For IV administration

1 

451094A/Issued:  February 2008 

2 

DIPRIVAN

®  

3 

(propofol) Injectable Emulsion  

4 

FOR IV ADMINISTRATION 

5 

Strict aseptic technique must always be maintained during handling.  Diprivan 

6 

Injectable Emulsion is a single-use parenteral product which contains 0.005% disodium 

7 

edetate to inhibit the rate of growth of microorganisms, for up to 12 hours, in the event 

8 

of accidental extrinsic contamination.  However, Diprivan Injectable Emulsion can still 

9 

support the growth of microorganisms, as it is not an antimicrobially preserved product 

10 

under USP standards.  Accordingly, strict aseptic technique must still be adhered to. 

11 

Do not use if contamination is suspected. Discard unused portions as directed within the 

12 

required time limits (see 

DOSAGE AND ADMINSTRATION, Handling Procedures

). 

13 

There have been reports in which failure to use aseptic technique when handling 

14 

Diprivan Injectable Emulsion was associated with microbial contamination of the 

15 

product and with fever, infection/sepsis, other life-threatening illness, and/or death. 

16 

DESCRIPTION 

17 

DIPRIVAN

® 

(propofol) Injectable Emulsion is a sterile, nonpyrogenic emulsion containing 

18 

10 mg/mL of propofol suitable for intravenous administration.  Propofol is chemically 

19 

described as 2,6-diisopropylphenol and has a molecular weight of 178.27.  The structural and 

20 

molecular formulas are: 

21 

1 

1 

2 

Propofol is slightly soluble in water and, thus, is formulated in a white, oil-in-water 

3 

emulsion.  The pKa is 11.  The octanol/water partition coefficient for propofol is 6761:1 at a 

4 

pH of 6-8.5.  In addition to the active component, propofol, the formulation also contains 

5 

soybean oil (100 mg/mL), glycerol (22.5 mg/mL), egg lecithin (12 mg/mL); and disodium 

6 

edetate (0.005%); with sodium hydroxide to adjust pH.  The DIPRIVAN Injectable Emulsion 

7 

is isotonic and has a pH of 7-8.5. 

8 

CLINICAL PHARMACOLOGY 

9 

General 

10 

DIPRIVAN Injectable Emulsion is an intravenous sedative-hypnotic agent for use in the 

11 

induction and maintenance of anesthesia or sedation.  Intravenous injection of a therapeutic 

12 

dose of propofol induces hypnosis, with minimal excitation, usually within 40 seconds from 

13 

the start of injection (the time for one arm-brain circulation).  As with other rapidly acting 

14 

intravenous anesthetic agents, the half-time of the blood-brain equilibration is approximately 

15 

1 to 3 minutes, accounting for the rate of induction of anesthesia. 

16 

Pharmacodynamics 

17 

Pharmacodynamic properties of propofol are dependent upon the therapeutic blood propofol 

18 

concentrations.  Steady-state propofol blood concentrations are generally proportional to 

19 

infusion rates.  Undesirable side effects, such as cardiorespiratory depression, are likely to 

20 

occur at higher blood concentrations which result from bolus dosing or rapid increases in 

2 

1 

infusion rates.  An adequate interval (3 to 5 minutes) must be allowed between dose 

2 

adjustments in order to assess clinical effects. 

3 

The hemodynamic effects of DIPRIVAN Injectable Emulsion during induction of anesthesia 

4 

vary.  If spontaneous ventilation is maintained, the major cardiovascular effect is arterial 

5 

hypotension (sometimes greater than a 30% decrease) with little or no change in heart rate 

6 

and no appreciable decrease in cardiac output.  If ventilation is assisted or controlled 

7 

(positive pressure ventilation), there is an increase in the incidence and the degree of 

8 

depression of cardiac output.  Addition of an opioid, used as a premedicant, further decreases 

9 

cardiac output and respiratory drive. 

10 

If anesthesia is continued by infusion of DIPRIVAN Injectable Emulsion, the stimulation of 

11 

endotracheal intubation and surgery may return arterial pressure towards normal.  However, 

12 

cardiac output may remain depressed.  Comparative clinical studies have shown that the 

13 

hemodynamic effects of DIPRIVAN Injectable Emulsion during induction of anesthesia are 

14 

generally more pronounced than with other intravenous (IV) induction agents. 

15 

Induction of anesthesia with DIPRIVAN Injectable Emulsion is frequently associated with 

16 

apnea in both adults and pediatric patients.  In adult patients who received DIPRIVAN 

17 

Injectable Emulsion (2 to 2.5 mg/kg), apnea lasted less than 30 seconds in 7% of patients, 30-

18 

60 seconds in 24% of patients, and more than 60 seconds in 12% of patients.  In pediatric 

19 

patients from birth through 16 years of age assessable for apnea who received bolus doses of 

20 

DIPRIVAN Injectable Emulsion (1 to 3.6 mg/kg), apnea lasted less than 30 seconds in 12% 

21 

of patients, 30-60 seconds in 10% of patients, and more than 60 seconds in 5% of patients. 

3 

1 

During maintenance of general anesthesia, DIPRIVAN Injectable Emulsion causes a  

2 

decrease in spontaneous minute ventilation usually associated with an increase in carbon 

3 

dioxide tension which may be marked depending upon the rate of administration and 

4 

concurrent use of other medications (e.g., opioids, sedatives, etc.).  

5 

During monitored anesthesia care (MAC) sedation, attention must be given to the 

6 

cardiorespiratory effects of DIPRIVAN Injectable Emulsion.  Hypotension, oxyhemoglobin 

7 

desaturation, apnea, and airway obstruction can occur, especially following a rapid bolus of 

8 

DIPRIVAN Injectable Emulsion.  During initiation of MAC sedation, slow infusion or slow 

9 

injection techniques are preferable over rapid bolus administration. During maintenance of 

10 

MAC sedation, a variable rate infusion is preferable over intermittent bolus administration in 

11 

order to minimize undesirable cardiorespiratory effects.  In the elderly, debilitated, or ASA-

12 

PS III or IV patients, rapid (single or repeated) bolus dose administration should not be used 

13 

for MAC sedation (see 

WARNINGS

). 

14 

Clinical and preclinical studies suggest that DIPRIVAN Injectable Emulsion is rarely 

15 

associated with elevation of plasma histamine levels. 

16 

Preliminary findings in patients with normal intraocular pressure indicate that DIPRIVAN 

17 

Injectable Emulsion produces a decrease in intraocular pressure which may be associated 

18 

with a concomitant decrease in systemic vascular resistance. 

19 

Clinical studies indicate that DIPRIVAN Injectable Emulsion when used in combination with 

20 

hypocarbia increases cerebrovascular resistance and decreases cerebral blood flow, cerebral 

21 

metabolic oxygen consumption, and intracranial pressure.  DIPRIVAN Injectable Emulsion 

4 

1 

does not affect cerebrovascular reactivity to changes in arterial carbon dioxide tension (see 

2 

Clinical Trials - Neuroanesthesia

). 

3 

Clinical studies indicate that DIPRIVAN Injectable Emulsion does not suppress the adrenal 

4 

response to ACTH. 

5 

Animal studies and limited experience in susceptible patients have not indicated any  

6 

propensity of DIPRIVAN Injectable Emulsion to induce malignant hyperthermia.  

7 

Hemosiderin deposits have been observed in the livers of dogs receiving DIPRIVAN  

8 

Injectable Emulsion containing 0.005% disodium edetate over a four-week period; the  

9 

clinical significance of this is unknown.  

10 

Pharmacokinetics 

11 

The pharmacokinetics of propofol are well described by a three compartment linear model 

12 

with compartments representing the plasma, rapidly equilibrating tissues, and slowly 

13 

equilibrating tissues. 

14 

Following an IV bolus dose, there is rapid equilibration between the plasma and the brain, 

15 

accounting for the rapid onset of anesthesia.  Plasma levels initially decline rapidly as a result 

16 

of both distribution and metabolic clearance.  Distribution accounts for about half of this 

17 

decline following a bolus of propofol.  However, distribution is not constant over time, but 

18 

decreases as body tissues equilibrate with plasma and become saturated.  The rate at which 

19 

equilibration occurs is a function of the rate and duration of the infusion.  When equilibration 

20 

occurs there is no longer a net transfer of propofol between tissues and plasma. 

5 

1 

Discontinuation of the recommended doses of DIPRIVAN Injectable Emulsion after the 

2 

maintenance of anesthesia for approximately one hour, or for sedation in the ICU for one 

3 

day, results in a prompt decrease in blood propofol concentrations and rapid awakening. 

4 

Longer infusions (10 days of ICU sedation) result in accumulation of significant tissue stores 

5 

of propofol, such that the reduction in circulating propofol is slowed and the time to 

6 

awakening is increased. 

7 

By daily titration of DIPRIVAN Injectable Emulsion dosage to achieve only the minimum 

8 

effective therapeutic concentration, rapid awakening within 10 to 15 minutes can occur even 

9 

after long-term administration.  If, however, higher than necessary infusion levels have been 

10 

maintained for a long time, propofol redistribution from fat and muscle to the plasma can be 

11 

significant and slow recovery. 

12 

The figure below illustrates the fall of plasma propofol levels following infusions of various 

13 

durations to provide ICU sedation. 

14 

15 

The large contribution of distribution (about 50%) to the fall of propofol plasma levels 

16 

following brief infusions means that after very long infusions a reduction in the infusion rate 

17 

is appropriate by as much as  half the initial infusion rate in order to maintain a constant 

18 

plasma level.  Therefore, failure to reduce the infusion rate in patients receiving DIPRIVAN 

19 

Injectable Emulsion for extended periods may result in excessively high blood concentrations 

6 

1 

of the drug.  Thus, titration to clinical response and daily evaluation of sedation levels are 

2 

important during use of DIPRIVAN Injectable Emulsion infusion for ICU sedation.. 

3 

Adults: Propofol clearance ranges from 23-50 mL/kg/min (1.6 to 3.4 L/min in 70 kg adults). 

4 

It is chiefly eliminated by hepatic conjugation to inactive metabolites which are excreted by 

5 

the kidney.  A glucuronide conjugate accounts for about 50% of the administered dose. 

6 

Propofol has a steady state volume of distribution (10-day infusion) approaching 60 L/kg in 

7 

healthy adults.  A difference in pharmacokinetics due to gender has not been observed.  The 

8 

terminal half-life of propofol after a 10-day infusion is 1 to 3 days. 

9 

Geriatrics: With increasing patient age, the dose of propofol needed to achieve a defined 

10 

anesthetic end point (dose-requirement) decreases.  This does not appear to be an age-related 

11 

change in pharmacodynamics or brain sensitivity, as measured by EEG burst suppression. 

12 

With increasing patient age, pharmacokinetic changes are such that, for a given IV bolus 

13 

dose, higher peak plasma concentrations occur, which can explain the decreased dose 

14 

requirement.  These higher peak plasma concentrations in the elderly can predispose patients 

15 

to cardiorespiratory effects including hypotension, apnea, airway obstruction, and/or arterial 

16 

oxygen desaturation.  The higher plasma levels reflect age-related decreased in volume of 

17 

distribution and intercompartmental clearance.  Lower doses are therefore recommended for 

18 

initiation and maintenance of sedation and anesthesia in elderly patients.  (See 

DOSAGE 

19 

AND ADMINISTRATION.

) 

20 

Pediatrics:  The pharmacokinetics of propofol were studied in children between 3 and 12 

21 

years of age who received DIPRIVAN Injectable Emulsion for periods of approximately 1-2 

7 

1 

hours.  The observed distribution and clearance of propofol in these children were similar to 

2 

adults. 

3 

Organ Failure:  The pharmacokinetics of propofol do not appear to be different in people  

4 

with chronic hepatic cirrhosis or chronic renal impairment compared to adults with normal  

5 

hepatic and renal function.  The effects of acute hepatic or renal failure on the  

6 

pharmacokinetics of propofol have not been studied.  

7 

Clinical Trials 

8 

Anesthesia and Monitored Anesthesia Care (MAC) Sedation 

9 

Pediatric Anesthesia: 

10 

DIPRIVAN Injectable Emulsion was studied in clinical trials which included cardiac surgical 

11 

patients.  Most patients were 3 years of age or older.  The majority of the patients were 

12 

healthy ASA-PS I or II patients The range of doses in these studies are described in Tables 1 

13 

and 

2

. 

14 

TABLE 1. PEDIATRIC INDUCTION OF ANESTHESIA 

Age Range 

Induction Dose 

Injection Duration 

Median (range) 

Median (range) 

Birth through 16 years 

2.5 mg/kg 

20 sec. 

(1-3.6) 

(6-45) 

15 

8 

1 

2 

TABLE 2. PEDIATRIC MAINTENANCE OF ANESTHESIA 

Age Range 

2 months to 2 years 

2 to 12 years 

>12 through 16 years 

Neuroanesthesia: 

Maintenance Dosage 

Duration 

(mcg/kg/min) 

199 (82 – 394) 

188 (12 – 1041) 

161 (84 – 359) 

(minutes) 

65 (12 - 282) 

69 (23 – 374) 

69 (26 – 251) 

3 

DIPRIVAN Injectable Emulsion was studied in patients undergoing craniotomy for 

4 

supratentorial tumors in two clinical trials.  The mean lesion size (anterior/posterior x lateral) 

5 

was 31 mm x 32 mm in one trial and 55 mm x 42 mm in the other trial respectively. 

6 

Anesthesia was induced with a median Diprivan dose of 1.4 mg/kg (range: 0.9-6.9 mg/kg) 

7 

and maintained with a median maintenance Diprivan dose of 146 mcg/kg/min (range: 68-425 

8 

mcg/kg/min).  The median duration of the Diprivan maintenance infusion was 285 minutes 

9 

(range: 48-622 minutes). 

10 

DIPRIVAN Injectable Emulsion was administered by infusion in a controlled clinical trial to 

11 

evaluate its effect on cerebrospinal fluid pressure (CSFP).  The mean arterial pressure was 

12 

maintained relatively constant over 25 minutes with a change from baseline of -4% ± 17% 

13 

(mean ± SD).  The change in CSFP was -46% ± 14%.  As CSFP is an indirect measure of 

14 

intracranial pressure (ICP), DIPRIVAN Injectable Emulsion, when given by infusion or slow 

15 

bolus in combination with hypocarbia, is capable of decreasing ICP independent of changes 

16 

in arterial pressure. 

17 

9 

1 

Intensive Care Unit (ICU) Sedation 

2 

Adult Patients: 

3 

DIPRIVAN Injectable Emulsion was compared to benzodiazepines and opioids in clinical 

4 

trials involving ICU patients.  Of these, 302 received DIPRIVAN Injectable Emulsion and 

5 

comprise the overall safety database for ICU sedation. 

6 

Across all clinical studies, the mean infusion maintenance rate for all DIPRIVAN Injectable 

7 

Emulsion patients was 27 ± 21 mcg/kg/min. The maintenance infusion rates required to 

8 

maintain adequate sedation ranged from 2.8 mcg/kg/min to 130 mcg/kg/min. The infusion 

9 

rate was lower in patients over 55 years of age (approximately 20 mcg/kg/min) compared to 

10 

patients under 55 years of age (approximately 38 mcg/kg/min). Although there are reports of 

11 

reduced analgesic requirements, most patients received opioids for analgesia during 

12 

maintenance of ICU sedation. In these studies, morphine or fentanyl was used as needed for 

13 

analgesia.  Some patients also received benzodiazepines and/or neuromuscular blocking 

14 

agents.  During long-term maintenance of sedation, some ICU patients were awakened once 

15 

or twice every 24 hours for assessment of neurologic or respiratory function. 

16 

In Medical and Postsurgical ICU studies comparing DIPRIVAN Injectable Emulsion to 

17 

benzodiazepine infusion or bolus, there were no apparent differences in maintenance of 

18 

adequate sedation, mean arterial pressure, or laboratory findings.  Like the comparators, 

19 

DIPRIVAN Injectable Emulsion reduced blood cortisol during sedation while maintaining 

20 

responsivity to challenges with adrenocorticotropic hormone (ACTH).  Case reports from 

21 

the published literature generally reflect that DIPRIVAN Injectable Emulsion has been used 

22 

safely in patients with a history of porphyria or malignant hyperthermia. 

10 

1 

In hemodynamically stable head trauma patients ranging in age from 19-43 years, adequate 

2 

sedation was maintained with DIPRIVAN Injectable Emulsion or morphine.  There were no 

3 

apparent differences in adequacy of sedation, intracranial pressure, cerebral perfusion 

4 

pressure, or neurologic recovery between the treatment groups.  In literature reports of 

5 

severely head-injured patients in Neurosurgical ICUs, DIPRIVAN Injectable Emulsion 

6 

infusion and hyperventilation, both with and without diuretics, controlled intracranial 

7 

pressure while maintaining cerebral perfusion pressure.  In some patients, bolus doses 

8 

resulted in decreased blood pressure and compromised cerebral perfusion pressure. 

9 

DIPRIVAN Injectable Emulsion was found to be effective in status epilepticus which was 

10 

refractory to the standard anticonvulsant therapies.  For these patients, as well as for 

11 

ARDS/respiratory failure and tetanus patients, sedation maintenance dosages were generally 

12 

higher than those for other critically ill patient populations. 

13 

Pediatric Patients: 

14 

A single, randomized, controlled, clinical trial that evaluated the safety and effectiveness of 

15 

DIPRIVAN versus standard sedative agents (SSA) was conducted on 327 pediatric ICU 

16 

patients. Patients were randomized to receive either DIPRIVAN 2%, (113 patients), 

17 

DIPRIVAN 1%, (109 patients), or an SSA (eg, lorazepam, chloral hydrate, fentanyl, 

18 

ketamine, morphine, or phenobarbital). DIPRIVAN therapy was initiated at an infusion rate 

19 

of 5.5 mg/kg/hr and titrated as needed to maintain sedation at a standardized level. The 

20 

results of the study showed an increase in the number of deaths in patients treated with 

21 

DIPRIVAN as compared to SSAs.  Of the 25 patients who died during the trial or within the 

22 

28-day follow-up period: 12 (11% were) in the DIPRIVAN 2% treatment group, 9 (8% were) 

23 

in the DIPRIVAN 1% treatment group, and 4% were (4%) in the SSA treatment group.  The 

11 

1 

differences in mortality rate between the groups were not statistically significant.  Review of 

2 

the deaths failed to reveal a correlation with underlying disease status or a correlation to the 

3 

drug or a definitive pattern to the causes of death. 

4 

Cardiac Anesthesia  

5 

DIPRIVAN Injectable Emulsion was evaluated in clinical trials involving patients  

6 

undergoing coronary artery bypass graft (CABG).  

7 

In post-CABG (coronary artery bypass graft) patients, the maintenance rate of propofol 

8 

administration was usually low (median 11 mcg/kg/min) due to the intraoperative 

9 

administration of high opioid doses. Patients receiving DIPRIVAN Injectable Emulsion 

10 

required 35% less nitroprusside than midazolam patients.  During initiation of sedation in 

11 

post-CABG patients, a 15% to 20% decrease in blood pressure was seen in the first 60 

12 

minutes.  It was not possible to determine cardiovascular effects in patients with severely 

13 

compromised ventricular function. 

14