion should be used in elderly patients. In this group of patients, rapid (single 

3 

or repeated) bolus administration should not be used in order to minimize undesirable 

4 

cardiorespiratory depression including hypotension, apnea, airway obstruction, and/or 

5 

oxygen desaturation. All dosing should be titrated according to patient condition and 

6 

response. (See 

DOSAGE AND ADMINISTRATION – Elderly, Debilitated or ASA-PS III or 

7 

IV Patients 

and 

CLINICAL PHARMACOLOGY – Geriatrics.

) 

8 

ADVERSE REACTIONS 

9 

General 

10 

Adverse event information is derived from controlled clinical trials and worldwide marketing 

11 

experience.  In the description below, rates of the more common events represent 

12 

US/Canadian clinical study results.  Less frequent events are also derived from publications 

13 

and marketing experience in over 8 million patients; there are insufficient data to support an 

14 

accurate estimate of their incidence rates.  These studies were conducted using a variety of 

15 

premedicants, varying lengths of surgical/diagnostic procedures, and various other 

16 

anesthetic/sedative agents.  Most adverse events were mild and transient. 

17 

Anesthesia and MAC Sedation in Adults 

18 

The following estimates of adverse events for DIPRIVAN Injectable Emulsion include data 

19 

from clinical trials in general anesthesia/MAC sedation (N=2889 adult patients).  The 

20 

adverse events listed below as probably causally related are those events in which the actual 

21 

incidence rate in patients treated with DIPRIVAN Injectable Emulsion was greater than the 

22 

comparator incidence rate in these trials.  Therefore, incidence rates for anesthesia and MAC 

27 

1 

sedation in adults generally represent estimates of the percentage of clinical trial patients 

2 

which appeared to have probable causal relationship. 

3 

The adverse experience profile from reports of 150 patients in the MAC sedation clinical 

4 

trials is similar to the profile established with DIPRIVAN Injectable Emulsion during 

5 

anesthesia (see below).  During MAC sedation clinical trials, significant respiratory events 

6 

included cough, upper airway obstruction, apnea, hypoventilation, and dyspnea. 

7 

Anesthesia in Pediatric Patients 

8 

Generally the adverse experience profile from reports of 506 DIPRIVAN Injectable 

9 

Emulsion pediatric patients from 6 days through 16 years of age in the US/Canadian 

10 

anesthesia clinical trials is similar to the profile established with DIPRIVAN Injectable 

11 

Emulsion during anesthesia in adults (see Pediatric percentages [Peds %] below).  Although 

12 

not reported as an adverse event in clinical trials, apnea is frequently observed in pediatric 

13 

patients. 

14 

ICU Sedation in Adults 

15 

The following estimates of adverse events include data from clinical trials in ICU sedation 

16 

(N=159 adult patients).  Probably related incidence rates for ICU sedation were determined 

17 

by individual case report form review.  Probable causality was based upon an apparent dose 

18 

response relationship and/or positive responses to rechallenge.  In many instances the 

19 

presence of concomitant disease and concomitant therapy made the causal relationship 

20 

unknown.  Therefore, incidence rates for ICU sedation generally represent estimates of the 

21 

percentage of clinical trial patients which appeared to have a probable causal relationship. 

22 

28 

1 

Incidence greater than 1% - Probably Causally Related 

Anesthesia/MAC Sedation 

ICU Sedation 

Cardiovascular: 

Bradycardia 

Arrhythmia [Peds: 1.2%] 

Tachycardia Nodal [Peds. 

1.6%] 

Hypotension* [Peds 17%] 

(see also 

CLINICAL PHARMACOLOGY

) 

[Hypertension Peds:8%] 

Bradycardia 

Decreased Cardiac Output 

Hypotension 26% 

Central Nervous 

System: 

Movement* [Peds: 17%] 

Injection Site: 

Burning/Stinging or Pain, 

17.6% [Peds: 10%] 

Metabolic/Nutritional: 

Hyperlipemia* 

Respiratory 

Apnea 

(see also 

CLINICAL PHARMACOLOGY

) 

Respiratory Acidosis During 

Weaning* 

Skin and Appendages: 

Rash [Peds: 5%] 

Pruritus [Peds:2%] 

Events without an * or % had an incidence of 1%-3% 

*Incidence of events 3% to 10% 

2 

3 

29 

1 

Incidence less than 1% - Probably Causally Related 

Anesthesia/MAC Sedation 

ICU Sedation 

Body as a Whole: 

Anaphylaxis/Anaphylactoid Reaction 

Perinatal Disorder 

[Tachycardia] 

[Bigeminy] 

[Bradycardia] 

[Premature Ventricular Contractions] 

[Hemorrhage] 

[ECG Abnormal] 

[Arrhythmia Atrial] 

[Fever] 

[Extremities Pain] 

[Anticholinergic Syndrome] 

Cardiovascular: 

Premature Atrial Contractions 

Syncope 

Central Nervous System:  Hypertonia/Dystonia, Paresthesia 

Agitation 

Digestive: 

[Hypersalivation] 

[Nausea] 

Hemic/Lymphatic: 

[Leukocytosis] 

Injection Site: 

[Phlebitis] 

[Pruritus] 

Metabolic: 

Musculoskeletal: 

Nervous: 

[Hypomagnesemia] 

Myalgia 

[Dizziness] 

[Agitation] 

[Chills] 

[Somnolence] 

[Delirium] 

Respiratory: 

Wheezing 

[Cough] 

[Laryngospasm] 

[Hypoxia] 

Decreased Lung Function 

Skin and Appendages: 

Flushing, Pruritus 

Special Senses: 

Amblyopia 

[Vision Abnormal] 

2 

Urogenital: 

Cloudy Urine 

Green Urine 

3 

30 

1 

Incidence less than 1% - Causal Relationship Unknown 

Anesthesia/MAC Sedation 

ICU Sedation 

Body as a Whole: 

Asthenia, Awareness, Chest Pain, 

Extremities Pain, Fever, Increased 

Drug Effect, neck Rigidity/Stiffness, 

Trunk pain 

Fever, Sepsis, Trunk Pain, Whole Body Weakness 

Cardiovascular: 

Arrhythmia, Atrial Fibrillation, 

Atrioventricular Heart Block, 

Bigeminy, Bleeding, Bundle Branch 

Block, Cardiac Arrest, ECG Abnormal, 

Block, Hypertension, Myocardial 

Infarction, Myocardial Ischemia, 

Premature Ventricular Contractions, 

ST Segment Depression, 

Supraventricular Tachycardia, 

Tachycardia, Ventricular Fibrillation 

Arrhythmia, Atrial Fibrillation, Bigeminy, Cardiac 

Arrest, Extrasystole, Right Heart Failure, ventricular 

Tachycardia 

Central Nervous System:  Abnormal Dreams, Agitation, 

Amorous Behavior, Anxiety, 

Bucking/Jerking/Thrashing, 

Chills/Shivering/Clonic/Myoclonic 

Movement, Combativeness, 

Confusion, Delirium, Depression, 

Dizziness, Emotional Lability, 

Euphoria, Fatigue, Hallucinations, 

Headache, Hypotonia, Hysteria, 

Insomnia, Moaning, Neuropathy, 

Opisthotonos, Rigidity, Seizures, 

Somnolence, Tremor, Twitching 

Chills/Shivering, Intracranial Hypertension, 

Seizures, Somnolence, Thinking Abnormal 

Digestive: 

Cramping, Diarrhea, Dry Mouth, 

Enlarged Parotid, Nausea, Swallowing, 

Vomiting 

Ileus, Liver Function Abnormal 

Hematologic/Lymphatic:  Coagulation Disorder, Leukocytosis 

Injection Site: 

Hives/Itching, Phlebitis, 

Redness/Discoloration 

Metabolic/Nutritional: 

Hyperkalemia, Hyperlipemia 

BUN Increased, Creatinine Increased, Dehydration, 

Hyperglycemia, Metabolic Acidosis, Osmolality 

Increased 

Respiratory: 

Bronchospasm, Burning in Throat, 

Cough, Dyspnea, Hiccough, 

Hyperventilation, Hypoventilation, 

Hypoxia, Laryngospasm, Pharyngitis, 

Sneezing, Tachypnea, Upper Airway 

Obstruction 

Hypoxia 

Skin and Appendages: 

Conjunctival Hyperemia, Diaphoresis, 

Urticaria 

Rash 

31  

Special Senses:  

Diplopia, Ear Pain, Eye Pain,  

Nystagmus, Taste Perversion,  

Tinnitus  

Urogenital:  

Oliguria, Urine Retention 

Kidney Failure 

1 

DRUG ABUSE AND DEPENDENCE 

2 

Rare cases of self-administration of DIPRIVAN Injectable Emulsion by health care 

3 

professionals have been reported, including some fatalities.  DIPRIVAN Injectable 

4 

Emulsion should be managed to prevent the risk of diversion, including restriction of access 

5 

and accounting procedures as appropriate to the clinical setting. 

6 

OVERDOSAGE 

7 

If overdosage occurs, DIPRIVAN Injectable Emulsion administration should be discontinued 

8 

immediately.  Overdosage is likely to cause cardiorespiratory depression.  Respiratory 

9 

depression should be treated by artificial ventilation with oxygen.  Cardiovascular depression 

10 

may require repositioning of the patient by raising the patient's legs, increasing the flow rate 

11 

of intravenous fluids, and administering pressor agents and/or anticholinergic agents. 

12 

DOSAGE AND ADMINISTRATION 

13 

Propofol blood concentrations at steady state are generally proportional to infusion rates, 

14 

especially in individual patients.  Undesirable effects such as cardiorespiratory depression are 

15 

likely to occur at higher blood concentrations which result from bolus dosing or rapid 

16 

increases in the infusion rate.  An adequate interval (3 to 5 minutes) must be allowed 

17 

between dose adjustments to allow for and assess the clinical effects. 

18 

When administering DIPRIVAN Injectable Emulsion by infusion, syringe or volumetric 

19 

pumps are recommended to provide controlled infusion rates.  When infusing DIPRIVAN 

32 

1 

Injectable Emulsion to patients undergoing magnetic resonance imaging, metered control 

2 

devices may be utilized if mechanical pumps are impractical. 

3 

Changes in vital signs indicating a stress response to surgical stimulation or the emergence  

4 

from anesthesia may be controlled by the administration 25 mg (2.5 mL) to 50 mg (5 mL)  

5 

incremental boluses and/or by increasing the infusion rate of DIPRIVAN Injectable  

6 

Emulsion.  

7 

For minor surgical procedures (e.g., body surface) nitrous oxide (60%-70%) can be 

8 

combined with a variable rate DIPRIVAN Injectable Emulsion infusion to provide 

9 

satisfactory anesthesia.  With more stimulating surgical procedures (e.g., intra-abdominal), or 

10 

if supplementation with nitrous oxide is not provided, administration rate(s) of DIPRIVAN 

11 

Injectable Emulsion and/or opioids should be increased in order to provide adequate 

12 

anesthesia. 

13 

Infusion rates should always be titrated downward in the absence of clinical signs of light 

14 

anesthesia until a mild response to surgical stimulation is obtained in order to avoid 

15 

administration of DIPRIVAN Injectable Emulsion at rates higher than are clinically 

16 

necessary.  Generally, rates of 50 to 100 mcg/kg/min in adults should be achieved during 

17 

maintenance in order to optimize recovery times. 

18 

Other drugs that cause CNS depression (hypnotics/sedatives, inhalational anesthetics, and 

19 

opioids) can increase CNS depression induced by propofol.  Morphine premedication (0.15 

20 

mg/kg) with nitrous oxide 67% in oxygen has been shown to decrease the necessary propofol 

21 

injection maintenance infusion rate and therapeutic blood concentrations when compared to 

22 

non-narcotic (lorazepam) premedication. 

33 

1 

Induction of General Anesthesia 

2 

Adult Patients:  Most adult patients under 55 years of age and classified as ASA-PS I or II 

3 

require 2 to 2.5 mg/kg of DIPRIVAN Injectable Emulsion for induction when 

4 

unpremedicated or when premedicated with oral benzodiazepines or intramuscular opioids. 

5 

For induction, DIPRIVAN Injectable Emulsion should be titrated (approximately 40 mg 

6 

every 10 seconds) against the response of the patient until the clinical signs show the onset of 

7 

anesthesia.  As with other sedative-hypnotic agents, the amount of intravenous opioid and/or 

8 

benzodiazepine premedication will influence the response of the patient to an induction dose 

9 

of DIPRIVAN Injectable Emulsion. 

10 

Elderly, Debilitated, or ASA-PS III or IV Patients:  It is important to be familiar and 

11 

experienced with the intravenous use of DIPRIVAN Injectable Emulsion before treating 

12 

elderly, debilitated, or ASA-PS III or IV patients.  Due to the reduced clearance and higher 

13 

blood concentrations, most of these patients require approximately 1 to 1.5 mg/kg 

14 

(approximately 20 mg every 10 seconds) of DIPRIVAN Injectable Emulsion for induction of 

15 

anesthesia according to their condition and responses.  A rapid bolus should not be used, as 

16 

this will increase the likelihood of undesirable cardiorespiratory depression including 

17 

hypotension, apnea, airway obstruction, and/or oxygen desaturation (See 

DOSAGE AND 

18 

ADMINISTRATION

). 

19 

Pediatric Patients:  Most patients aged 3 years through 16 years and classified ASA-PS I or 

20 

II require 2.5 to 3.5 mg/kg of DIPRIVAN Injectable Emulsion for induction when 

21 

unpremedicated or when lightly premedicated with oral benzodiazepines or intramuscular 

22 

opioids.  Within this dosage range, younger pediatric patients may require higher induction 

23 

doses than older pediatric patients.  As with other sedative-hypnotic agents, the amount of 

34 

1 

intravenous opioid and/or benzodiazepine premedication will influence the response of the 

2 

patient to an induction dose of DIPRIVAN Injectable Emulsion. A lower dosage is 

3 

recommended for pediatric patients classified as ASA-PS III or IV.  Attention should be paid 

4 

to minimize pain on injection when administering DIPRIVAN Injectable Emulsion to 

5 

pediatric patients.  Boluses of DIPRIVAN Injectable Emulsion may be administered via 

6 

small veins if pretreated with lidocaine or via antecubital or larger veins (See 

7 

PRECAUTIONS - General

). 

8