Eritrositlerin kemik iliğinde en erken hücresi proeritroblasttır.
Proeritroblast bölünme sürecine girerek sırasıyla bazofilik eritroblast, polikromatofilik eritroblast, ortokromik eritroblast evrelerinden geçerek sonuçta retikülosit ve eritrosit oluşur.
Eritrosit turnoveri
Proeritroblast döneminden retikülosit oluşana kadar geçen süre 5 gündür.
Perifere çıkan retikülositler 24-72 saat içerisinde olgun eritrosit şeklini alırlar.
Eritrositlerin yaşam süresi ise ortalama 120 gündür.
Normal Hemostatik şartlarda yapılan eritrosit kadarı yıkılmaktadır.
Hemoliz (yıkım) YERİ…..
İntravasküler hemolizde eritrositler dolaşımda parçalanır ve eritrosit içeriği plazmaya karışır.
Daha sık görülen ekstravasküler hemolizde ise eritrositler makrofajlar tarafından KC ve dalak ve RES te fagositoza ugrar.
Ortamda bulunan ekzojen toksik faktörlerin (bakteri toksini) saldırısına uğraması sonucu oluşur
İntravasküler hemolizde; hemoglobin
Eritrositler periferik dolaşımda iken hemolize uğradığı için eritrosit içinde bulunan maddeler plazmaya geçer.
Hb’de bu plazmaya geçen maddelerdendir.
Ciddi intravasküler hemolizde plazma Hb konsantrasyonu artar
Hb, haptoglobuline bağlanır..
Haptoglobulin plazmadaki serbest Hb’ini bağlayıp Hb’ini vasküler yatağın dışına kaçırarak idrar ile idrah edilmesi engellenmiş olur.
İntravasküler hemolizde; haptoglobulin
Plazmada 100-150 mg/dl Hb’ini bağlayabilecek kadar haptoglobulin bulunur.
Hb-haptoglobulin kompleksi dakikalar içinde hepatosit ve RES tarafından plazmadan uzaklaştırılır.
İntravsküler hemolizde haptoglobulin katabolizma hızı yapım hızını geçer, bu nedenle plazma haptoglobulin düzeyi ölçülemeyecek kadar düşer ya da kaybolur.
İntravasküler hemolizde; LDH
Eritrositlerin içerinde bol bulunan bir enzimdir.
İntravasküler hemoliz durumunda LDH düzeyleri çok yükselebilir.
Parçalanan eritrositlerden açığa çıkan Hb RES hücreleri tarafından indirek Bilüribin’e çevrilir ve serum indirek Bilüribin düzeyi artar.
Ekstravasküler hemoliz;
Extravasküler hemoliz olabilmesi için eritrosit membranına bağlı antikorun olması veya eritrosit deformabilitesini etkileyen bazı fiziksel faktörlerin olması gerekir.
Eritrositler esas olarak dalak ve/veya KC’de bulunan Makrofajlar’lar tarafından fagosite edilirler ve parçalanırlar
Ekstravasküler hemolizde de
Haptoglobulin aynı şekilde düşer,
Ancak plazma Hb düzeylerinde belirgin artış olmadığı için hemoglobinüri ve hemosiderinüri beklenmez.
Serum LDH düzeyleri intravasküler hemolizdeki değerlerden daha az olmak üzere yine yüksektir.
İndirek Bilüribin yine yüksek bulunur.
Hemoliz & retikülositoz
Ciddi hemoliz varsa
Kemik İliğinde eritroid hiperplazi
periferik kanda retikülositoz vardır.
Kalıtsal hemolitik anemilerde
Sarılık,
Splenomegali,
Hemolitik-aplastik krizler,
Kolelitiazis,
Bacak ülserleri
Kemik anormallikleri olabilir.
Edinsel hemolitik anemiler
Akut olarak gelişirse klinik tablo çok ağırdır. Daha çok ateşli bir hastalığı anımsatır; sırt ağrısı, karın ağrısı, baş ağrısı, halsizlik, bulantı, kusma, titreme ile yükselen ateş ve şok-komaya kadar uzanan klinik spektrum olabilir.
Solukluk, sarılık, taşikardi, terleme, çarpıntı ve anksiyöz bir durum izlenebilir.
Yavaş gelişirse hastanın CVS’i anemiye adapte olacağından, klinik tablo konjenital anemilerde tarif edilene son derece benzer olabilir ve bu nedenle sadece deri ve skleralardaki sarılık olabilir
Uzun yürüyüşler, koşu ve ağır sporlar tekrarlayan küçük damar travması sebebi ile IV hemolize yol açabilir.
Hafif bir hemolizdir.
Periferik yayma normaldir,
tedavi gerekmez
FRAGMENTASYON HEMOLİZİ
Türbülan kan akımının eritrositleri zedelemesiyle oluşur.
Aort stenozu ve yetmezliği, sinüs valsalva rüptürü, AV fistül, ve prostetik kapak (*en sık aort ve özellikle kapak disfonksiyonu varsa) hastalarında da travmatik hemoliz olabilir.
Arteriol ve kapillerlerde hyalin mikro-trombuslar saptanır.
Tedavide plazma değişimi (plazmaferez) en yararlı metottur.
TTP & HUS
TTP:
1. MAHA,
2. Trombositopeni,
3. Üremi,
4. Nörolojik bulgular,
5. Ateş
HÜS:
1. MAHA,
2. Üremi,
3. Trombositopeni
OTOİMMÜN HEMOLİTİK ANEMİLER (OİHA)
Hastanın kendi eritrosit antijenlerine karşı antikor üretmesi ve bunun sonucunda eritrositlerin yıkılmasıdır.
1- IgG
2- IgM
tipinde iki grup antikor tarafından oluşturulabilir.
1. Sıcak antikor aracılıklı OİHA (IgG bağımlı)
**Bu tür, OİHA’nin en sık türü olup (%70-80), eritrositler dalakta sekestre olmaktadır.
Hemoliz ekstravasküler alanda gerçekleşir. Hemolizin oluşması için kompleman aktivasyonuna gerek yoktur ama kompleman aktivasyonu hemolizi hızlandırır.
1. sıcak antikor aracılıklı OİHA (IgG bağımlı)
Antikor genellikle Ig G yapısında olup eritrosit memrandaki Ag’lere özellikle Rh antijenlerinden birine karşıdır (spesifik) veya bazen bütün eritrosit panelleri ile reaksiyon verir(panaglutinin).
Bu antikorlar sıklıkla 37 derecede optimal aktiviteye sahip olduğu için sıcak (ılık) Ab aracılı otoimmün hemolitik anemi de denir.
OİHA – Ig G & Etyoloji
Hastaların % 40’ında sekonder bir sebebe bağlıdır. Geri kalanında idiopatiktir.
Sekonder nedenler;
1. KLL (***en sık malignite), lenfoma ve diğer Lenfoproliferatif hastalıklar, over teratomu, timoma, karsinomlar (mide)
2. SLE (*en sık kollejenoz hastalık), PSS, RA, ülseratif kolit, kronik aktif hepatit, PAN
Bütün yaş gruplarında görülebilmekle birlikte en sık erişkin bayanlarda görülür
Semptomlar genellikle yavaş başlamakla birlikte (Lenfoma, SLE), ani başlangıçlı olgularda vardır (akut viral infeksiyon).
Spenomegalinin(%80) yanısıra HM(%45) ve LAP’da(%35) saptanabilir.
Sarılık, solukluk, abdominal ağrı ve ateş görülür.
SPLENOMEGALİ VE TROMBOSİTOPENİ EVANS SENDROMU
OİHA – Ig G & Laboratuvar
Anemi: hafif veya ağır olabilir.
Direkt coombs ile IgG tipi antikorlar saptanır (+), indirek coombs (+) veya (-) olabilir. İnd AGT (+) olması çok fazla miktarda eritrosit otoantikoru yapılmış olduğunu gösterir.
OEH ve OEHbK genellikle artmıştır. OEH bazen 115 fl’nin üzerine çıkabilir.
PY’da anizositoz, polikromazi, mikrosferositler, rulo formasyonu, hemoliz ciddi ise normoblastlar görülebilir.
OİHA – Ig G & Laboratuvar
Retikolositoz vardır.
Nadiren tanı anında %25 olguda retikülositopeni olabilir.
Bu durumda ileri tetkik yapmak gerekir; bu tetkikler arasında infiltratif bir olayı saptayaabilmek için Kİ asp ve biopsisi ve infeksiyöz nedenlere özellikle parvo virüs B19’ ayönelik serolojik testler sayılabilir.
İndirekt biluribün ve LDH yüksek, haptoglobulin düşüktür.
Yıkım dalakta olduğu için hemosidererinüri yoktur.
OİHA – Ig G & Ayırıcı Tanı
Periferik yaymada sferosit görülmesine yol açan durumlarla yapılmalıdır.
1. Herediter sferositoz
2. Zieve sendromu
3. Clostridial sepsis
OİHA – Ig G & Tedavi
1. Transfüzyon (cok gerekmedikce yapılmamalı)
2. Steroid ilk tercih edilecek ajandır... İlk 3 hafta içinde steroide anlamlı yanıt alınamayan (%15-20) veya hastalığı kontrol altına almak için gerekli olan prednizon dozu yüksek ise (15 mg/kg/gün üzerinde ) veya nüks varlığında diğer tedavi seçenekleri düşünülmelidir.
3. ikinci aşamada seçilmesi gereken tedavi yöntemi Splenektomidir..
4. üçüncü aşamada seçilecek tedavi immun supressif ilaçlardır. Azotiopürin siklofosfamid. Bu ilaçlara genellikle cevap çok değişken olup, çok iyi değildir(%30-60). Siklosporin 10 mg/kg/gün ile başlanıp kan düzeyleri takip edilerek, kc ve böbrek fonksiyonları izlenerek ilacın dozu ayalanır.
5. Danazol: 600 mg/gün po, denenebilir.
IV gamaglobilin diğer tedavilere ek olarak. Genellikle geçici bir yanıt söz konusudur.
2. Soğuk aglütininlere bağlı OİHA (IgM ilişkili)
Genellikle eritrosit membranındaki i/I antijenlerine karşı üretilen ve düşük ısılarda (en iyi 32 derece) aktif olan IgM tipi antikorlar vardır.
Soğuk ortamda eritrositleri aglutine ettikleri için “soğuk aglutininler” adıyla anılırlar.
Eritrositler esas olarak karaciğerde sekestre olur ve hemoliz için kompleman aktivasyonuna ihtiyaç vardır.
Bu antikorlar normal insanlarda da düşük titrelerde(<1:32) mevcuttur.
Soğuk aglutininler
soğuk aglutinin sendromu
paroksismal soğuk hemoglobinürisi olmak üzere başlıca 2 hastalığa neden olurlar.
Bunlarda soğuk aglutinin sendromu bütün OİHA’lerin yaklaşık olarak 1/3’ünü meydana getirir.
OİHA Ig M &Sebepler:
1. *En sık idiopatik olarak görülür.
2. *Mikoplazma pnömonia (en sık sekonder sebep), Ebstein Barr, CMV, sıtma ve tripanozoma gibi enfeksiyonlarda titreler artarlar ancak klinik hemoliz bu durumlarda nadirdir.
*B-hücreli lenfoproliferatif hastalıklarda örneğin lenfoma ve KLL’de sekonder olarak görülebilir. Bu durumlarda antikor genellikle monoklonaldır ve elektroforezde monoklonal pik yapar.
OİHA Ig M & Klinik
Bu tür hemoliz komplemanla olan opsonizasyon sonucu ekstravasküler alanda gerçekleşir. Nadiren de doğrudan lizis ile intravasküler alanda da olabilir. Hastalık soğuk ortamlarda daha sıktır, raynaud benzeri tablo veya akrosiyanoz ile seyredebilir.
Klinik tablo genellikle ılımlı bir seyir izler. Anemi ve hafif sarılıkla seyredip diğer laboratuvar bulguları hemolizi gösterir. Soğuk aglutininler eritrositlere yüzeyel damarlarda bağlanarak, kan akımını bozarlar ve akrosiyanoza yola açarlar. Mikrosirkülasyonda oluşan dolaşım bozukluğu sonucunda livedo retikülaris izlenebilir. Bu hastalarda genellikle splenomegali izlenmez.
OİHA Ig M & Laboratuar
Periferik yaymada otoaglutinasyon tipiktir.
Hastadan alınan kanın hızla pıhtılaşması tipiktir.
Klasik coombs (-) çıkabilir ancak anti C3 kullanılarak yapılan Coombs (+) tir (kompleman).
Soğuk aglutinin titresi 1/10.000’in üzerinde olması tanı için önemlidir.
Retikülositoz
Serum haptoglobin azalmış
LDH ve ind. Bil düzeyleri artmış
OİHA Ig M & Tedavi
Tedavi esas olarak altta yatan sebebin tedavisidir.
1. Hastanın soğuktan korunması ve kendisini ılık tutması gereklidir. Bu nedenle yatak istirahati bu hastalığın tedavisinde önemlidir. Daha ılık iklime sahip bölgelerde yaşaması önerilir.
2. İmmünsupresif tedavi: klorambusil ve siklofosfamid kullanılabilir. Klorombusil 2-4 mg/gün, po, başlanıp soğuk aglutinin sentezini kontrol altına alacak şekilde dozu 10 mg/güne kadar artırılabilir. Siklofosfamid vesteroid kombine de kullanılabilir.
3. Steroid ve splenektominin faydası yoktur.
4. Plazmaferez bu hastalarda antikorları uzaklaştırması ile faydalı olabilir.
5. Bu hastalara kan vermek çok tehlikeli olabilir. Transfüzyon şartsa 37 dereceye kadar kanı ısıtmak ve yıkanmış eritrosit suspansiyonu ve geniş bir venden vermek gerekir. Transfüzyon yaparken hasta ısıtılmalı ve transfüzyon yavaş yapılmalıdır.
G. İLAÇLARA BAĞLI İMMÜN HEMOLİTİK ANEMİ Hapten tipi:
Bazı ilaçlar eritrosit membranına sıkıca bağlanarak antijenik özellik kazanır ve daha sonra ilaca karşı oluşan antikor eritrosit membranında ilacın olduğu bölgelere bağlanır ve eritrosit yıkımını başlatırlar (örn. Penisilin, sefalosporin).
Hemoliz genellikle ekstravaskülerdir.
Kompleman aktivasyonu genellikle vardır.
Ig G-Direkt coombs (+) dir.
İndirekt coombs ise tipik olarak (-) dir.
G. İLAÇLARA BAĞLI İMMÜN HEMOLİTİK ANEMİ İmmun kompleks tipi (kinidin tipi):
Eritrosit membranına bağlanan bazı ilaçlar, bir eritrosit antijeni ile birlikte yeni bir antijen oluştururlar.
Ilaç+Plazma proteinleri kompleks oluşturduktan sonra ilaca özgü kompleman fikse eden antikorların yapımını uyarırlar.
Bu antikorlar Ig G veya Ig M yapısında olabilir. Ab’lar yeni yapıya bağlanır.
Eritrosit membranında ilaç- antikor immün kompleksleri meydana geldikten sonra C3b eritrosit membranına bağlanarak alternatif yoldan kompleman sistemini aktive eder (C3 eritrosit yüzeyinde birikir).
Kompleman sistemi aktive olduktan sonra hızlı bir şekilde intravasküler eritrosit yıkımı meydana gelir.
G. İLAÇLARA BAĞLI İMMÜN HEMOLİTİK ANEMİ İmmun kompleks tipi (kinidin tipi):
Direkt coombs (+) dir.
İndirekt AGT (-) dir.
İlaca bağlı en ağır hemoliz tipidir.
Ağır intravasküler hemoliz ve sonrasında böbrek yetmezliğine ve DIK’e yol açabilir.
Temel ilaç Kinin, kinidin olup rifampin, probenesid, diklofenak ve klorpropamid ile de olabilir.
G. İLAÇLARA BAĞLI İMMÜN HEMOLİTİK ANEMİ Otoimmun reaksiyon tipi (metil topa tipi):
Bazı ilaçlar doğrudan otoantikor yapımını uyarır.
Bu tip IgG bağımlı hemolitik anemi ile patofizyolojik olarak aynıdır.
Hemoliz ekstravasküler alanda gerçekleşir.
Hemolize neden olan antikorlar metil dopa ile reaksiyona girmezler.
Bu Ab’lar eritrositlerin Rh antijenleri ile reaksiyona girerler.
G. İLAÇLARA BAĞLI İMMÜN HEMOLİTİK ANEMİ Otoimmun reaksiyon tipi (metil topa tipi):
Kronik metil dopa tedavisi alan hastaların %15’inde hemoliz olur.
Bu antikorlar ayrılırsa metil-dopasız ortamda da normal eritrositleri hemolize eder.
Hem direkt hem indirekt coombs (+) dir.
İlacın hemen kesilmesi tedavideki temel yaklaşımdır.
Ağır olgularda eritrosit suspansiyonu gerekebilir.
Bu hastaların çoğunda ANA, RF, mide mukozasına karşı Ab lar da saptanabilir
PAROKSİSMAL NOKTÜRNAL HEMOGLOBİNÜRİ
Edinilmiş bir kök hücre defekti vardır.
İntrensek eritrosit kusuruna bağlı tek edinsel hemolitik hastalıktır.
Aslında kronik bir intravasküler hemoliz söz konusu olup dönem dönem agreve olmaktadır.
Kompleman bağımlı membran hasarına duyarlı hücrelerin artması ile karekterize bir hastalıktır
Normal eritrositmembranında bulunan DAF (CD55), HRF (Homologous Restriction Factor:C8bp) ve MIRL(CD59) gibi glikoproteinler, kompleman bağımlı hemolizi önleyici etki gösterirler.
Normal eritrositmembranında bulunan DAF (CD55), HRF (Homologous Restriction Factor:C8bp) ve MIRL(CD59) gibi glikoproteinler, kompleman bağımlı hemolizi önleyici etki gösterirler.
PNH’li hastalarda bu glikoproteinler genetik bir defekte bağlı olarak (somatik mutasyon) azalmıştır ya da yoktur.
Bu nedenle eritrositler kompleman aracılığı ile olan hemolize aşırı derecede duyarlı olurlar.
Serum LDH yüksek
Serum haptoglobin düzeyleri azalmış
Hemosiderinüri (+)
Hbüri genellikle geceleri olur ve sabah idrar rengi koyulaşır.
Renal fonksiyon bozuklukları: albüri, hematüri, hipostenüri, tübüler fonksiyon bozukluğu ve kreatinin klirensi azalma, ABY, KBY, ABY genellikle hemolitik ataktan sonra izlenir ve reverzibldir.
Kronik hemoglobinüri sebebi ile demir eksikliği anemisi olabilir.
Sukroz hemoliz testi
Duyarlı ama spesifitesi az, taze normal serum sukrozla dilüe edilerek hastanın eritrositleri ile inkübe edildiğinde hemoliz olması, kompleman aktivasyonu hem klasik hem de alternatif yoldan olur.
HAM testi
En çok kullanılan ve en sipesifik testtir ama duyarlılığı azdır. Hasta eritrositleri asidifiye normal serumla inkübe edildiklerinde hemoliz olmasıdır. İzlenen hemoliz alternatif yolun aktivasyonu ile meydana gelir
A – Eritrosit membran defekti:
Herediter sferositoz,
Herediter eliptositoz,
Herediter ovalositoz,
Herediter stomatositoz
Herediter piropoikilositoz
HEREDİTER SFEROSİTOZ
Otozomal dominant veya resesif geçer
Membran proteinlerinden spektrin veya ankrin de (ankrin defekti daha sık ) bir bozukluk sonucunda…..
eritrosit osmotik frajilitesinde artma ve
defektif eritrositlerin dalakta hemolizi ile karakterize
genetik bir hastalıktır.
Herediter sferositoz
HS & Hemolitik kriz:
En sık görülen krizdir.
Hayatı tehdit edici değildirler.
Genellikle enfeksiyonlara sekonder olur.
Hastaların retikülosit sayısında ve indirek bilirubin’de artma görülür.
Genellikle 10-14 günde kendiliğinden düzelir.
HS & Aplastik kriz:
Nadirdir fakat ağır anemiye neden olduğu için tehlikelidir.
Hastalar aplastik kriz sırasında kaybedilebilir.
Genellikle parvovirüs B 19 infeksiyonlarına sekonder olarak gelişir.
Kİ’de eritroid hipoplazi vardır.
Aplastik krizde hastanın Hb/Htk düzeyinde ani düşme ve retikülosit sayısıda azalma izlenir.
Hastanın sarılığı kaybolur. Bu dönem yaklaşık 2 hafta sürer.
Bu dönemde yapılan transfüzyon hayat kurtarıcı olabilir.
HS & Megaloblastik krizler:
Yetersiz folat alımına bağlı yada gebelikte artmış ihtiyaç yüzünden olabilir.
Bu nedenle HS’lu hastalara proflaktik folik asit verilmelidir.
Bu hastalarda bilurubin safra taşları sıktır.
Splenomegali ve sarılık vardır.
Gut ve ayak ülserleri olabilir.
Hemokromatosis gelişebilir.
HS & Tanı-Tedavi
Osmotik frajilite testleri kesin tanıyı sağlar.
SDS-PAGE (membran elektroforezi) ile olguların %80’inde memran protein eksiklikleri gösterilebilir.
Temel tedavi yaklaşımı Splenektomidir, hastaların çoğunda şifa sağlar.
Splenektomi membran defektini değil, anemiyi düzeltir ve krizleri azaltır.
Folik asit desteği yapılır.
PÜRİVAT KİNAZ EKSİKLİĞİ
Kırmızı kürelerde majör ATP sentez yolu EMP’dir.
Bu yola ait bir enzim olan pruvat kinaz eksikliğinde dalakta hemoliz olur.
