Maattooiidd aarrttrriitt



Yüklə 100.19 Kb.
Pdf просмотр
tarix21.03.2017
ölçüsü100.19 Kb.

R

Room


maattooiidd AArrttrriitt 

Prof. Dr. Vedat Hamuryudan

Romatoid artrit, nedeni bilinmeyen, kronik seyirli, sistemik iltihapl› bir

hastal›kt›r. Bir çok eklemi ayn› anda hastaland›rmas› sonucu flekil bozuklukla-

r›, ifl gücü kayb› ve önemli sakatl›klara neden olur. Ancak romatoid artriti salt

eklem hastal›¤› olarak görmek yanl›flt›r. ‹ltihapl› bir hastal›k olmas› dolay›s› ile

sistemik belirtiler ve önemli organ tutulumlar› da zaman zaman ön plana ge-

çebilmektedir. 

EEPP‹‹D

DEEM


M‹‹YYO

OLLO


OJJ‹‹

Romatoid artrit, dünyan›n her yerinde ve her toplumda görülebilmektedir.

Toplumdaki s›kl›¤› %0.5 - %1 aras›d›r. Her yaflta ortaya ç›kabilmekte ise de en

çok 30 – 50 yafllar› aras›nda bafllamakta ve kad›nlarda erkeklere oranla iki - üç

kez daha fazla görülmektedir. Ülkemizde RA epidemiyolojisi ile ilgili veriler

oldukça k›s›tl›d›r. Dokuz Eylül Üniversitesi T›p Fakültesi Romatoloji Bilim

Dal› taraf›ndan ‹zmir Narl›dere ve Balçova Bölgesinde 2835 kifliyle yüz yüze

görüflülerek yap›lan bir çal›flmada 20 yafl üzeri nüfusta romatoid artrit kaba

s›kl›¤› % 0.5 olarak bulunmufltur. Yafl ve cinsiyete göre düzeltme yap›ld›¤›nda

genel popülasyondaki prevalans % 0.36 olarak hesaplanm›flt›r. Bu oran, Yuna-

nistan ve ‹talya gibi di¤er Akdeniz ülkelerinde bildirilen oranlara benzemek-

tedir. 


EETTYYO

OLLO


OJJ‹‹

Romatoid artrit etyolojisi henüz tam olarak bilinmemekle birlikte genetik

‹.Ü. Cerrahpafla T›p Fakültesi Sürekli T›p E¤itimi Etkinlikleri

TTÜ


ÜR

RK

K‹‹Y



YEED

DEE SSIIK

K K

KA

AR



RfifiIILLA

AfifiIILLA


AN

N H


HA

ASSTTA


ALLIIK

KLLA


AR

R II 


•• EEnnffeekkssiiyyoonn H

Haassttaall››kkllaarr››,, ••R

Room

maattiizzm



maall H

Haassttaall››kkllaarr,, •• A

Affeettlleerrddee EEzziillm

mee Y


Yaarraallaannm

maallaarr››

Sempozyum Dizisi No: 55 • Ocak 2007; s. 69-86

6699


ve çevresel faktörlerin iflin içine girdi¤i çok nedenli bir hastal›k olarak kabul

edilir. 


G

Geenneettiikk yyaattkk››nnll››kk

1) Hastal›k ayn› aile içinde birden çok kiflide görülmektedir. 2) Tek yumur-

ta ikizleri aras›nda hastal›¤›n birlikte görülme s›kl›¤› %15 – 20 kadard›r. Bu

oran çift yumurta ikizlerine göre 4 misli bir art›fl› ifade eder. 3) HLA DR4 ve

HLA DR1, romatoid artrite yatk›nl›k yaratan genlerin bafl›nda gelmektedirler.

HLA DR4 geni en az 22 allelden oluflmaktad›r. Bu allellerden romatoid artrit

ile iliflkili bulunanlar›n hepsinde benzer amino asit dizilimi gösteren bir bölge

oldu¤u görülmüfltür. Bu bölge DRB molekülünün 67 – 74. amino asitleri ara-

s›nda bulunur ortak epitop olarak adland›r›l›r. Bu gün için ortak epitop bölge-

sinin romatoid artrite genetik yatk›nl›¤› yaratt›¤› düflünülmektedir. Ayr›ca, ro-

matoid artrit ile iliflkili allelleri tafl›yan kiflilerde hastal›¤›n daha a¤›r seyretti-

¤ini bildiren çeflitli çal›flmalar mevcuttur. 

ÇÇeevvrreesseell ffaakkttöörrlleerr

Sigara içmek bugün için seropozitif RA geliflimi için suçlanan en önemli

risk faktörüdür. Rubella, parvovirüs 19, EBV gibi çeflitli infeksiyon ajanlar› da

suçlanm›fl ancak kesin bir iliflki gösterilememifltir. Hastal›¤›n kad›nlarda daha

fazla olmas› patogenezde hormonlar›n da yer ald›¤›na iflaret etmektedir. An-

cak bilinen tek fley kontraseptif kullan›m›n›n a¤›r hastal›ktan koruyucu oldu-

¤udur. 


PPAATTO

OG

GEEN



NEEZZ

Romatoid artrit patogenezinde hem hümoral hem de hücresel ba¤›fl›kl›k

mekanizmalar›n›n rol oynad›¤›na iliflkin bir çok kan›t vard›r. Hastal›¤› baflla-

tan olaylar bilinmemektedir. Antijen spesifik ve ço¤unlu¤u CD4 pozitif olan T

lenfositleri, tip A sinoviosit, makrofajlar, dendritik hücreler, B lenfositler gibi

DR pozitif hücreler taraf›ndan kendilerine sunulan ve bugün için bilinmeyen

antijenler ile aktive olmaktad›rlar. Birbirleri ile iliflkiye giren bu hücreler, de-

•• VVeeddaatt H

Haam

muurryyuuddaann



7700

¤iflik proinflamatuar sitokinleri salg›layarak sinovyal proliferasyona ve sino-

vite neden olmaktad›rlar. K›k›rdak ve kemik harabiyetine yol açan bu sitokin-

lerden en önemlileri, interlökin 1b (IL 1b), IL12, interferon gamma ve tümör

nekroz faktörü alfa (TNF?)d›r. Nitekim, bu günlerde tedaviye giren anti-sito-

kin ajanlar›n da esas hedefleri proinflamatuar T helper 1 yan›t›n› engellemeye

dayanmaktad›r. Hümoral sistem aktivasyonunun kan›tlar› ise sinovyumda ro-

matoid faktörün bulunmas›, immün komplekslerin oluflumu ve kompleman

aktivasyonudur. Ayr›ca B lenfosit yüzey antijeni olan CD 20 ye karfl› gelifltiril-

mifl otantikorlar›n romatoid artrit tedavisinde baflar›l› bulunmas› da B lenfo-

sitlerin hastal›k patogenezindeki rolüne iflaret etmektedir. 

PPAATTO

OLLO


OJJ‹‹

Romatoid artritte görülen histolojik de¤ifliklikler hastal›¤a spesifik de¤ildir

ve tutulan organa göre de¤iflen özellikler gösterirler. Ana de¤ifliklikler sinov-

yum içeren tüm diartrodial eklemler, tendon k›l›flar› ve bursalarda görülür.

Bu bölgelerde geliflen iki ana de¤ifliklik, sinovyal hücrelerde kronik iltihaba

ba¤l› hipertrofi ve ço¤unlukla nötrofillerden oluflan infiltrasyondur. Zamanla

hücresel elemanlar›n prolifere olmas› sonucu hipertrofiye olan sinovyum vil-

löz bir hal al›r ve k›k›rdak içine parmak gibi uzanan 

pannus olarak adland›r›-

lan oluflum geliflir. Pannusta bulunan makrofajlar›n salg›lad›klar› proteinaz ve

kollegazlar›n y›k›c› etkileri sonucu subkondral kemikte eklem harabiyetinin

ilk göstergesi olan 

erozyonlar geliflir. 

KKLL‹‹N


N‹‹KK BBEELL‹‹R

RTT‹‹LLEER

R

Hastalar›n büyük ço¤unlu¤unda (yaklafl›k %70) bir kaç haftaya yay›lm›fl



sinsi bir bafllang›ç söz konusudur. Bu süre içerisinde hafif bir ateflin de efllik et-

ti¤i halsizlik, yorgunluk, kilo kayb› ve bir veya bir kaç küçük eklemde a¤r›

vard›r. Eklem a¤r›s› d›fl›nda hastalar›n önemli bir yak›nmas›, uyku veya uzun

süren bir istirahat sonras›, eklemler ve eklemlerin çevrelerinde oluflan ve 

sa-

bah tutuklu¤u olarak tan›mlanan sertlik hissidir. Sabah tutuklu¤u, hekime, ek-



lem a¤r›s›n›n iltihabi karakterde oldu¤unu anlatan çok önemli bir bulgudur.

Aktif hastal›kta günün geç saatlerine kadar devam edebilir. Klinik, baflta el ve

R

Room


maattooiidd AArrttrriitt •• 

7711


ayak eklemleri olmak üzere bir çok eklemde simetrik fliflliklerinin geliflmesi ile

tamamlan›r. 

EEkklleem

m bbuullgguullaarr››

Romatoid artrit, hemen bütün diartrodial eklemleri tutar. Hastalanan ek-

lemlerde a¤r›, flifllik ve bir miktar s›cakl›k vard›r ancak iltihab›n di¤er belirtisi

olan k›zar›kl›k yoktur. Bu nedenle romatoid artritli bir hastada k›rm›z› ve s›-

cak bir eklem görülürse en baflta septik artrit düflünülmelidir. El ve el bilekle-

ri, ayaklar, dirsek ve diz eklemleri RA’n›n en çok tuttu¤u eklemlerdir. RA, dis-

tal interfalanjeal, sakroiliak eklemler ve üst servikaller hariç omurgay› pek tut-

maz. 

EElllleerr



Erken dönemde, ekstansör ve fleksör tendonlarda a¤r›l› fliflmeler (tenosi-

novit), metokarpofalangeal eklemlerin fliflmesi, proksimal interfalangeal ek-

lemlerin i¤ fleklinde (fusiform) fliflmeleri, ulnar stiloid çevresinin fliflmesi ile bu

bölgenin düzleflmesi görülür. Bir di¤er erken dönem bulgusu, el bile¤indeki

sinovite ba¤l› olarak medyan sinirin s›k›flmas› sonucu geliflen karpal tünel sen-

dromudur (parmaklarda yanma, kar›ncalanma). Distal interfalangeal eklemle-

rin tutulmas› seyrektir ve bu özellik, osteoartroz ve psoriatik artritten ay›rma-

da yard›mc› olur. Klasik geç dönem deformiteleri: Metokarpofalangeal eklem-

lerde subluksasyon, ulnar deviasyon, proksimal interfalangeal eklemlerde hi-

perekstansiyon ve distal interfalangeal eklemlerde fleksiyon ile kendini belli

eden ku¤u boynu deformitesi (swan neck), veya bunun tam tersi olan dü¤me

ili¤i deformitesi (boutonniere) ve bafl parmakta Z deformitesi olarak tan›mla-

nan flekil bozukluklar›d›r. Ayr›ca ekstansör tendonlarda gevfleme ve / veya

kopma sonucu düflük parmaklar görülebilir. 

D

Diirrsseekklleerr 



S›k tutulan bu eklemlerde ilkin ekstansiyon kusuru geliflir. Ancak fleksi-

yon kusuru efllik etmedikçe günlük aktivitelerde bir azalma olmaz. Romatoid

•• VVeeddaatt H

Haam


muurryyuuddaann

7722


nodüller en s›k bu bölgede görüldü¤ü için dirsek muayene edilirken aranma-

l›d›r. 


D

Diizzlleerr

Hastalar›n %15 kadar›nda ilk tutulan eklemlerdir. Dizlerde oluflan sinov-

yal s›v›n›n popliteal fossaya do¤ru uzanmas› Baker kisti denilen bir flifllik ge-

liflebilir. Diz arkas›nda sert bir flifllikle kendisini belli eden bu kist, diz içi ba-

s›nc›n›n art›fl› sonucu rüptüre olabilir ve tromboflebiti and›ran bir durum ge-

liflebilir. Ultrasonografi, ay›r›c› tan›da oldukça yararl›d›r. 

AAyyaakkllaarr

Hastalar›n %20’sinde ilk tutulan eklemlerdir. Yük tafl›malar› nedeni ile bu

eklemlerin tutulmas› üst taraf eklemlerine göre daha fazla a¤r› ve hareket k›-

s›tl›l›¤›na yol açar. En s›k metotarsofalangeal, daha sonra subtalar ve en az da

tibiotalar eklemler tutulur. Medial malleolun hemen arkas›nda bulunan ve

posterior tibial sinirin geçti¤i tarsal tünelin sinovit sonucu s›k›flmas› ile ayak

taban›nda yanma ve uyuflmalar görülebilir. Metotarsal eklemlerin tutulmas›

sonucu ayak ön k›sm›nda geniflleme, hallux valgus ve çekiç parmak fleklinde

deformiteler geç dönemde geliflir. Ayak stati¤inin bozulmas› sonucu geliflen

kallus, bunyon ve kronik fistüller yürümeyi oldukça zorlaflt›r›r. 

SSeerrvviikkaall vveerrtteebbrraa

En s›k atlantoaksiyel (C1-C2) eklem tutulumu görülür. Normalde aksisin

odontoid ç›k›nt›s› ile atlas›n arkusu aras›nda 3 mm yi geçmeyen bir boflluk

vard›r. Sinovit nedeni ile gevfleme sonucu bu alan genifller ve böylece odonto-

id ç›k›nt› foramen magnuma do¤ru hareket ederek servikal kordu s›k›flt›rarak

önemli nörölojik sonuçlara yol açabilir. Oksipital bölgeye yay›lan a¤r›, boyun

hareketleri ile a¤r›da olan de¤ifliklik, üst ekstremitelerde parestezi, pozisyon

hissinin kayb›, reflekslerde art›fl, mesane ve barsak fonksiyon bozuklu¤u cid-

di ve uyar›c› belirtiler olarak alg›lanmal›d›r. Ani harekette (örne¤in seyahatte

ani kalk›fl ve duruflta bafl›n ileri gidip geri gelmesi) hemi veya tetraparezi gibi

R

Room



maattooiidd AArrttrriitt •• 

7733


nörolojik komplikasyonlar ve ani ölüm görülebilir. 

D

Dii¤¤eerr eekklleem



mlleerr

Romatoid artritin dorsal ve lomber vertebralar› tutmaz. Bel a¤r›s›ndan ya-

k›nan romatoid artritli bir hastada ilk planda mekanik nedenler, osteoporotik

çökme k›r›klar›, infeksiyon veya malinite düflünülmelidir. Romatoid artrit,

temporo mandibüler eklemleri tutarak çenede a¤r› ve aç›lma kusuru, kriko

aritenoid eklemi k›k›rda¤›n tutarak ses k›s›kl›¤› veya seste kal›nlaflma, iç ku-

laktaki küçük kemikleri tutarak iflitme kusurlar›, omuz eklemlerini tutarak

donmufl omuz yapabilir. Bilinmeyen bir nedenle lenfödem geliflmesine ba¤l›

olarak kol ve bacaklarda fliflme geliflebilece¤i ak›lda tutulmal›d›r. 

EEkklleem

m dd››flfl›› bbeelliirrttiilleerr

Eklem d›fl› belirtiler, seropozitif olan hastalarda daha s›kt›rlar ve özellikle

amiloidoz, vaskülit ve akci¤er fibrozu kötü prognoza iflaret ederler. 

D

Deerrii aalltt›› nnooddüülllleerrii



Büyüklükleri ile hastal›k aktivitesi aras›nda bir iliflki vard›r. A¤r›s›z, bir

kaç mm’den bir kaç sm’ye kadar de¤iflen boyutta ve s›kl›kla alttaki periosta

yap›fl›k ve sert k›vamda fliflliklerdir. Dirsek ekstansör yüzeyi, el s›rt›, oksipital

bölge, sakrum, aflil tendonu gibi bas› noktalar›nda daha s›kt›rlar. Histolojik

olarak fibrinoid nekrozlu bir merkezi bölge çevresinde ›fl›nsal yerleflim göste-

ren histiositler görülür. 

‹‹çç oorrggaannllaarrddaakkii ((vviisssseerraall)) nnooddüülllleerr

En s›k akci¤erlerde rastlan›rlar. Klinik belirti vermezler. Bazen kavitelefle-

rek tümör veya tüberküloz gibi hastal›klar ile ay›r›c› tan› kar›fl›kl›klar›na yol

açarlar. Larengeal nodüller ses k›s›kl›¤›na, myokardial nodüller ritm bozuk-

luklar›na neden olabilirler. 

•• VVeeddaatt H

Haam

muurryyuuddaann



7744

KKaallpp ttuuttuulluum

muu


Kalp tutulumu en s›k perikardit fleklindedir. Genellikle asemptomatiktir,

hastal›k süresi ile iliflkisizdir ve hastal›¤›n ilk belirtisi olabilir. Seropozitif, roma-

toid nodüllü, anemik ve yüksek sedimentasyon h›z› olan hastalarda daha fazla-

d›r. Semptomatik perikardit s›kl›¤› %1 iken, ekokardiografi ile tarand›¤›nda %

30, postmortem incelemede ise % 50 oran›nda tespit edilir. Perikardit s›v›s› ge-

nellikle hemorajiktir, lökosit say›s› yüksek ve fleker miktar› düflüktür. Myokard

tutulumu daha seyrektir. Ayr›ca ileti sistemini etkileyebilen fibrozis ve nodül

geliflimi de görülebilir. Kapak tutulumu, ekokardiografik inceleme ile hastalar›n

%30 kadar›nda bildirilmifl ise de genellikle hemodinamik bir bozuklu¤a yol aç-

maz. Koroner arterler ise romatoid vaskülite ba¤l› olarak tutulabilirler. 

AAkkccii¤¤eerr ttuuttuulluum

muu


En fazla görülen akci¤er tutulumu flekli olan plörezi, genellikle asempto-

matiktir. Romatoid artritin süresi ve hastal›¤›n fliddeti ile iliflkisizdir. Bazen

hastal›¤›n ilk belirtisi olabilir ve ay›r›c› tan›da zorlu¤a yol açar. Plevra s›v›s›,

hücre say›s› düflük, lenfosit hakimiyeti gösteren, düflük fleker düzeyi ve yük-

sek titrede romatoid faktör içeren eksuda fleklindedir. Spontan olarak gerile-

yebilir. Parenkimal tutulum için en klasik örnek, diffüz interstisyel fibrozdur.

Geç ortaya ç›kar. Klini¤i, idiopatik akci¤er fibrozu ile ayn›d›r. Akci¤er tutulu-

munu seyrek görülen di¤er flekillerine örnek olarak, h›zl› ilerleyen ve kötü se-

yirli obliteratif bronfliolit, kömür tozlar› ile çal›flan iflçilerde görülen pulmoner

nodül ve pnömokonyoz ile karakterize Caplan sendromu ve romatoid vaskü-

lit sonucu geliflen nadir ve a¤›r prognozlu izole pulmoner arterit say›labilir.

Romatoid artrit tedavisinde kullan›lan methotrexate ile art›k neredeyse terke-

dilmifl olan parenteral alt›n ve d-penicillamine gibi ilaçlar›n da çeflitli a¤›rl›kta

akci¤er komplikasyonlar›na yol açabilece¤i daima ak›lda tutulmal›d›r.

G

Göözz ttuuttuulluum



muu

Göz yafl› azalmas› (kuru göz) ile kendini belli eden keratokonjonktivitis

sicca, en s›k görülen göz bulgusudur. Hastal›¤›n geç dönemlerinde görülür

ancak hastal›k fliddeti ile bir iliflki göstermez. Tedavisi semptomatiktir. Gözde

R

Room


maattooiidd AArrttrriitt •• 

7755


ani k›zarma ve a¤r› yapan ancak nadiren vizyonu etkileyen episklerit, nodü-

ler veya diffüz olabilir. Hastal›k fliddeti ile iliflkilidir ancak selim seyirlidir ve

genellikle tedavisiz iyileflir. Daha seyrek görülen sklerit kötü seyirlidir ve viz-

yonu etkiler. Zaman içerisinde skleromalasi (mavi sklera) ile sonuçlan›r. Ro-

matoid artrit tedavisinde kullan›lan ilaçlar çeflitli göz komplikasyonlar›na yol

açabilir. Bunlara örnek olarak katarakt ve glokom yapabilen steroidler, kera-

topati ve retinopati yapabilen antimalaryal ilaçlar ve konjonktiva ve korneada

birikim gösterebilen alt›n say›labilir. 

N

Nöörroolloojjiikk ttuuttuulluum



m

Romatoid artritte görülen nörolojik belirtiler 4’e ayr›labilir: 1) Servikal ver-

tebra tutulumu, 2) tuzak nöropatisi, 3) periferik nöropati, 4) vaskülite ba¤l› ge-

liflen mononöritis multipleks. 

Servikal vertebra tutulumu en s›k C1-C2 seviye-

sinde subluksasyon sonucu nörolojik belirtilere yol açar. Genellikle a¤›r, ero-

zif seyirli hastal›¤›n geç dönem komplikasyonudur. En s›k belirtisi, bir kaç

hafta veya ay içinde yavaflça art›fl gösteren el ve ayaklarda paresteziler ve mo-

tor zay›fl›kt›r. Oksipital bölgeye yay›lan ense a¤r›s› efllik edebilir. 

Tuzak nöro-

patisi, periferik bir sinirin sinovyum ve tendon k›l›flar› ile çevrili bir bölgeden

geçerken sinovit veya tenosinovit sonucu s›k›flmas› sonucudur. Tuzak nöropa-

tisine en klasik örnek median sinirin el bile¤inden geçerken s›k›flmas› sonucu

geliflen karpal tünel sendromudur. El parmaklar›nda, özellikle geceleri rahat-

s›z eden uyuflma, yanma, a¤r› ve ileri dönemlerde motor kusur ve tenar kas at-

rofisi görülür. Tan›da anamnez, Phalen ve Tinnel gibi provokatif muayene

metodlar›ndan ve EMG’den yararlan›l›r. 

Periferik nöropati, ayn› diabette ol-

du¤u gibi eldiven – çorap tarz›nda paresteziler yapan distal sensoryal bir nö-

ropatidir. 

Mononöritis multipleks, periferik bir sinirin ani ve a¤r›l› tutulumu-

dur. Düflük ayak veya düflük el gibi dramatik görüntülere neden olabilir ve

s›kl›kla romatoid vaskülitin di¤er belirtileri efllik eder. EMG’de aksonal tutu-

lum yapm›fl a¤›r nöropati bulgular› bulunur. 

R

Room


maattooiidd vvaasskküülliitt

Geç dönem komplikasyonudur, erken dönemde görülmesi kötü prognoz

•• VVeeddaatt H

Haam


muurryyuuddaann

7766


iflaretidir. Seropozitif, nodüllü, eklem harabiyeti olan hastalarda daha s›k geli-

flir. Eklem bulgular›n›n aktif olmad›¤› dönemlerde de görülebilir. 

Klasik olarak bir küçük damar vaskülitidir. En s›k olarak t›rnak dibi kapi-

lerlerinde tromboz, parmak uçlar›nda infarktlar ve bacak ülserleri görülebilir.

Klinik, hastalar›n ço¤unda bu belirtilerle s›n›rl› kal›r. Vasa nervorumlar›n tu-

tulmas› sonucu distal sensoryal nöropati, daha seyrek olarak sensorimotor nö-

ropati ve mononöritis multiplex görülür. 

FFeellttyy sseennddrroom

muu

Deformite yapm›fl, seropozitif ve nodüllü hastalarda görülen bir geç dö-



nem komplikasyonudur. Klasik tan›m›, a¤›r RA, splenomegali ve lökopenidir.

Bacak ülserleri, hepatomegali, lenfadenopati, trombositopeni de görülebilir.

Bu hastalarda infeksiyonlara e¤ilim mevcuttur. Antinükleer antikor yüksek

titrede pozitif bulunabilir. Felty sendromlu kiflilerde non Hodgkin lenfoma

görülme s›kl›¤› artm›flt›r. 

AAm


miillooiiddoozz

Hastal›¤›n geç dönemlerinde proteinüri ile kendisini belli eden sekonder

amiloidoz görülebilir, primer amiloidoz daha nadirdir. 

SSjjööggrreenn sseennddrroom

muu

Hastal›¤›n geç dönem komplikasyonudur. A¤›z kurulu¤u ve göz yafl› azal-



mas› bafll›ca belirtisidir. 

O

Osstteeooppoorroozz



Romatoid artrit, eklem çevrelerinde (periartiküler) ve sistemik osteoporoz

yapar. Hastal›k aktivitesi, inaktivasyon ve steroid kullan›m› gibi nedenler

önemlidir. 

R

Room



maattooiidd AArrttrriitt •• 

7777


KKaarraaccii¤¤eerr

Romatoid artritin aktif dönemlerinde transaminaz ve alkali fosfataz yüksek

bulunabilir. Methotrexate, non steroidler gibi ilaçlar›n kullan›m›na ba¤l› olarak

geliflen karaci¤er patolojileri daha s›k görülür ve klinik aç›dan daha önemlidir. 

R

Reennaall ttuuttuulluum



m

Romatoid artrit böbrekleri tutmaz demek genel anlamda yanl›fl bir ifade

de¤ildir. Baz› hastalarda hafif seyirli bir membranöz glomerülonefrit görüle-

bilirse de as›l böbrek bozukluklar› sistemik amiloidoz ve tedavide kullan›lan

nonsteroidler – analjezikler ile siklosporin A gibi ilaçlara ba¤l› olarak geliflir. 

LLAABBO


OR

RAATTU


UAAR

R

Nonspesifiktir. Klinik belirti ve bulgulara göre konulan tan›y› destekleme-



de veya hastal›¤›n gidiflini de¤erlendirmede kullan›l›r. 

‹‹m


mm

müünnoolloojjiikk tteessttlleerr

Romatoid artritli hastalar›n %85’inde romatoid faktör olarak adland›r›lan

bir otoantikor bulunur. Hastal›¤a özgü de¤ildir ve di¤er romatolojik hastal›k-

lar (SLE, sistemik skleroz), kronik bakteriyel infeksiyonlar (subakut bakteriyel

endokardit, tüberküloz, sifilis), viral infeksiyonlar (sitomegalovirüs, rubella),

kronik karaci¤er hastal›klar›, sarkoidoz gibi hastal›klarda ve ilerleyen yafl ile

artan bir s›kl›kta olmak üzere normal kiflilerde de tespit edilebilir. Romatoid

faktörü pozitif olan bir kiflide tedavi s›ras›nda testi tekrarlaman›n ve titre dü-

zeyini takip etmenin bir anlam› yoktur. Son zamanlarda erken RA tan›s›nda

romatoid faktörden daha özgül olan anti CCP (anti siklik sitrüllenmifl peptid)

antikorlar tan›mlanm›flt›r. Anti CCP varl›¤›, tan›da yard›mc› olmas› yan›nda

daha a¤›r ve erozif gidiflli bir hastal›¤a iflaret etmesi aç›s›ndan da önemlidir. 

H

Heem



maattoolloojjiikk bboozzuukklluukkllaarr

Hastal›k aktivasyonu ile iliflkili ancak çok nedenli bir kronik hastal›k ane-

•• VVeeddaatt H

Haam


muurryyuuddaann

7788


misi vard›r. Demir kullan›m›n›n bozulmas›, inefektif eritropoez, eritrosit ya-

flam süresinin k›salmas›, eritropoietin seviyesinde ve kemik ili¤inin eritropo-

ietine duyarl›l›¤›nda azalma bu anemide rol oynarlar. Ayr›ca tedavide kulla-

n›lan ilaçlar›n da anemi geliflmesine katk›lar› vard›r. Nonsteroid kullan›m›na

ba¤l› gastrointestinal kanaldan gizli kan kayb› sonucu demir eksikli¤i anemi-

si geliflebilir. Tedavide kullan›lan immünosüpressif ilaçlara ba¤l› olarak kemik

ili¤i bask›lanmas› da bir di¤er anemi nedenidir. 

Bunun d›fl›nda hastal›¤›n aktivitesi ile iliflkili olarak milimetre küpte bir

milyona kadar ç›kabilen bir trombositoz romatoid artritte s›k görülür ve bir

akut faz yan›t› gibi kabul edilmelidir. Trombositoz, hematolojik bir neoplazi-

ye iflaret etmedi¤i gibi bu gibi kiflilerde trombotik olaylar da artmam›flt›r.

Trombopeni ise Felty sendromu ve immünosüpresif ilaç kullan›m› d›fl›nda na-

dirdir. Hastal›k aktivitesi veya steroid kullan›m›na ba¤l› lökositoz, akci¤er tu-

tulumuna efllik eden eozinofili de görülebilir. 

D

Dii¤¤eerr tteessttlleerr



Aktif hastal›kta karaci¤er kökenli alkali fosfataz yüksekli¤i, düflük albü-

min, sedimentasyon h›z›nda yükselme, akut faz proteinlerinden özellikle CRP

de yükselme bulunabilir. 

G

Göörrüünnttüülleem



mee

El bilekleri ve ellerin düz filmleri, bu bölgeler romatoid artritli hastalar›n

hemen hepsinde tutulduklar› için hastal›¤›n tan›s›n› koyma ve gidiflini göster-

mede önem tafl›rlar. Ayaklar›n filmleri de, en az eller kadar tutuldu¤u ve %10

kadar hastada belirtiler ellerden önce ayaklarda görüldü¤ü için tan› da yarar-

l›d›r. Düz filmlerde görülen erken de¤ifliklikler, simetrik yumuflak doku flifllik-

leri, ellerde özellikle P‹F ve MKF, ayaklarda ise MTF eklem çevrelerinde peri-

artiküler osteoporozdur. Prognoz aç›s›ndan en önemli de¤ifliklikler ise eklem

köflelerinde geliflen ve erozyon olarak adland›r›lan küçük yeniklerdir. Eroz-

yonlar, direkt grafide hastalar›n üçte birinde tan› s›ras›nda mevcuttur ve 2 y›l-

da bu oran %60’a ç›kmaktad›r. Bu gün tedavide en önemli hedeflerden biri ek-

lem harabiyetinin göstergesi kabul edilen erozyon geflimini önlemektir. Eroz-

R

Room


maattooiidd AArrttrriitt •• 

7799


yonlar giderek büyüyerek baz›lar› da birleflerek büyük kistler (geode) oluflur.

Erozyonlar›n ilerlemesi ile hastal›k aktivitesi aras›nda iliflki vard›r. Son za-

manlarda manyetik rezonans ve ultrasonografik incelemeler erozyonlar›n da-

ha erken teflhisinde kullan›lmaktad›r. 

TTAAN

NII


Hastal›¤›n erken dönemlerinde tan›, ço¤unlukla di¤er hastal›klar›n d›fllan-

mas› ile konur. Her ne kadar simetrik eklem tutulumu ve romatoid faktör po-

zitifli¤i ay›r›c› tan›da yar›mc› olsalar da, sistemik lupus eritematozus, sedef ar-

•• VVeeddaatt H

Haam

muurryyuuddaann



8800

TTaabblloo 11.. R

Room

maattooiidd aarrttrriitt AACCR



R 11998877 ttaann›› kkrriitteerrlleerrii**

Sabah tutuklu¤u

Eklemler ve çevrelerinde en az 1 saat süren 

Üç veya daha fazla eklemde artrit 

Bir hekim taraf›ndan tespit edilen, en az 

6 haftal›k eklem fliflli¤i

El eklemlerinde artrit 

El bile¤i, MKF ve P‹F eklemlerinde en az 

6 haftal›k flifllik 

Simetrik artrit 

Vücudun her iki yan›ndaki eklemlerde simetri 

gösteren ve en az 6 hafta süren tutulma 

(Bilateral P‹F, MKF ve MTF tutulumu mutlak 

simetri göstermese de kabul edilir) 

Romatoid nodül 

Eklem kenarlar› ve temas bölgelerinde bir hekim 

taraf›ndan tespit edilen deri alt› nodülleri 

Romatoid faktör 

Normal kiflilerde %5 den daha düflük pozitif 

bulunan bir yöntemle bak›lm›fl olmal› 

Radyolojik de¤ifliklikler 

Ön-arka planda çekilmifl düz el grafilerinde 

görülen erozyonlar ve periartiküler osteoporoz 

‹lk 4 koflul en az 6 haftad›r mevcut olmal›d›r.

Tan› için en az dört koflulun bir arada bulunmas› gereklidir. 

Baflka hastal›k mevcudiyeti tan›y› d›fllanmaz 

* Arthritis Rheumatism 1988; 31: 315 – 324 ten uyarlanm›flt›r.


triti gibi hastal›klar, romatoid artrit ile kar›flabilir. Bunlar›n d›fl›nda, hastal›¤›n

ilk günlerinde rubella, hepatit gibi viral infeksiyonlar romatoid artrit ile kar›fl-

t›r›labilir. Bu nedenle 6 – 8 haftadan daha k›sa süreli belirti ve bulgularla ge-

len hastalarda kesin tan› için ihtiyatl› olunmal›d›r. Poliartiküler gut hastal›¤›

ve yafll›larda geliflen yayg›n osteoartroz, ay›r›c› tan›da s›kl›kla kar›fl›kl›¤a ne-

den olabilen di¤er durumlard›r. Amerikan Romatizma Koleji’nin (ACR) 1987

y›l›nda yay›nlad›¤› tan› kriterleri bu gün için, romatoid artriti en iyi tan›mla-

yan bir araç olarak adland›r›labilir (Tablo 1). 

H

HAASSTTAALLII⁄



⁄IIN

N SSEEYYR

R‹‹ VVEE PPR

RO

OG



GN

NO

OZZ



Genel olarak, eklem tutulumu, ilk y›lda %90 oran›nda tamamlanmaktad›r.

Bu nedenle uzun y›llard›r romatoid artriti olan bir hastada o zamana kadar tu-

tulmam›fl olan bir eklemin art›k hastalanmayaca¤›n› söylemek pek yanl›fl de-

¤ildir. 


De¤iflik çal›flmalarda spontan remisyon oran› en iyimser oranla %20 ka-

dard›r ve bu da olacaksa hastal›¤›n ilk y›l›nda görülmektedir. Hastalar›n geri

kalan k›sm› ise ilerleyici bir seyir gösterir. Bu tür hastalar›n baz›lar›nda zaman

zaman klinik aktivitede gerileme görülmekle birlikte 5 y›l içinde hastalar›n

%50’si çal›flamaz duruma gelmektedirler. Çok say›da eklemin tutulmas›, sü-

rekli aktif seyir, yüksek romatoid faktör düzeyi, anti CCP pozitif olmak, nodül

geliflimi ve HLA DR4 haplotipi kötü bir prognozu gösteren belirti ve bulgular-

d›r. Son zamanlarda a¤›r romatoid artriti olan hastalar›n yaflam sürelerinin

beklenilene göre 10 – 15 y›l daha k›sa oldu¤unu belirten çeflitli çal›flmalar da

yay›nlanm›flt›r. Romatoid artritlilerde normallere göre artm›fl bulunan bafll›ca

ölüm nedenleri olarak infeksiyonlar, pulmoner ve renal hastal›k, gastrointes-

tinal kanamalar ve lenfoma say›labilir. 

TTEED

DAAVV‹‹ 


Romatoid artritte tedavinin amac›n› geleneksel olarak a¤r›y› dindirmek,

eklem harabiyetini ve di¤er komplikasyonlar› önlemek ve hastalar›n günlük

yaflamlar›n› sürdürmeyi sa¤lamak fleklinde özetleyebiliriz. Bu amaçlara ulafl-

mada ilaç tedavisi d›fl›nda hasta e¤itimi, düzenli kontroller yan›nda t›bb›n bir

R

Room


maattooiidd AArrttrriitt •• 

8811


çok dal› aras›nda ifl birli¤i flartt›r. Bu koflullar›n zor sa¤land›¤› az geliflmifl ül-

kelerde ise sonuç, hastalar aç›s›ndan genellikle hayal k›r›c› olmaktad›r. 

Romatoid artrit tedavisinde kullan›lan ilaçlar›n hiç biri - yeni gelifltirilenler

de dahil olmak üzere - hastal›¤› tamamen ortadan kald›ramamaktad›rlar. Yi-

ne de son y›llarda romatoid artritin tedavisinde çok olumlu de¤ifliklikler ol-

mufltur. Bunlar, hastal›¤›n erken tan› ve tedavisinin uzun vadedeki prognoza

olumlu katk›s›, özellikle erken hastal›kta ilaçlar›n kombine kullan›lmas›n›n tek

tek kullan›lmas›ndan daha etkili olduklar›n›n gösterilmesi ve biyolojik etkili

ilaçlar›n kullan›ma girmesidir. Ayr›ca tedaviye yan›t› de¤erlendirmede ve

hastalar›n sa¤l›k durumunu ölçmede kullan›lan çeflitli ölçüm yöntemleri de

gelifltirilmifltir. 

Romatoid artrit tedavisinde kullan›lan ilaçlar› a) nonsteroid antienflama-

tuar ilaçlar, b) kortizon; c) hastal›¤›n seyrini de¤ifltiren ilaçlar olarak özetlemek

mümkündür. Tedavi bu ilaçlar›n bir arada kullan›lmas›ndan ibarettir. 

N

Noonnsstteerrooiidd aannttiieennffllaam



maattuuaarr iillaaççllaarr

Eklem a¤r›s› ve sabah tutuklu¤unu gidermede oldukça etkili olan bu ilaç-

lar›n etkileri yar› ömürleri ile s›n›rl›d›r. Sedimentasyon, CRP gibi akut faz ya-

n›tlar›n› bask›lamazlar ve ayr›ca hastal›¤›n ilerlemesi ve eklem hasar›n›n gelifl-

mesine etkileri yoktur. Etki bak›m›ndan aralar›nda büyük bir fark olmayan bu

ilaçlar›n seçimlerinde yar›lanma süreleri, gastrointestinal sistem baflta olmak

üzere çeflitli yan etkiler, hasta uyumu ve fiyat rol oynamaktad›r. 

KKoorrttiizzoonn

Romatoid artritin eklem bulgular› düflük doz (günde 5 – 7.5 mg predni-

zolon) kortizona iyi yan›t verirse de ilac›n dozu ve kullan›ld›¤› süreye ba¤l›

olarak geliflen yan etkiler kortizon kullan›m›n› k›s›tlar. Yine de düflük doz

prednizolon, böbrek – gastrointestinal sistem, kalp gibi efllik eden hastal›¤›

olanlarda, yafll›larda ve gebelerde ço¤u zaman tercih edilen ilaç olmaktad›r.

Düflük doz prednizolon erozyon geliflmesini geciktirmektedir. Organ tutu-

lumlar›nda tutulumun önemine ve fliddetine ba¤l› olarak daha yüksek doz-

larda kortizon gerekebilmektedir. Hastal›¤›n alevli dönemlerinde k›sa süreli

•• VVeeddaatt H

Haam


muurryyuuddaann

8822


intravenöz ve tek tek eklemlere yönelik lokal kortizon uygulamalar› da ya-

p›lmaktad›r. 

H

Haassttaall››¤¤››nn sseeyyrriinnii ddee¤¤iiflflttiirreenn iillaaççllaarr ((D



DM

MAAR


RD

D’’llaarr)) 

Hastal›¤›n seyrini de¤ifltirerek erozyon geliflimini durdurdu¤u veya gecik-

tirdi¤i kabul edilen ilaçlard›r. Bütün romatoid artritli hastalarda tan› konduk-

tan sonra gecikmeden bafllan›lmal›d›rlar. Metotreksat, sulfasalazin, lefluno-

mid ve hidroksiklorokin bu grupta en çok kullan›lan ilaçlard›r. 

M

Meettoottrreekkssaatt



Günümüzde romatoid artrit tedavisinde en yayg›n kullan›lan ve genellik-

le ilk bafllanan ilaçt›r. Bir folik asit antagonistidir. Erozyon geliflmesini yavafl-

lat›r ancak tam remisyon sa¤lamas› seyrektir. Metotreksat, haftada tek gün ve

tercihen tek doz olarak kullan›l›r. Etkisi genellikle 3 – 6 haftada görülür. Bafl-

lang›ç dozu olarak haftada 7.5 – 10 mg önerilir ve bu doz yeterli klinik yan›t

al›n›ncaya kadar doz tedricen 2.5 – 5 mg art›r›l›r. Ortalama etkili dozu haftal›k

17.5 mg olarak kabul edilmektedir. Yeterli yan›t al›nmad›¤›nda doz haftada 25

mg’a kadar ç›k›labilir. Metotreksat ile birlikte folik asit (günde 1 – 3 mg) kul-

lan›ld›¤›nda yan etkilerde azalma görülmektedir. Metotreksat›n yan etkilerini

folat eksikli¤ine ait olanlar (bulant›, kusma, oral ülserler ve kemik ili¤i bask›-

lanmas›), allerjik olanlar (akci¤er toksisitesi) olarak özetlemek mümkündür.

Tedavi süresince her 4-6 haftada bir kan say›m›, transaminaz ve kreatinin kon-

trolü ile yan etki takibi yap›lmal›d›r. Fazla miktarda alkol alanlar, karaci¤er

hastalar› ve böbrek ifllev bozuklu¤u olanlarda metotreksat kullan›lmamal›d›r. 

SSuullffaassaallaazziinn

Erozyon geliflimini yavafllat›r. Günlük ortalama dozu 2 gram’d›r. Etkisinin

bafllamas› ortalama 2 ayd›r. Kombinasyon tedavilerinde s›kl›kla yer almakta-

d›r ancak metotreksat ile birlikte kullan›m› tek kullan›m›ndan daha etkili de-

¤ildir. 

R

Room



maattooiidd AArrttrriitt •• 

8833


H

Hiiddrrookkssiikklloorrookkiinn

‹yi tolere edilir fakat tek bafl›na kullan›ld›¤›nda etkisi azd›r ve erozyon ge-

liflimi üzerine etkisi gösterilmemifltir. En çok metotreksat ile kombine kullan›l-

maktad›r. En korkulan komplikasyonu olan makula toksisitesi kilogram bafl›-

na 6.5 mg üstüne ç›k›lmad›kça nadirdir. ‹lac›n bu yan etkisi nedeni ile hasta-

lar y›lda bir kez görme alan›n› da içeren oftalmolojik bir muayeneden geçiril-

melidirler. Yafll› hastalar ile önceden bir göz problemi bulunanlar d›fl›nda te-

davi öncesi göz muayenesi gereksizdir. 

LLeefflluunnoom

miidd

Pirimidinin de novo sentezinde rol oynayan dihidroorotat enzimini bask›-



layarak etki gösterir. Erozyon geliflimini önledi¤i kontrollü çal›flmalarda gös-

terilmifltir. Klinik çal›flmalarda methotrexate ve sulfasalazin’e eflit etkili bulun-

mufltur ayr›ca methotrexate ile kombine kullan›m›n›n da etkili oldu¤unu bil-

diren çal›flmalar vard›r. Günlük idame dozu 10 – 20 mg’d›r. Hepatotoksisite en

önemli yan etkisidir ve kullan›m› süresince düzenli transaminaz kontrolü ya-

p›lmal›d›r. Bunun yan›nda diare, kar›n a¤r›s›, döküntü, zay›flama, tansiyon

yükselmesi görülebilir. Bu günkü bilgilere göre teratojendir. Kesildikten son-

ra uzun süre kanda bulundu¤undan dolay› çocuk isteyen erkek ve kad›nlarda

kolestiramin ile kandan ar›nd›rma protokolleri uygulan›r. 

SSiikklloossppoorriinn AA

Di¤er ilaçlara yan›t vermeyen hastalarda veya metotreksat ile kombine

olarak kullan›l›r. Günük tavsiye edilen dozu 2.5 – 3.5 mg/kg d›r ve 2’ye bölü-

nerek verilir. Renal toksisite en önemli yan etkisidir, düzenli kreatinin ve tan-

siyon kontrolleri gerektirir. Nonsteroidler baflta olmak üzere bir çok ilaçla et-

kileflti¤i unutulmamal›d›r. 

BBiiyyoolloojjiikk aajjaannllaarr

Romatoid artrit tedavisinde bu ilaçlar›n kullan›ma girmesi ile yeni bir dö-

nem bafllam›flt›r. Günümüzde TNF?’ya karfl› (etanercept, infliksimab ve adali-

•• VVeeddaatt H

Haam


muurryyuuddaann

8844


mumab), interlökin 1’e karfl› gelifltirilmifl anakinra, anti CD20 pozitif B hücre-

lerini bask›layan rituximab ve ko-stimülatör molekülleri inhibe ederek T hüc-

re aktivasyonunu bask›layan abatecept lisans alarak kullan›ma girmifltir. 

T

TN



NFF aallffaa iinnhhiibbiittöörrlleerrii, romatoid artritin belirti ve bulgular›n› geriletmekte,

erozyon geliflimini durdurarak yap›sal hasar›n ilerlemesini durdurmada fizik-

sel fonksiyonu iyilefltirmede etkilidirler. Etkileri h›zl› ve dramatiktirler. Bu

ilaçlar sayesinde eskiden hayal olan remisyon art›k hedef haline gelmifltir. Ha-

len yerleflmifl ve baflta metotreksat olmak üzere di¤er ilaçlara dirençli hastal›k-

ta uygulanan bu ilaçlar, yeni bafllayan hastal›kta da etkilidirler. Metotreksat ile

kombinasyonlar› tek bafllar›na kullan›mlar›ndan daha üstündür. EEttaanneerrcceepptt,

solübl TNF reseptör füzyon proteinidir. Haftada iki kere 25 mg veya 1 kere 50

mg cilt alt›na uygulan›r. Kontrollü bir çal›flmada metotreksat ile birlikte kulla-

n›ld›¤›nda tek bafl›na metotreksat alanlara göre oldukça anlaml› oranda etkili

bulunmufltur. ‹‹nnfflliikkssiim

maabb,, kimerik insan – fare anti TNF antikorudur. ‹ntrave-

nöz perfüzyon fleklinde uygulan›r. ‹laca karfl› antikor geliflimini engellemek

amac› ile romatoid artritte metotreksat ile birlikte kullan›lmaktad›r. Dozu, ilk

baflta uygulanan bir yükleme döneminden sonra 6 – 8 haftada bir 3 mg/kg

fleklindedir. A

Addaalliim

muum


maabb,, insan rekombinan anti TNF antikorudur. ‹ki hafta-

da bir cilt alt›na 40 mg olarak uygulan›r. Bu ilaçlar›n giderek daha yayg›n kul-

lan›l›r olmalar› ile çeflitli yan etkiler de dikkati çekmeye bafllam›flt›r. Bunlar›n

bafl›nda infeksiyonlar, lenfoma geliflimi, allerjik reaksiyonlar, multipl skleroz

benzeri demiyelinizan hastal›k, vaskülit geliflimi ve lupus benzeri otoimmün

hastal›k geliflimi gelmektedir. ‹nfeksiyonlar›n bafl›nda tüberküloz gelmekte-

dir. Daha çok latent infeksiyonun reaktivasyonu fleklindedir ve çoklukla teda-

vinin ilk befl ay›nda geliflmektedir. Akci¤er d›fl› ve miliyer tüberküloz s›kt›r.

Anti TNF tedavisi öncesi tüberküloz taramas› ve gerekli ise profilaksi ile tü-

berküloz gelifliminde azalma görülmüfltür. Ülkremizde de romatoloji ve gö-

¤üs hastal›klar› uzmanlar›n›n birlikte gelifltirdikleri tüberküloz önleme klavu-

zu kullan›lmaktad›r. 

TTeeddaavviinniinn ssüürreessii

Hastal›¤›n seyrini de¤ifltiren bir ilaç 3 ay içinde maksimum doza ra¤men

hastal›k kontrol alt›na al›nam›yor ise yeni bir ilaca geçilmeli veya kombinas-

R

Room



maattooiidd AArrttrriitt •• 

8855


yon yap›lmal›d›r. E¤er ilac›n etkili oldu¤u düflünülüyorsa uygun dozda teda-

vi sürdürülmeli ve olas› yan etkiler aç›s›ndan kontrollere devam edilmelidir.

Tam remisyon sa¤lansa bile en düflük etkili dozda tedavinin sürdürülmesi ge-

rekmektedir. 

•• VVeeddaatt H

Haam


muurryyuuddaann

8866

Каталог: dosya-depo -> stek -> pdfs
dosya-depo -> Gonadlar; germ hücreleri ve cinsiyet hormonları (steroid yapılı) üreten organlar
pdfs -> Meme malign tümörlerinin önemli bölümü adenokarsinomlard›r ve günümüzde bunlar›n memenin
pdfs -> Güncel Bilgiler Işığında Sepsis
pdfs -> Mizaç bozukluklarından M. Ö. 400 senesinde Hipokrat mani ve melankoli kelimelerini
pdfs -> Ateroskleroz; Koroner, Serebral, Periferik Arter Tutulumu
pdfs -> PRİmer baş AĞrilari doç. Dr. Sabahattin Saip
pdfs -> TÜRKİyede sik karşilaşilan hastaliklar II sindirim Sistemi Hastalıkları
pdfs -> Hezeyanlı bozukluk veya eski kullanımıyla paranoya sistemli ve değişmez nitelikteki
pdfs -> AAlltt eekkssttrreem miittee vveennöözz ssiisstteem
pdfs -> İ.Ü. Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Sürekli Tıp Eğitimi Etkinlikleri


Поделитесь с Вашими друзьями:


Verilənlər bazası müəlliflik hüququ ilə müdafiə olunur ©www.azkurs.org 2019
rəhbərliyinə müraciət

    Ana səhifə