Turgay Dalkara: Prion hastal›klar› Transmissible



Yüklə 394,11 Kb.
Pdf görüntüsü
tarix16.02.2017
ölçüsü394,11 Kb.
#8980

Turgay Dalkara: Prion hastal›klar› (Transmissible 

spongiform ensefalopatiler, TSE) insanlar› ve 

hayvanlar› etkileyen bir grup nörodejeneratif 

hastal›kt›r. Genetik çal›flmalar hastal›¤›n 

patogenezinde ve aktar›m›nda prion proteinlerinin 

ana rolü üstlendi¤ini göstermifltir. Bu grupta yer alan 

bütün hastal›klar süngerimsi ensefalopatiyle 

karakterize bir patolojik görüntü sergiler. Prion 

hastal›klar› demans, insomni ve ataksiye yay›lan 

genifl bir yelpazede nörolojik belirtilerle ortaya 

ç›karlar. Klinik bulgular›n ortaya ç›kmas› prion vücuda 

girdikten sonra aylar hatta y›llar alabilir. Prion 

proteinin (PrP) metabolizmas›ndaki de¤ifliklikler 

sonucu ortaya ç›kan nörolojik hastal›klar prion ad› 

verilen enfeksiyöz maddenin aktar›m›, defektif prion 

proteinin genetik geçifli ya da sporadik olarak 

bilinmeyen mekanizmalar ile ortaya ç›kabilir (1, 2, 

3). 


T . D a l k a r a :   P r i o n   h a s t a l › k l a r › n › n  

patogenezinde rol alan faktörler nelerdir?

Y. Gürsoy-Özdemir: Prion hipotezine göre 

patogenezden sorumlu olan olay normal prion 

proteinin (PrP

C

) proteaza dayan›kl› formu olan PrP



Sc

’ye 


dönüflmesidir. Bu formun proteaza dayan›kl› k›sm›n›n 

uzunlu¤u veya konformasyonu ve glikozilasyon 

özellikleri, de¤iflik klinik ve patolojik fenotiplerin 

ortaya ç›kmas›na neden olmaktad›r (2). 

‹nsan prion geni üç ekzondan oluflur ve 

kromozom 20’nin k›sa koluna lokalizedir. Prion geni 

sa¤l›kl› bireylerde beyinde ve di¤er dokularda yap›sal 

olarak eksprese edilir. Hastal›¤a neden olan PrP

Sc 

proteazlara dayan›kl› olmas› nedeni ile çözünmez 



ve agregatlar halinde beyinde birikerek 

nörodejeneratif hastal›klara neden olur. PrP

C

 ve PrP


Sc 

proteinlerinin primer yap›lar› ayn›d›r ve hastal›¤a 

neden olan formda post-translasyonel de¤iflikliklerin 

mevcut oldu¤u düflünülmektedir. Yap›lan çal›flmalar 

PrP

C

 proteininde alfa sarmal yap›s›n›n %40 oran›nda 



bulundu¤unu, bununla birlikte beta tabaka yap›s›n›n 

ise neredeyse hiç olmad›¤›n› göstermifltir. Oysa 

patolojik olan PrP

Sc

 proteinin %50’sini beta tabaka 



olufltururken alfa sarmal yap›s› ancak %20 

oran›ndad›r (1,2). 

Hastal›¤›n ortaya ç›kmas›nda endojen PrP

proteinin varl›¤› gereklidir. Endojen protein için 



gerekli geni ç›kar›lm›fl hayvanlar›n hastal›¤› 

gelifltirmedikleri gösterilmifltir. Ayr›ca hastal›¤›n 

inokülasyon döneminde bol miktarda PrP

Sc

 proteini 



yap›lmakta ve bu da var olan PrP

C

 proteini ile orant›l› 



olmaktad›r. PrP

S c


 proteini kendi toksik 

konformasyonunu normal proteine aktararak 

ço¤almaktad›r. Ancak bu çevrim iflleminin ana 

mekanizmas› tam olarak bilinmemektedir (1, 2). 

PrP proteininin beyinde baz› görevleri oldu¤u 

düflünülmektedir. Yap›lan çal›flmalar bu proteinin 

SOD (süperoksit dismutaz) aktivitesine sahip 

oldu¤unu göstermektedir. PrP geni silinmifl fareler 

bu nedenle oksidatif strese daha hassas 

bulunmufllard›r (4).

Bütün prion hastal›klar› afla¤›daki üç özellikten 

en az birini gösterir (34):

1) Prion proteinin (PrP) geninde missense 

mutasyon 

2) Proteza rezistan PrP birikimi

3) Laboratuvar konakç›s›na aktar›m

138

Hacettepe T›p Dergisi   2001; 32(2): 138 - 147


Dalkara, Gürsoy - Özdemir, Söylemezo¤lu, Demirpençe, Haz›ro¤lu: Prion hastal›klar›

139


T.Dalkara: ‹nsanda tan›mlanan prion 

hastal›klar› nelerdir ve bunlar›n klinik özellikleri 

nas›ld›r?

Y.Gürsoy- Özdemir: ‹nsanda tan›mlanan prion 

hastal›klar› Creutzfeldt-Jacobs hastal›¤› (CJD), 

Gerstmann-Straussler-Scheinker hastal›¤› (GSS), Fatal 

ailevi insomnia (FFI), Kuru hastal›¤› ve CJD’n›n 

varyant›d›r (3, 5-7). (Tablo 1) 

CJD insan prion hastal›klar›n›n en s›k formudur. 

Popülasyonda sporadik olarak ortaya ç›kar. Y›ll›k 

insidans› milyonda birdir. Daha seyrek olarak ailelerde 

dominant geçiflli bir hastal›k olarak görülür. Lübnan 

yahudilerinde ailevi geçifl nedeni ile en yüksek 

oranda rastlan›r. Her iki form da primatlara ve 

laboratuvar rodentlerine aktar›labilir. Doku 

transplantasyonu ve kontamine insan büyüme 

hormonu preperatlar› ile de geçifl tespit edilen vakalar 

bildirilmifltir. Klinik olarak hastal›k orta ve ileri yaflta, 

çok nadir olarak da erken eriflkinlik döneminde 

(ortalama ortaya ç›k›fl yafl› 60) yavafl ilerleyen demans 

ile ortaya ç›kar. Anksiyete, yorgunluk, bafla¤r›s›, 

karar verme yetisinde bozulma ve al›fl›lmad›k 

davran›fllar prodromal belirtilerdir. Haf›za kayb› tespit 

edildikten sonra h›zla ilerler ve karakteristik bulgular 

ortaya ç›kar. Demans d›fl›nda en s›k rastlanan bulgular 

piramidal yolun tutulufluna ait bulgular (güçsüzlük, 

ekstremitelerde sertlik ve refleks de¤ifliklikleri), 

ekstrapiramidal bulgular (tremor, rijidite, dizartri ve 

hareketlerde yavafllama), serebellar bulgular ve

TABLO 2. Farkl› yöntemlerin kanda PrP

SC

 taramas› için deteksiyon eflikleri (9).

Test yöntemi

Test materyali

Duyarl›l›k efli¤i

Western blot

Kobay beyni

100 pg-1 ng/mL

Rekombinant kobay veya

300 pg/mL

insan PrP

Kapiller elektroforez

Sentetik PrP peptidi

5-10 ng/mL

Rekombinant insan PrP

50-100 ng/mL

CDI

Kobay beyni



<1ng/mL

Rekombinant insan PrP



<5pg/mL

DELFIA


Kobay beyni

100-500 pg/mL

Rekombinant insan PrP

160 pg/mL

Rekombinant s›¤›r PrP

100 pg/mL

Konfokal çift renk floresans

Kobay beyni

50-100 pg/mL

korelasyon spektroskopisi



TABLO 1. Prion Hastal›klar›n›n Klinik Özellikleri:

Hastal›k Ad›

Ortalama bafllama Yafl›

Belirgin Bulgular

Seyir

CJH


60 Yafl

Demans,


H›zl› (2-7 ay)

Ekstrapiramidal bulgular

Serebellar bulgular

Myoklonus

GSS

60 Yafl


Ataksi

Yavafl (7-36 ay)

Demans

FFI


18-61 yafl

Uykuda azalma

Otonom bozukluk

Yavafl (7-36 ay)

Kuru



Dengesizlik



4-24 ay

‹stemsiz hareketler

VCJH

29 yafl


Psikiyatrik semptomlar

6-22 ay


Dizestezi

Ataksi


Demans

uyarana hassas myoklonustur. Di¤er bulgular ise 

amyotrofi, kortikal körlük ve nöbetlerdir. Laboratuvar 

incelemelerinde hastal›¤›n orta ve ileri dönemlerinde 

EEG’de karakteristik olarak 0,5-2,0 saniyede bir 

görülen periyodik deflarjlar vard›r. Hastal›k h›zl› 

seyreder ve bir y›l içinde hastalar›n %90’› ölür. 

Genetik geçifl gösteren formda vakalar›n %60’›nda 

kodon 200’de mutasyon vard›r. Kodon 129’da ve 

daha baflka pek çok mutasyon tan›mlanm›flt›r.

GSS hastal›¤› otozomal dominant ailevi bir 

hastal›kt›r. 2 ile 10 y›l aras›nda süren uzun bir seyri 

vard›r. Klinik olarak ataksi ile bafllar demans onu 

takip eder. Ancak mutasyon tiplerine göre spastik 

paraparezi, ekstrapiramidal sendrom veya presenil 

demans ile de bafllayan formlar› vard›r. Beyin sap› 

tutulumu daha belirgin oldu¤u için hasta bafllang›çta 

olivipontoserebellar atrofisi var gibi de¤erlendirilebilir. 

EEG’de genellikle periodisite yoktur ve yayg›n 

yavafllama vard›r. ‹lk tan›mlanan genetik mutasyon 

kodon 102’de prolin–lösin yer de¤ifltirmesidir. 

FFI ailevi bir prion hastal›¤›d›r. Hastal›k toplam 

uyku zaman›nda ilerleyici azalma ile karakterizedir 

ve otonom fonksiyonlarda erken dönemlerde 

bozulma gözlenir. Daha sonra piramidal, serebellar 

bulgular ve demans ile myoklonus geliflebilir. 18 ile 

61 yafl aras›nda bafllar ve 7 ile 36 ay sürer. EEG’de 

yayg›n yavafllama vard›r. Bu hastal›¤a kodon 129’daki 

mutasyonlar neden olabilmektedir. Kodon 129’da 

metionin ile asparajin yer de¤iflimi daha yavafl seyirli 

hastal›¤a neden olurken burada ortaya ç›kan aspartat 

de¤iflimi daha k›sa süreli ve erken bafllang›çl› formun 

ortaya ç›kmas›na neden olmaktad›r. FFI’da belirgin 

olarak talamus tutulumu görülür. 

Kuru hastal›¤› ilk olarak Yeni Gine yerlilerinde 

tan›mlanm›flt›r. Yürümede dengesizlik, ataksi, 

istemsiz hareketler, flafl›l›k ve hastal›¤›n ilerleyen 

dönemlerinde bunama ile karakterizedir. Hastal›k 

4 ile 24 ay aras›nda ölümle sonlan›r. Burada 

kannibalizm ana geçifl nedenini oluflturmaktad›r. 

Kannibalizmin azalmas›yla birlikte kuru hastal›¤›da 

h›zla azalm›flt›r. Tarihi aç›dan önemli bir hastal›kt›r 

çünkü insanda tan›mlanan ilk prion hastal›¤›d›r. 

T.Dalkara: CJD’n›n varyant formu nas›l ortaya 

ç›km›flt›r?

Y.Gürsoy-Özdemir: ‹ngiltere’de ineklerde bovine 

spongiform ensefalopati (BSE) epidemisinin ortaya 

ç›kmas›n› takiben 1990 y›l›nda CJD tarama üniteleri 

aktif hale getirilmifltir. Buradaki amaç koyunlarda 

olan scrapie ile ineklerdeki BSE aras›nda bir iliflkinin 

olup olmad›¤›n›n ve insana geçifl ihtimalinin tespit 

edilmesidir. O tarihten itibaren yap›lan taramalar 

sonras›nda 1996 y›l›nda CJD öntan›s› ile izlenen ve 

patolojik ve biyokimyasal incelemeleri yap›lan ancak 

klasik CJD’na hastal›¤›n ortaya ç›k›fl yafl› ve 

nöropatolojik bulgular› ile uymayan 10 vaka Lancet 

dergisinde yay›nlanm›fl ve bunun CJD’n›n yeni bir 

formu oldu¤u duyurulmufltur (8).

T.Dalkara: BSE nedir ve nas›l ortaya ç›km›flt›r?

R. Haz›ro¤lu: Veteriner patolojide nonmyelinik 

spongiform ensefalomyelopatiler içerisinde 

de¤erlendirilen s›¤›rlar›n spongiform ensefalopatisi 

(BSE), santral sinir sistemini etkileyen kronik 

dejeneratif ölümcül bir hastal›kt›r (9). Deli inek 

hastal›¤› (mad cow disease) fleklinde (10) 

tan›mlanmas›na karfl›n ülkemizde “deli dana” olarak 

bilinmektedir.

Hastal›k Nisan 1985’den beri bilinmesine karfl›n 

ilk kez Kas›m 1986’da ‹ngiltere’den bildirilmifltir (9-

11). Daha sonra birçok ülkeden varl›¤›na iliflkin 

raporlar devam etmifltir (10, 11, 14).

‹lk epidemiyolojik çal›flmalar BSE’nin genifl bir 

co¤rafik bölge üzerinde ayn› anda fakat genellikle 

tek olgu fleklinde ortaya ç›kan bir epidemi fleklinde 

oldu¤unu göstermifltir (12). BSE; insanlarda kuru, 

CJD, GSS, FFI, çiftlik minklerinde görülen transmisibl 

mink ensefalopati, geyiklerin kronik zay›flama 

hastal›¤› (CWD), kedilerde spongiform ensefalopati, 

koyun ve keçilerde scrapie gibi di¤er spongiform 

ensefalopatilerle genelde uyumlu birçok özelli¤e 

sahiptir (9, 11). Besi s›¤›rlar›nda hastal›¤a %4,7 

oran›nda rastlan›rken süt ineklerinde bu oran 

%33’dür. ‹nkübasyon süresi 2-8 y›ld›r. Hastal›k en 

fazla 4-5 yafll› s›¤›rlarda görülür. Difliler erkeklere 

oranla hastal›¤a daha fazla yakalan›r. Olgular›n ço¤u 

Friesian-Holstein ›rk› ineklerdedir (9, 10). 

Hastal›k deneysel olarak s›¤›r ve farelere 

tafl›nabilmifltir. BSE etkeninin horizontal tafl›nd›¤›na 

iliflkin bir kay›t yoktur. Maternal tafl›nman›n %5-15 

oran›nda olabilece¤ine iliflkin yay›nlar (14) 

bulunmas›na karfl›n bu konu tam olarak 

ayd›nlat›lamam›flt›r. Embriyo transfer çal›flmalar›nda 

intrauterin tafl›nma bulgular› yoktur. BSE enfektivitesi 

sadece beyin, omurilik ve retinada bilinmektedir 

(12). Plasenta, süt, kolostrum, meme dokusu, 

sperma, testis, kas, kan ve jelatinde de etkene 

rastlanmam›flt›r (10, 14).

Hastal›¤a hayvanlara et unu, kan unu, kemik 

unu gibi geviflgetiren hayvan kökenli protein içeren 

yemlerin yedirilmesi neden olmaktad›r (9-11). 

Günümüzde genel kabul gören bu görüflün yan›nda 

genetik duyarl›l›k (9, 11) ve çok küçük viral 

partiküllerin hastal›k nedeni olabilece¤ine iliflkin 

görüfller de vard›r. Etkenin abnormal prion proteini 

(PrP


Sc

) oldu¤u, DNA ya da RNA içermedi¤i, Proteinaz 

K’ya, iyonizan ›fl›nlara, ultraviyole ›fl›nlar›na, yüksek 

kuru ›s›ya, nükleazlara ve dezenfektanlara

140

Hacettepe T›p Dergisi


Dalkara, Gürsoy - Özdemir, Söylemezo¤lu, Demirpençe, Haz›ro¤lu: Prion hastal›klar›

141


(formaldehit, betapropiolaktan) dirençli oldu¤u, 

proteolitik enzimlere duyarl› oldu¤u ve otoklav ›s›s› 

gibi nemli yüksek ›s›da (135-140°C) en az 1/2 saatte 

y›k›mland›¤› bilinmektedir (9, 10, 14). Etken 

dokularda yang›sal ya da immunolojik bir reaksiyon 

oluflturmaz. Sadece dejeneratif karakterli nonmyelinik 

spongiform ensefalomyelopati meydana getirir. 

Konakç›da antikor oluflturmad›klar›ndan serolojik 

tekniklerle etkeni saptama ya da etkene karfl› 

koruyucu afl› haz›rlama olas›l›¤› da bulunmamaktad›r. 

Hayvan›n baflka antijenik uyar›mlara karfl› immun T 

ve B hücre fonksiyonlar› tamd›r. ‹mmun bask›lanma 

ya da immun güçlenme hastal›¤›n kuluçka süresini 

ya da seyrini de¤ifltirmemektedir (10, 14). Elektron 

mikroskopta scrapie-iliflkili fibriller (SAFs) benzeri 

oluflumlar özellikle beynin bazal ganglionlar 

bölgesinde gözlenir. Bu fibriller 10-20x100-300 nm 

boyutlar›nda olup PrP’lerin esas›n› oluflturmaktad›r. 

Fibrillerin amiloid karakterde olduklar› da aç›klanm›fl 

ve bunlara ›fl›k mikroskopta amiloid plaklar› ad› 

verilmifltir (9). 

T.Dalkara: BSE ay›r›c› tan›s› nas›l 

yap›lmaktad›r?

R.Haz›ro¤lu: ‹neklerde davran›flta görülen 

de¤ifliklikler hipomagnezemi ve sinirsel ketozisten 

ay›rt edilmelidir. Ayr›ca listeriozis, kurflun 

zehirlenmesi, serebrospinal apseler, ya da beyin 

boflluklar›nda yer alan di¤er lezyonlar ve spinal 

travmalar gözönünde bulundurulmal›d›r (14).

Beyinde gözlenen vakuolleflme tam olarak 

aç›klanamam›flt›r. Küçük ve çok say›daki sitoplazmik 

vakuoller, viral ensefalomyelitislerde s›kça görülür. 

Bunlar iskemik hücre y›k›m›n›n ilk devrelerindeki 

mitokondriyal fliflmelerdir. Nöronal ince 

vakuolleflmeler ise otolitik artefaktlarla ilgili 

olabildikleri gibi birçok lizozomal depo hastal›klar›nda 

dikkati çekmektedir. Az say›daki nöronlarda tek ve 

büyük intrasitoplazmik vakuoller bazen yafll› bo¤alar›n 

k›rm›z› ve okulomotor nükleuslar›nda normalde de 

görülebilmektedir (9, 14).

Etyolojik olarak ise status spongiozusla 

karakterize spongiform myelinopatiler; kimyasal, 

bitki toksikasyonu, metabolik ve kal›t›ma ilgili olarak 

flekillenebilmektedir. Bunlar da ay›r›c› tan›da gözden 

uzak tutulmamal›d›r (9).



T.Dalkara: BSE’nin insan sa¤l›¤› aç›s›ndan 

önemi nedir?

R.Haz›ro¤lu: 20 Mart 1996’da ‹ngiltere Sa¤l›k 

Sekreteri Mr.Stephen Dorrell’in insanlarda CJD 

hastal›¤›n›n yeni bir fleklinin vCJD (variant CJD) 

s›¤›rlardaki BSE ile iliflkili olabilece¤ini bildirmesi 

dünyada panik oluflturmufltur. ‹nsanlarda gözlenen 

vCJD’›n, klasik CJD’den farkl› oldu¤u bildirilmifltir  

(8, 10, 11 13). Variant CJD ile BSE’den sorumlu 

birbirine yak›n etkenlerin do¤al ve deneysel yolla 

farkl› hayvan türlerine tafl›nmas› Dünya Sa¤l›k Örgütü 

uzmanlar›n› 1996’dan beri tart›fl›lan vCJD vakalar›n›n 

BSE’ye neden olan etken ile ayn› etken oldu¤u 

fleklinde bir sonuca götürmüfltür (11).

‹nsanda görülen klasik CJD PrP’leri BSE PrP’den 

30’dan fazla aminoasit yeri aç›s›ndan farkl›d›r. Bu 

nedenle uzun y›llar hastal›¤›n insanlara geçmedi¤i 

düflünülmüfltür. Günümüzde ise PrP molekülünün 

baz› bölümlerinin türler aras› engellerle k›r›labildi¤i 

ve s›¤›r PrP’nin kritik noktada insan PrP’lerine 

benzeyebildi¤i kabul edilmifltir. BSE PrP’i insan ve 

s›¤›rlar›n genetik materyalleri çok farkl› olmas›na 

karfl›n engelleri aflabilir (10). Ya da normal bir sinir 

hücresinde bulunan normal PrP (PrP

C

), bilinmeyen 



bir nedenle abnormal PrP’ne (PrP

Sc

) dönüflebilir ve 



di¤er normal PrP’leri abnormal PrP’lere dönüfltürür 

(11, 14).



T.Dalkara: Koruma ve kontrolde neler 

yap›labilir?

R.Haz›ro¤lu: 

BSE gündemde tutulmal›d›r.



BSE bulgular› gösteren hayvanlar yok 

edilmeli ve hiçbir ürünü tüketime 

sunulmamal›d›r.



‹thallerin BSE gözlenmeyen ülkelerden 

yap›lmas›na özen göstermelidir.

Ülkemizde varl›¤›na iliflkin bir kay›t 

bulunmamas›na karfl›n kökeni bilinmeyen 

e t   v e   ö z e l l i k l e   s a k a t a t   ( b e y i n ,  

o m u r i l i k , d a l a k , b ö b r e k ,   k a r a c i ¤ e r )  

tüketiminde dikkatli olunmal›d›r.



Geviflgetiren hayvanlarda gözlenen scrapie 

(koyun, keçi) ve CWD (geyik, elk) gibi di¤er 

PrP hastal›klar›ndan dolay›, geviflgetiren 

hayvan ürünlerinin kesin kan›tlar 

bulunmamas›na karfl›n risk oluflturmas› 

bak›m›ndan tüketilmemesi Dünya Sa¤l›k 

Örgütü taraf›ndan önerilmektedir (11).



Etkenin henüz saptanmad›¤› iskelet 

kaslar›ndan görülebilen sinir ve lenfatik 

dokular uzaklaflt›r›larak yeniden kazan›m 

sa¤lanabilir (11).

Süt ve süt ürünlerinin güvenli olduklar› 

düflünülmektedir. Ayr›ca kozmetik sanayinde 

kullan›lan ya¤ ve jelatin de gerekli iflleme 

sistemlerinden geçti ise güvenlidir (11).

‹nsan ve Veteriner afl› haz›rlanmas›nda 

k u l l a n › l a n   s › ¤ › r   m a t e r y a l l e r i   r i s k  

tafl›yaca¤›ndan kullan›lmamal›d›r. ‹laç 

endüstrisinde de s›¤›r ve di¤er hayvan


142

Hacettepe T›p Dergisi

materyallerinin kullan›lmamas›, ancak çok 

gerekli ise hastal›¤›n görülmedi¤i 

ülkelerinden ithalat›n yap›lmas› tercih 

edilmelidir (11).

Hayvanlar›n beslenmesinde geviflgetiren 

hayvan kökenli g›dalar kullan›lmamal›d›r.

Hayvansal kökenli g›dalar› iflleyen tesislerin 

çal›flma durumlar› kontrol edilmelidir.

Konu ile ilgili çal›flmalar desteklenmelidir.



T.Dalkara: vCJD’n›n klinik özellikleri nelerdir?

Y.Gürsoy-Özdemir: Bu vakalar›n klinik seyirleri 

farkl›d›r. Tan›mlanan vakalar›n yafl ortalamas› 29’dur. 

Bu rakam yafl ortalamas› 60 olan sporadik CJD’dan 

oldukça düflüktür. Ancak hastal›k seyri bu yeni 

formda daha uzundur (6-22 ay vs 2.5-6.5 ay). 

Ço¤unda bafllang›ç semptomlar› davran›fl 

de¤iflikli¤idir ve psikiyatriste gönderilmifllerdir. Bir 

k›sm›nda ise dizestezi vard›r. Hastal›¤›n erken 

evrelerinde hastalarda ataksi gözlenmifltir ve hastal›k 

ilerledikçe demans ortaya ç›km›flt›r. Oysa klasik 

CJD’da bafllang›ç semptomu genelde demanst›r. 

Ayr›ca vakalar›n hiçbirinde CJD’da rastlanan tipik 

EEG bulgular› yoktur. Bu vakalar›n nöropatolojileri 

de sporadik CJD’dan oldukça farkl›d›r. fiimdiye kadar 

yaklafl›k 100 vaka tan›mlanm›flt›r (8, 15).

T.Dalkara: vCJD ile BSE aras›nda bir iliflki 

var m›d›r?

Y.Gürsoy-Özdemir: Yap›lan epidemiyolojik 

çal›flmalar bu yeni form ile BSE aras›nda bir iliflki 

oldu¤unu göstermektedir. BSE’nin insana geçiflinde 

doz, maruz kal›nan süre, genetik yatk›nl›k ve türler 

aras›ndaki bariyer önemlidir. Prion hastal›klar›n›n 

aktar›m›nda doz önemlidir ve oral al›mdan çok 

inokülasyon daha infektiftir. Ancak ortaya ç›kan yeni 

formdaki vakalar›n hiçbirinde anormal diyet veya ifl 

yaflam›nda BSE’ye ekspozisyon yoktur. Bu nedenle 

hastal›¤a yatk›nl›k bu formun ortaya ç›kmas›nda 

daha önemli gibi görünmektedir. Tan›mlanan bütün 

hastalar kodon 129’da metionin için homozigotturlar. 

‹lginç olarak beyaz ›rk›n %38’i bu homozigot yap›y› 

tafl›maktad›r. Yap›lan inokülasyon çal›flmalar› 

inkübasyon periyodunun belirlenmesinde bu genetik 

yap› d›fl›nda baflka genetik özelliklerin de önemli 

oldu¤unu göstermektedir. Hastal›¤›n oral yolla 

geçiflinde rol oynayabilecek di¤er faktörler bukkal 

lezyonlar, tonsil ve gastrointestinal enfeksiyonlar 

olabilir. Deneysel scrapie modellerinde erken prion 

ço¤al›m›n›n lenforetiküler sistemde oldu¤u ve 

nöroinvazyonun inkübasyonun geç dönemlerinde 

ortaya ç›kt›¤› gösterilmifltir. S›¤›r eti d›fl›nda bu yeni 

formun insana aktar›m›nda kan ve kan ürünleri, 

kontamine cerrahi ürünler rol oynayabilir. Ayr›ca 

s›¤›rlardan koyunlara geri geçifl olabilir ve klinik ve 

patolojik olarak scrapieden ay›rt edilemeyebilir. Tüm 

bu geçifl yollar›n›n hastal›¤›n yay›lmas›nda nas›l rol 

oynayabilece¤i ise henüz bilinmemektedir (15). 

T.Dalkara: vCJD’nin histopatolojik özellikleri 

nelerdir? CJD ile farkl›l›klar göstermekte midir?

F.Söylemezo¤lu: vCJD, BSE etkeninin 

insano¤lunda oluflturdu¤u bir spongiform 

ensefalopatidir. Ve tüm prion hastal›klar›n›n ortak 

nöropatolojik triad› olan spongiform de¤iflme, gliozis 

ve nöron kayb› ile karakterizedir. Bu bulgulara ek 

olarak baz› prion hastal›klar›nda da izlenen PrP

Sc 

plaklar› mevcuttur.



Spongiform de¤iflme.  Putamen ve kaudat 

nükleusda a¤›r gliozisin efllik etti¤i yo¤un spongiform 

de¤iflme izlenmektedir. Anterior talamus, tüm 

serebral kortikal laminalar yan›s›ra serebellar 

moleküler tabakada da spongiform de¤iflme 

mevcuttur. vCJD’da izlenen bu spongiform de¤iflme 

ve gliozis patterni, daha ziyade serebral kortikal 

tutulum ile karakterize CJD’dan oldukça farkl›d›r 

(16, 17). 

PrP

Sc

 plaklar›. vCJD ile CJD aras›ndaki bir di¤er 

önemli farkl›l›k da, serebral ve serebellar kortikal 

yerleflimli eozinofilik plaklar›n varl›¤›d›r. Plaklar, 

yuvarlak, eozinofilik koru olan, periferal radiyer 

spiküllerin oluflturdu¤u, PAS pozitif, kongofili ve 

arjirofili gösteren yap›lard›r. ‹mmünhistokimyasal 

olarak bu plaklar›n santralinde PrP

Sc

 depolanmas› 



saptanmaktad›r. Kuru plaklar› olarak da bilinen bu 

plaklar›n CJD olgular›n›n çok küçük bir k›sm›nda 

izlenebildi¤i bildirilmektedir (16, 17).

Bugün için prion hastal›klar›nda izlenen klinik 

ve patolojik fenotipik heterojeniteden, hostun 

genotipi mi, prion suflu mu, yoksa bulaflma yolunun 

mu sorumlu oldu¤u kesin de¤ildir. Bildirilen tüm 

vCJD olgular›nda PRNP geninde 129. kodonda 

metiyonin homozigositesi saptanm›flt›r. PrP

Sc

 plaklar› 



ile PRNP 129. kodon polimorfizminin iliflkili oldu¤u 

öne sürülmektedir (18). Periferal inokulasyonun 

ortak bulaflma mekanizmas› oldu¤u kuru ve vCJD’n› 

karfl›laflt›ran bir baflka çal›flmada da, prion sujunun, 

kliniko-patolojik fenotipin belirleyicisi oldu¤u görüflü 

öne sürülmüfltür (19).



T.Dalkara: ‹mmünhistokimyasal olarak prion 

p r o t e i n i   d o k u d a   h a n g i   p a t t e r n l e r d e  

izlenmektedir?

F.Söylemezo¤lu: vCJD olgular›nda, PrP

Sc 


yükünün di¤er baz› insan TSE’lerine oranla çok 

yüksek oldu¤u immünhistokimyasal olarak



demonstre edilmifltir (19). PrP

Sc

 dokuda sferik plak 



veya difüz plak formunda birikebildi¤i gibi, difüz 

sinaptik patern ve perinöral bir da¤›l›m sergileyebilir 

(16). Sferik plak veya difüz plak formunda PrP

Sc 


birikimi, serebral ve serebellar korteksde 

izlenmektedir. Difüz sinaptik patern ve perinöral 

PrP

Sc

 birikimi, serebral ve serebellar korteks yan›s›ra 



kaudat nükleus, putamen, beyin sap› ve spinal 

kordda saptanm›flt›r (17).

Tüm insan prion hastal›klar› içinde vCJD’ye özgü 

bir di¤er önemli bulgu da immünhistokimyasal olarak 

PrP

S c


 birikiminin lenforetiküler sistemde 

gösterilmesidir (16). Tüm vCJD otopsilerinde lenfoid 

dokuda PrP

Sc

 birikimi izlenmektedir. Literatürde bir 



olguda vCJD klini¤inden 8 ay önce lenforetiküler 

PrP


Sc

 birikimi gösterilmifltir (20). ‹ngiltere’de bu 

bulgudan yola ç›k›larak 3000 tonsilektomi ve 

appendektomi materyali üzerinde gerçeklefltirilen 

retrospektif çal›flmada pozitif sonuç elde edilememifl 

olmakla birlikte, olas› vCJD epidemisinin boyutunu 

saptamakta ekstranöronal PrP

Sc

 birikiminin önemli 



bir araç olabilece¤i vurgulanmaktad›r (21).

T.Dalkara: Tedavi için neler düflünülmektedir?

Y.Gürsoy-Özdemir: Yak›n gelecek için önemli 

olan nokta tedavi stratejileri gelifltirebilmektir. 

Konformasyonlar›ndaki de¤ifliklikler nedeni ile toksik 

hale gelip nörodejeneratif hastal›klara neden olan 

baflka proteinler de bilinmektedir. Bütün bu 

hastal›klarda proteinin beta tabaka yap›s› artmaktad›r. 

Bu yüzden beta tabaka yap›s›n› k›ran peptitler umut 

verebilir. Bu tür peptitler Alzheimer hastal›¤›nda 

denenmifl ve baflar›l› sonuçlar al›nm›flt›r. Genetik 

mühendislik yolu ile proteinlerin bozulmufl 

konformasyonunu eski haline getirebilecek flaperon 

proteinler de tedavi yaklafl›m› olarak ele al›nabilir 

(1). 

T.Dalkara: TSE flüphesi olan hastaya 

yap›lacak otopside al›nmas› gerekli önlemler 

neler olmal›d›r?

F.Söylemezo¤lu: TSE’nin kesin tan›s›n›n otopsi 

ile konulabilece¤i göz önüne al›n›rsa, bu olgulara 

otopsi uygulaman›n da kaç›n›lmaz bir gerçek oldu¤u 

ortaya ç›kmaktad›r. Avrupa Toplulu¤unun “‹nsan 

prion hastal›klar›” grubu taraf›ndan yay›mlanan 

konsensus raporunda otopsi ve nöropatoloji 

uygulamalar›nda, ve dekontaminasyon konusunda 

uyulmas› gerekli kurallar bildirilmektedir (22).

Otopsinin sadece beyinin ç›kart›lmas› ile 

s › n › r l a n d › r › l m a s ›   m ü m k ü n d ü r .   O t o p s i y i  

gerçeklefltirecek ekibin uymas› gerekli kurallar flöyle 

özetlenebilir:

1.

Otopsi ekibi gözlük ve a¤›z maskesi takmal›, 



lastik eldiven alt›na teflon veya metal eldiven 

giymelidir.

2.

Otopsi masas›n›n kontaminasyonunu 



engellemek amac›yla otopsi, geçirgen olmayan 

dispos›bl plastik bir örtü üzerinde yap›lmal›d›r.

3.

Beynin ç›kart›lmas›: Kafan›n alt›na kal›n 



selülöz örtü yerlefltirildikten sonra kafaya ola¤an 

pozisyonu verilir. Kafatas› mekanik el testeresi ile 

aç›ld›ktan sonra beyin ç›kart›lmadan önce 

dondurulmak üzere serebrum ve serebellumdan 2-

3 cm3’lük dokular›n in situ al›nmas› önerilmektedir. 

Al›nan taze dokunun iki kat plastik torba içine 

yerlefltirildikten sonra a¤z› s›k›ca kapanan bir plastik 

kapta, üzeri iflaretlenerek dondurulmas› 

gerekmektedir. Normal yöntemler ile ç›kart›lan beyin 

tamponlanm›fl %4’lük formaldehit ile dolu kapakl› 

plastik bir kaba yerlefltirilir. Fiksatifin, içindeki tesbit 

olan beynin enfektif oldu¤u unutulmamal›, üzerine 

not düflülmelidir. 

4.

Arzu edilirse iç organlar in situ incelenir ve 



örneklenebilir.

5.

Otopsi tamamland›ktan sonra plastik ve 



selülöz örtüler di¤er enfekte dispos›bl materyalle 

birlikte yak›lmak üzere hastanenin di¤er enfekte 

at›klar› aras›na kat›l›r.

6.

Kullan›lan tüm materyal dekontamine 



edilmelidir.

7.

O t o p s i   s › r a s › n d a   m e y d a n a   g e l e n  



kontaminasyona neden olabilecek tüm kazalar 

kaydedilmelidir.



T.Dalkara: Histolojik olarak incelenmek üzere 

örneklenen doku bloklar›nda CJD enfektivitesi 

nas›l deaktive edilebilir?

F.Söylemezo¤lu: Formaldehit ile tesbit edilmifl 

beyin hala enfektiftir. Beyinden küçük doku bloklar› 

haz›rlanmas› sürecinde de otopsi yap›l›rken 

uygulanan tüm önlemler al›nmal›d›r. Doku 

örneklemesi 5 mm’yi geçmeyecek kal›nl›kta yap›lmal›, 

ve örneklenen doku %95-100’lük konsantre formik 

asit içinde bir saat bekletilmelidir. Bunu takiben 

dokular 48 saat taze %4’lük formaldehitte tesbit 

edilmeli ve bu ifllemlerden sonra bloklanmal›d›r. 

Bloklar ve kesitler TSE oldu¤u bilinecek flekilde 

saklanmal›d›r (22).

T.Dalkara: TSE’li hastalar›n doku materyalleri 

veya vücut s›v›lar› ile kontamine olmufl 

materyaller nas›l dekontamine edilebilir?

F.Söylemezo¤lu: Bu konuda önerilen 

yöntemlerden biri, 134°C’da 1 saat buhar otoklav



Dalkara, Gürsoy - Özdemir, Söylemezo¤lu, Demirpençe, Haz›ro¤lu: Prion hastal›klar›

143


uygulamas›d›r. Baz› laboratuvarlar 1er saatlik iki 

siklus veya NaOH uygulamas›n› takiben 1 saatlik 

otoklav›n ancak yeterli olabilece¤i görüflündedirler.

Otoklavlanamayacak materyal ve yüzeyler için 

önerilen bir di¤er yöntem de kimyasal 

dekontaminasyondur. Enfekte materyalin, 2N NaOH 

(80 mg/lt) içinde 1 saat veya 1N NaOH içinde 2 saat 

bekletilmesi önerilmektedir. NaOH alüminyum 

materyalde kullan›lmamal›d›r. Bir di¤er kimyasal 

dekontaminasyon yöntemi de %5’lik NaOCl 

solüsyonunda 1 saat bekletmektir ki bu solüsyon 

da çelik için koroziftir (22).



T.Dalkara: TSE’lerin laboratuvar tan›s›nda 

kullan›lan testler nelerdir?

E.Demirpençe: BSE ve vCJD gibi epidemi 

oluflturabilen TSE’lerin ortaya ç›kmas›, erken tan› 

ve hatta tarama amac›yla kullan›labilecek testlerin 

gelifltirilmesi gere¤ini ortaya ç›karm›flt›r. Bu 

hastal›klara özgü merkezi sinir sistemi lezyonlar›n›n 

histopatolojik olarak tan›nmas› “gold standard” 

olarak tan›mlan›r; yani kesin tan› koydurucu 

niteliktedir. Ancak bu amaçla antemortem olarak 

al›nan biyopsi örne¤inde lezyonun saptanamamas› 

olas›l›¤› da vard›r. Bunun nedeni henüz histopatolojik 

lezyonlar›n geliflmemifl olmas› veya biyopsi al›nan 

bölgede lezyon bulunmamas› olabilir. Oysa hastal›¤›n 

ayn› evresinde dokuda hastal›k etkeni olan PrP

Sc 


proteini bulunmaktad›r. Dolay›s›yla TSE’lerin 

laboratuvar tan›s›nda kullan›lan yöntemler esas 

olarak PrP

Sc

 proteininin tan›nmas›na yöneliktir. Bu 



amaçla de¤iflik merkezlerde özgül antikorlar 

gelifltirilmifl ve antijen-antikor etkileflimine dayal› 

yöntemler kurulmufltur. 

Bu yöntemlerden birincisi yukar›da da belirtildi¤i 

gibi immünohistokimyasal yöntemdir (16). Avantaj›, 

histolojik rezolüsyonunun yüksek olmas›d›r. Klasik 

histopatolojiden daha duyarl› oldu¤u düflünülen bu 

yöntemin geliflmifl bir flekli ise histoblot olarak 

adland›r›lan yöntemdir (23). Burada dokudan al›nan 

kesitin nitroselüloz membrana aktar›lmas›, proteinaz 

K ile muamele edilmesinin ard›ndan önce PrP

Sc 


antikoru ile, daha sonra da bu ilk antikora karfl› 

gelifltirilmifl enzim-ba¤l› ikinci bir antikorla inkübe 

edilmesi gerekmektedir. Enzimatik reaksiyon sonucu 

oluflan renklenme mikroskopta saptanabilmektedir. 

Bu yöntem parafin blokta bulunan dokulara da 

uygulanabilmektedir (paraffin-embedded tissue blot, 

PET blot) (24).

Bir di¤er yöntem, proteinlerin kalitatif tayini için 

çok s›k kullan›lan Western blot yöntemidir (16, 24). 

Bu ve bundan sonraki yöntemlerde doku homojenize 

edilmekte ve proteinaz K ile muamele edilerek 

proteazlara dirençli PrP

Sc

 proteininin saptanmas› 



kolaylaflt›r›lmaktad›r. Western blot yönteminde doku 

homojenat› elektroforeze tabi tutulur ve bu flekilde 

proteinler büyüklüklerine göre ayr›lm›fl olur. Daha 

sonra elektroforez jelinden nitroselüloz veya benzeri 

bir membrana aktar›lan proteinler, yukar›da anlat›lan 

flekilde iki aflamal› olarak antikorlarla inkübe edilir. 

Burada da enzimatik reaksiyon sonucu –genellikle 

kemilüminesans ile- PrP

Sc

 proteinine özgü bantlar 



görünür hale gelir. Bu yöntemin üstünlü¤ü farkl› 

boyuttaki PrP

Sc

 proteinlerinin saptanmas›na olanak 



sa¤lamas›d›r. PrP

Sc

 proteininin farkl› proteolitik kesime 



u¤ram›fl veya farkl› oranda glikozillenmifl flekilleri 

bu yöntemle ayr›labilmektedir. Ancak henüz hangi 

protein izoformunun hangi klinik veya patolojik CJD 

ile korele oldu¤u kesinlik kazanmam›flt›r.

Antijen-antikor etkileflimine dayanan 

yöntemlerden bir di¤eri olan ELISA (enzyme-linked 

immunosorbent assay) farkl› flekillerde uygulanm›flt›r. 

Bu yöntemde antikorla kapl› plastik mikrotitrasyon 

plaklar›na örnek uygulanmakta ve antikora ba¤l› bir 

d e t e k s i y o n   s i s t e m i   i l e   a n t i j e n   m i k t a r ›  

ölçülebilmektedir. Bunun en çok kullan›lan flekli 

olan sandviç ELISA’da, örnek antikorla kapl› plaklara 

uyguland›ktan sonra deteksiyon sistemine ba¤l› 

ikinci bir antikorla inkübasyon yap›l›r. Deteksiyon 

sistemi enzim-ba¤l› bir kolorimetrik veya 

kemilüminesan reaksiyon olabilir. 

Sandviç ELISA yöntemi ile ayn› prensibe sahip, 

ancak enzim-ba¤l› bir deteksiyon sistemi kullanmayan 

geliflmifl bir yöntem ise DELFIA (dissociation-

enhanced lanthanide fluoroimmunoassay) olarak 

adland›r›lmaktad›r (25). Burada ikinci antikor 

europium ile iflaretlenmifltir. Floresans› h›zland›ran 

bir çözeltinin kullan›lmas›ndan sonra florometrede 

ölçüm yap›l›r. Çok hassas olan bu yöntem, 

konformasyon de¤iflikli¤inin izlenmesi ve PrP

Sc

-PrP



ay›r›m›n›n yap›lmas› amac› ile de kullan›labilir 

(conformation-dependent immunoassay, CDI). Bu 

yöntemde proteinaz K uygulamas›na gerek yoktur. 

Sadece örne¤in bir k›sm› önce denatüre edilir, daha 

sonra hem denatüre edilmifl hem de edilmemifl 

örnekler yukar›daki ifllemlerden geçirilir. ‹ki proteinin 

denatürasyon ifllemine yan›tlar› farkl› oldu¤u için, 

son konformasyonlar› ve antikorla etkileflimleri de 

farkl› olacakt›r. DELFIA yönteminin bir baflka fleklinin 

de plaklar›n bir antikor yerine, PrP

Sc

 proteininin 



reseptörü oldu¤u ileri sürülen “protocadherin-2” ile 

kaplanmas› olabilece¤i düflünülmektedir. 

Antijen-antikor etkileflimine dayanan bir baflka 

duyarl› yöntem ise kapiller immunelektroforez (CIE) 

yöntemidir (26). Burada örnekteki PrP

Sc

 ile floresan 



iflaretli sentetik bir PrP’nin ayn› antikor için yar›flmas›

144


Hacettepe T›p Dergisi

söz konusudur. Floresans, lazer ile indüklenen bir 

floresans detektörü ile ölçülür. Örnek, proteinaz K 

ile muamele edilmifl ve edilmemifl olarak çift çal›fl›l›r. 

PrP


Sc

 miktar› artt›kça, proteinaz K ile muamele edilmifl 

örnekte floresans azalacakt›r. 

Bu grupta son olarak söz edebilece¤imiz yöntem, 

konfokal çift-renk floresans korelasyon spektroskopisi 

olarak adland›r›lan yöntemdir (27). Tek bir molekülü 

saptayabilen, çok duyarl› bir yöntem oldu¤u ileri 

sürülmektedir. Burada örne¤in proteinaz K ile 

muamele edilmesine gerek yoktur. Örnek, farkl› 

renkte floresan boyalarla iflaretlenmifl ve agregat 

oluflumlar›n› tan›yabilen iki antikorla inkübe 

edilmekte, daha sonra oluflan yo¤un floresans bir 

konfokal lazer tarama cihaz› ile ölçülmektedir. Bu 

yöntem ile serebrospinal s›v›da %100 do¤rulukla 

PrP

Sc

 saptanabilmifltir.



Avrupa Toplulu¤u’nun 29 Aral›k 2000 tarihli 

komisyon karar› ile, 30 aydan büyük ve besin 

zincirine girecek olan bütün s›¤›rlarda postmortem 

BSE taramas› yap›lmas› zorunlulu¤u vard›r ve bu 

amaçla kullan›labilecek üç test belirlenmifltir (28). 

Bunlardan biri (Prionics Check) Western blot 

yöntemini, di¤er ikisi (Enfer ve Platelia) ELISA 

yöntemini kullanmaktad›r. Bu testlerin hepsi de 

duyarl›l›¤› yüksek ve k›sa sürede çok say›da örne¤i 

sonuçland›rabilme özelli¤ine sahip testlerdir; o 

nedenle de tarama testi olarak kullan›lmaktad›rlar. 

Bunlardan herhangi biri ile konacak olan tan›n›n 

histopatolojik olarak ta konfirme edilmesi 

gerekmektedir.

Yukar›da sözü edilen testlerin tamam› vCJD 

tan›s› için de kullan›labilir. 



T.Dalkara: Vücut s›v›lar›ndan tan› 

koydurabilecek laboratuvar testleri var m›d›r?

E.Demirpençe: Vücut s›v›lar›ndan al›nan 

örneklerle tan› koyulabilmesi hem örnek alma 

kolayl›¤› bak›m›ndan, hem de bu yolla oluflabilecek 

bulaflmalar› izleyebilmek bak›m›ndan önemlidir. 

Özellikle kan ve kan ürünleri ile yap›lm›fl çok say›da 

çal›flma vard›r (29). Bulafl›c›l›kla ilgili çal›flmalarda 

kan ürünlerinin tam kandan daha bulaflt›r›c› oldu¤u, 

iv yolla verildiklerinde di¤er yollara (beyin içi, ic, sc, 

im, ip) k›yasla bulaflma oran›n›n çok azald›¤›, ancak 

s›f›r olmad›¤› görülmüfltür. Ayr›ca hastal›¤›n hem 

inkübasyon döneminde, hem de klinik faz›nda 

bulafl›c›l›k vard›r. Bu çal›flmalar –al›nan örnek insan 

kaynakl› olsa bile- laboratuvar hayvanlar›na 

inokülasyonla gerçeklefltirilmektedir ve henüz 

epidemiyolojik olarak kan veya kan ürünü ile olufltu¤u 

kan›tlanm›fl bir olgu yoktur. Ancak, özellikle vCJD’de 

lenforetiküler organ tutulumu nedeniyle kanda PrP

Sc 


proteini bulunma olas›l›¤›n›n yüksek oldu¤u 

düflünülmüfl ve yukar›da anlat›lan yöntemlerden 

baz›lar› kullan›larak PrP

Sc

 aranm›flt›r. Western blot 



yöntemi ile yap›lan çal›flmalar çöktürme, süzme veya 

kolon kromatografisi gibi saflaflt›rma ifllemlerinin 

PrP

Sc

 düzeyini azaltt›¤›n› göstermifltir. Bu yöntemlerin 



kanda PrP

Sc

 taramas› için deteksiyon eflikleri Tablo 



2’de gösterilmifltir.

Erken tan› ve tarama amac›yla, örnek olarak 

vücut s›v›lar›ndan birini kullanabilen bir test 

gelifltirilmesi için çal›flmalar sürmektedir. Ne yaz›k 

ki, bu hastal›klarda saptanabilen bir immun yan›t 

olmad›¤› için serolojik testler gelifltirilmesi mümkün 

olmam›flt›r. Serebrospinal s›v›da veya serumda 

saptanabilen baz› proteinlerin ise belirleyici 

olabilece¤i öne sürülmüfltür. Bu proteinlerden biri 

14-3-3 proteinidir. Bu grup proteinler protein 

fosforilasyonunun regülasyonunda ve MAP kinaz 

(mitogen-activated protein kinase) yolunda rol al›rlar. 

Özellikle g izoformu sinir dokusuna spesifiktir. Bir 

di¤er protein S100 proteinidir. S100 asidik bir 

kalsiyum ba¤lay›c› proteindir ve iki altbirimin (a ve 

b) homodimer ve heterodimerleri olarak bulunur. 

Bunun beyine özgü formu S100b olarak adland›r›l›r 

ve esas olarak glial hücrelerde bulunur. Kafa

travmalar›ndan sonra serum ve serebrospinal s›v›da

yükselir. Astrositik aktivite ile iliflkili olmas›, CJD

tan›s›nda kullan›labilece¤ini düflündürmüfltür.

Çal›flmalarda önerilen di¤er iki protein ise nöron

spesifik enolaz (NSE) ve tau proteinidir. NSE sinir

dokusuna özgü bir enzimdir, tau ise mikrotübül-

birleflik bir proteindir. Alzheimer hastal›¤›nda tau

proteininin hiperfosforile formu çift sarmal filamentler

halinde beyinde birikmektedir. Bu proteinler ayr›

ayr› pek çok çal›flmaya konu olmufl ve özellikle 14-

3-3 ve S100b için ümit verici sonuçlar elde edildi¤i

öne sürülmüfltür (30, 31). Ancak, de¤iflik

nörodejeneratif hastal›klarda serebrospinal s›v›da

bu dört parametreyi ayn› anda karfl›laflt›ran yeni bir

çal›flma, hiçbirinin yeterince özgül ve duyarl›

olmad›¤›n› ortaya koymufltur (32). Bu testlerin hiçbiri

sporadik CJD ile vCJD’nin ay›r›c› tan›s›nda

kullan›lmamal›d›r. Hatta en güçlü aday olan 14-3-3

proteininin negatif olmas›n›n, vCJD tan›s›n›

elememesi gerekti¤i sonucuna var›lm›flt›r.

Son olarak henüz kullan›ma girmemifl iki testten

söz edilebilir. Bunlardan biri immunoPCR olarak

adland›r›lan ve PrP

Sc

 proteinine uyguland›¤› takdirde



di¤er yöntemleri silece¤i düflünülen bir yöntemdir.

Burada ölçülecek antijene karfl› gelifltirilmifl bir

antikor ile bir DNA parças›n›n birbirine ba¤lanmas›

ve daha sonra bu DNA’n›n PCR ile amplifiye edilmesi

söz konusudur (29). Di¤eri ise daha çok toplumda

vCJD’ye yatk›nl›¤› taramak amac›yla kullan›labilecek



Dalkara, Gürsoy - Özdemir, Söylemezo¤lu, Demirpençe, Haz›ro¤lu: Prion hastal›klar›

145


bir testtir. Bugüne de¤in incelenen vCJD olgular›

129. kodonda metiyonin için homozigot olarak

bulunmufltur (33). Henüz kesin bir sonuca varmaktan

kaç›n›lsa da, bu genetik özelli¤e sahip kiflilerin

izlenmesinin önemli oldu¤u düflünülmektedir.

KAYNAKLAR:

1. Soto C, Sabario GP. Prions: disease propagation

and disease therapy by conformational

transmission. Trends in Molecular Medicine

2001; 7: 109-14.

2. Hope J. Prions and neurodegenerative diseases.

Current opinion in genetics and development

2000; 10: 568-74.

3. Prion Diseases. Merritt's Textbook of Neurology,

Ninth eds. Williams and Wilkins, Baltimore 1995.

Ed. By Lewis P. Roland.: 169-73.

4. Brown RD. Prion and prejudice: normal protein

and the synapse. Trend in Neuroscience: 2001;

24: 85-90.

5. Richardson EP, Masters JL. The Nosology of

Cruetzfeldt-Jacob Disease and conditions related

to the accumulation of PrP

cjd


 in the nervous

system. Brain Pathology 1995: 33-41.

6. Ghetti B, Dlouhy SR, Giaccone G, Bugiani O,

Frangione B, Farlow MR, Tagliavini F. Gerstmann-

Straussler-Scheinker Disease and the India

Kindred. Brain Pathology 1995; 61-75.

7. Gambetti P, Parchi P, Peterson RB, Chen SG,

Lugaresi E. Fatal Familial Insomnia and Familial

Creutzfeldt-Jacob Disease: Clinical, Pathological

and Molecular Features. Brain Pathology 1995;

43-51.

8. Will RG, Ironside JW, Cousens SN, Estibeiro K,



Poser S, Pocchiari M, Hofman A, Smith PG. A

new variant of Creutzfeldt-Jacob disease in UK.

Lancet 1996; 347- 921-25.

9. Milli UH ve Haz›roglu R. Veteriner Patoloji, I.Cilt,

‹kinci Bask›, Özkan Matbaac›l›k Ltd fiti. Ankara,

2000.


10. Internet www.accessexcellence.org/WN/

NM/madcow96.html Eriflim Tarihi 09.04.2001.

11. Internet www.who.int/inf-fs/en/fact113html

Eriflim Tarihi 09.04.2001.

12. Willesmith, JW, Wells, GAH, Cranvwell, MP and

Ryan, JBM. Bovine spongiform encephalopathy:

Epidemiological studies. Vet Rec 1988; 123:

638-44.


13. Internet. www.aces.uiuc.edu/AnSci/BSE/

cjdlink.htm Eriflim Tarihi 09.04.2001.

14. Yaz›c›o¤lu, Ö. Seminer, 1997, s.23.

15. Collinge J. Variant Creutzfeld-Jakob Disease.

Lancet 1999; 354: 317-23.

16. Ironside JW, Head MW, Bell JE, McCardle L, Will

RG. Laboratory diagnosis of variant Creutzfeldt-

Jakob disease. Histopathology 2000; 37: 1-9.

17. Mikol J. Neuropathology of prion disease. Biomed

& Pharmacother 1999; 53: 19-26.

18. Schulz-Schaffer WJ, Giese A, Windl O,

Kretzschmar HA. Polymorphysim at codon 129

of the prion protein gene determines cerebellar

pathology in Creutzfeldt-Jakob disease. Clin

Neuropathol 1996; 15: 353-7.

19. McLean CA, Ironside JW, Alpers MP, et al.

Comparative neuropathology of kuru with the

new variant of Creutzfeldt-Jakob disease:

Evidence for strain of agent predominating over

genotype of host. Brain Pathol 1998; 8: 429-37.

20. Hilton DA, Fathers E, Edwards P, Ironside JW,

Zajicek J. Prion immunoreactivity in appendix

before clinical onset of variant Creutzfeldt-Jakob

disease. Lancet 1998; 352: 703-4.

21. Ironside JW, Hilton DA, Ghani A ,et al.

Retrospective study of prion-protein accumulation

in tonsil and appendix tissues. Lancet 2000;

355: 1693-4.

22. Budka H, Aguzzi A, Brown P, et al. Tissue handling

in suspected Creutzfeldt-Jakob disease (CJD)

and other human spongiform encephalopathies

(Prion Diseases). Brain Pathol 1995; 5: 319-22.

23. Schulz-Schaeffer WJ, Tschöke S, Kranefuss N,

Dröse W, Hause-Reitner D, Giese A, Groschup

MH, Kretzchmar HA. The paraffin-embedded

tissue blot detects PrPSc early in the incubation

time in prion diseases. Am J Pathol 2000; 156:

51-6.


24. Asher DM, Padilla AM, Pocchiari M. Meeting

Report: WHO consultation on diagnostic

procedures for transmissible spongiform

encephalopathies: need for reference reagents

and reference panels. Biologicals 199; 27: 265-

72.


25. MacGregor I, Hope J, Barnard G, Kirby L,

Drummond O, Pepper D, Hornsey V, Barclay R,

146

Hacettepe T›p Dergisi


Dalkara, Gürsoy - Özdemir, Söylemezo¤lu, Demirpençe, Haz›ro¤lu: Prion hastal›klar›

147


Bessos H, Turner M, Prowse C. Application of a

time-resolved fluoroimmunoassay for the analysis

of normal prion protein in human blood and its

components. Vox Sang 1999; 77: 88-96.

26. Scmerr MJ, Jenny AL, Bulgin MS, Miller JM,

Hamir AN, Cutlip RC, Goodwin KR. Use of

capillary electrophoresis and fluorescent labeled

peptides to detect the abnormal prion protein

in the blood of animals that are infected with a

transmissible spongiform encephalopathy. J

Cromatogr A 1999; 853: 207-14.

27. Bieschke J, Giese A, Schulz-Schaeffer W, Zerr

I, Poser S, Eigen M, Kretzchmar H. Ultrasensitive

detection of pathological prion protein aggregates

by dual-color scanning for intensely fluorescent

targets. Proc Natl Acad Sci USA 2000; 97: 5468-

73.

28. Commission decision of 29 December 2000.



Official Journal of the European Communities,

5.1.2001. Document number C 2000; 4411.

29. Brown P, Cervenakova L, Diringer H. Blood

infectivity and the prospects for a diagnostic

screening test in Creutzfeldt-Jakob disease. J

Lab Clin Med 2001; 137: 5-13.

30. Poser S, Mollenhauer B, Krauss A, Zerr I, Steinhoff

BJ, Schroeter A, Finkenstaedt M, Schulz-Schaeffer

WJ, Kretzchmar HA, Felgenhauer K. How to

improve the clinical diagnosis of Creutzfeldt-

Jakob disease. Brain 1999; 122: 2345-51.

31. Otto M, Wiltfang J, Schütz E, Zerr I, Otto A,

Pfahlberg A, Gefeller O, Uhr M, Giese A, Weber

T, Kretzchmar HA, Poser S. Diagnosis of

Creutzfeldt-Jakob disease by measurement of

S100 protein in serum: prospective case-control

study. Br Med J 1998; 316: 577-82.

32. Green AJE, Thompson EJ, Stewart GE, Zeidler

M, McKenzie JM, MacLeod MA, Ironside JW, Will

RG, Knight RSG. Use of 14-3-3 and other brain-

specific proteins in CSF in the diagnosis of

variant Creutzfeldt-Jakob disease. J Neurol

Neurosurg Psychiatry 2001; 70 : 744-8.

33. Will RG, Zeidler M, Stewart GE, MacLeod MA,

Ironside JW, Cousens SN, McKenzie J, Estibeiro

K, Green AJE, Knight RSG. Diagnosis of new

variant Creutzfeldt-Jakob disease. Ann Neurol

2000; 47: 575-82.

34. Cell death mechanisms in prion diseases. Cell

Death and Diseases of Nervous Sytem. Humana

Press, New Jersey, 1999. Ed by Vassilis E.

Koliatsos, Rajiv R. Ratan: 325-43



Yüklə 394,11 Kb.

Dostları ilə paylaş:




Verilənlər bazası müəlliflik hüququ ilə müdafiə olunur ©www.azkurs.org 2024
rəhbərliyinə müraciət

gir | qeydiyyatdan keç
    Ana səhifə


yükləyin