Cuprins prefaţĂ

Hiperplazia este procesul de intensificare a multiplicării ce­lu­lare, care conduce la mărirea numărului de celule în populaţia celulară sau în organ.

Hipertrofia organului este mărirea în volum şi masă a or­ga­nului condiţionată de mărirea numărului de celule (hiperplazie) şi/sau a volumului şi masei fiecărei celule (hipertrofie celulară).

Hipertrofia celulară este mărirea volumului şi masei celulei în baza măririi numărului sau masei substructurilor (organitelor) celulare. Deoarece hipertrofia celulară se realizează prin mărirea numărului şi volumului organitelor celulare, aceasta mai este nu­­mi­tă şi „hiperplazie intracelulară”, sau multiplicarea orga­ni­te­lor celulare.

Organele, care în cadrul evoluţiei şi-au păstrat capacitatea de regenerare celulară manifestă hipertrofie de ambele tipuri – atât prin hipertrofie subcelulară, cât şi prin hiperplazie celulară (de ex., ficatul, pancreasul, rinichii); organele care pe parcursul on­togenezei au pierdut capacitatea de regenerare celulară mani­fes­tă doar hipertrofie subcelulară (de ex., miocardul). Deoarece obiectivele şi efectul final al ambelor procese (hiperplazia şi hi­­­per­trofia) este unic – homeostazia funcţională sau echilibrul din­­tre structură şi funcţie, aceste două fenomene, din punct de ve­de­re fiziologic, pot fi privite concomitent.

În funcţie de cauza iniţiatoare şi semnificaţia biologică hi­per­trofia se împarte în:

A. Hipertrofia fiziologică orientată spre menţinerea ho­meos­taziei structurale şi/sau funcţionale a organismului în dife­ri­te condiţii de existenţă şi la acţiunea factorilor patogeni; ea este adecvată calitativ şi cantitativ homeostaziei şi asigură sta­bi­li­tatea funcţiei în diapazon larg de adaptare;

a) hipertrofia adaptativă (hipertrofia muşchilor scheletici la efort fizic, eritrocitoza absolută hipoxică);

b) hipertrofia compensatorie (hipertrofia miocardului în viciile cardiace, hipertrofia vicară a unui rinichi după extirparea perechii sale);

c) hipertrofia protectivă (hiperplazia şi formarea capsulei în jurul unui corp străin inoculat în organism);

d) hipertrofia funcţională (hipertrofia uterului gravid, a glan­­dei mamare lactante).

B. Hipertrofia patologică inadecvată calitativ sau cantitativ ho­meostaziei:

a) hipertrofia endocrină – survine la hipersecreţia nefiziolo­gi­că de hormoni (secreţia tumorală de estrogene cu hipertrofia en­dometriului în afara ciclului menstrual; mastoadenopatiile hor­monale);

b) hipertrofia neurotrofică (hipertrofia ţesutului adipos în or­ganele denervate);

c) hipertrofia inflamatoare (creşterea excesivă a ţesutului con­junctiv în inflamaţiile cronice);

d) hipertrofia tumorală (hiperplazia ţesutului tumoral).

Patogenia hipertrofiei are caractere comune în diferite orga­ne şi include unele procese stereotipe.

Hipertrofia începe cu perioada de iniţiere, declanşată de mai mulţi stimuli: deficitul funcţiei (absolut sau relativ cu solicitările crescute), generarea stimulilor biologici specifici – factori de cre­­­ş­­­­­tere, hormoni, hipoxie, stres oxidativ, mediatori ai inflama­ţiei, cataboliţi, alte substanţe biologic active). Aceşti factori de ini­­­ţiere acţionează fie în mod specific, activizând sinteza de structuri celulare specifice prin inducţia proceselor genetice sau stimulând multiplicarea celulară (de ex., acţiunea eritropoieti­ne­lor), fie evoluează în calitate de adjuvanţi, care asigură procesele de sinteză şi multiplicare (hormonii catabolizanţi – glucocor­ti­co­­izii, glucagonul, catecolaminele şi anabolizanţi, estrogenele, an­dro­­genele, insulina, somatotropina). Sub acţiunea acestor fac­to­ri are loc stimularea creşterii, care rezultă hiperplazia/hi­­per­tro­­fia. La atingerea gradului adecvat de creştere, suficient pentru asi­­gu­­rarea solicitării funcţionale crescute, procesul de hipertrofie este stopat atât prin dispariţia factorilor de iniţiere, cât şi prin acţi­­unea factorilor inhibitori ai creşterii. Astfel acest proces este re­g­­lat prin mecanismele de feed-back-ului la nivel celular, tisulare şi sis­temic.

Semnificaţia biologică a hipertrofiei şi hiperplaziei fiziolo­gi­ce este determinată de obiectivul final, care constă în men­ţi­ne­rea homeostaziei funcţionale a organismului prin modificarea struc­turii. De rând cu aceasta hiperplazia asigurată prin accele­ra­rea proceselor de multiplicare celulară conduce la utilizarea mai timpurie a resurselor celulare genetice şi, probabil, reduce po­­ten­ţialul adaptativ al organismului. Aceasta, posibil, explică îm­bă­­­trânirea heterocromă (prematură) a cordului hipertrofiat expri­mată prin reducerea populaţiei celulare şi miocardioscleroză.
13. Atrofia
Atrofia – (din gr. a – negaţie; trophe – nutriţie) este un pro­ces supravital de micşorare în volum a organitelor celulare, ce­lu­lelor, ţesuturilor şi organelor asociat cu micşorarea sau sistarea funcţiilor acestora. Atrofia poate fi privită ca o formă de dis­ho­meos­tazie structurală, un dezechilibru dintre procesele distruc­­ti­ve (fiziologice sau patologice) şi insuficienţa relativă sau ab­so­lu­tă a proceselor regenerative.

Deoarece homeostazia structurală este derivat al homeosta­­ziei funcţionale, este necesar de subliniat primatul funcţiei în de­ter­minarea volumului structurii. Anume volumul funcţiei nece­sar pentru asigurarea homeostaziei organismului în calitate de en­ti­tate biologică determină volumul structurii. Astfel în echi­li­brul funcţie/structură rolul primordial aparţine funcţiei. Din aceste considerente se instalează diferite raporturi normale din­tre structură şi funcţie: funcţia mărită – mărirea în volum a struc­tu­rii; funcţia micşorată – micşorarea în volum a structurii.

Or, atrofia nu are o semnificaţie biologică echivocă: mic­şorarea în volum a structurilor poate decurge cu păstrarea echi­li­brului dintre funcţie şi structură (în cazul micşorării primare a funcţiei) şi cu deficit de structură relativ cu necesităţile fun­cţi­ona­le (în caz de distrucţie primară a structurii).

În funcţie de semnificaţia biologică şi raportul dintre struc­tu­ră şi funcţie deosebim atrofie fiziologică şi patologică.

A. Atrofia fiziologică este atrofia cu păstrarea echilibrului din­tre funcţie şi structură:

a) atrofia hipofuncţională – prin micşorarea primordială a so­­licitării funcţionale (atrofia muşchilor scheletici în repausul fi­­zic, atrofia cu demineralizarea oaselor în condiţii de im­pon­de­ra­bi­­­litate, anemia fiziologică în repausul fizic îndelungat);

b) atrofia involutivă – atrofia organelor şi ţesuturilor ca­rac­te­ristice doar pentru o perioadă ontogenetică (atrofia timusului cu vârsta);

c) atrofie involutivă senilă – atrofia tuturor organelor, în spe­­cial a pielii, muşchilor, oaselor paralel cu vârsta;

d) atrofia endocrină – atrofia organelor hormonal-depen­den­te paralel cu reducerea concentraţiei hormonului respectiv (atro­fia prostatei în hipoandrogenie, a glandei mamare la hiposecreţia prolactinei, a endometrului în hipoestrogenie, atrofia timusului la acţiunea dozelor mari de hormoni glucocorticoizi);

e) atrofia prin lipsa factorilor de stimulare a creşterii (atrofia glan­delor endocrine în lipsa hormonilor tropi);

f) atrofia posthipertrofică – involuţia organelor hipertrofiate la încetarea acţiunii stimulului hipertrofiant (involuţia post-­par­tum a uterului, micşorarea masei miocardului hipertrofiat în vi­ci­ile cardiace după corecţia chirurgicală a valvulelor cardiace, in­voluţia muşchilor scheletici la sportivi după încetarea antre­na­men­­telor).

B. Atrofia patologică – atrofia cu deficit de funcţie şi struc­tu­ră; survine la necroza celulară de diferită origine în asociaţie cu insuficienţa potenţialului regenerativ:

a) atrofia la acţiunea îndelungată a forţelor mecanice (atro­fia oaselor craniului în hipertensiunea intracraniană);

b) atrofia la distrucţia structurilor provocate de factori fizici, chimici, biologici (inflamaţia);

c) atrofia hemo- şi limfodiscirculatorie (în ischemie, hipere­mie venoasă, hemo- şi limfostază);

d) atrofia carenţială (atrofia şi distrucţia dinţilor în insufi­ci­enţa fluorului).

În funcţie de structura supusă atrofiei distingem:

a) atrofia organitelor celulare (mitocondrii, nucleu, reticulul en­doplasmatic ş.a.);

b) atrofia celulelor:

• 
  atrofia parenchimului şi stromei cu micşorarea în volum a organului;
  
• 
  atrofia parenchimului concomitent cu hipertrofia stromei, a ţesutului adipos (hipertrofie falsă).
  

Patogenia atrofiei

Fiecare formă de atrofie are patogenia sa specifică, deter­mi­na­tă de câteva mecanisme specifice:

1. 
   micşorarea solicitării funcţionale şi restabilirea echilibru­lui dintre structură şi funcţie prin micşorarea masei structurii (atrofia hipofuncţională, senilă, posthipertrofică);
   
2. 
   diminuarea acţiunilor stimulatoare organo- şi morfoge­ne­ti­ce – atrofia involuţională, hormonală;
   
3. 
   insuficienţa proceselor reparative la distrucţia structurilor (atrofia patologică).
   

Manifestările caracteristice atrofiei sunt micşorarea volu­mu­lui şi masei structurilor subcelulare, a celulelor, ţesuturilor, or­­ganelor mai jos de limitele normale.

Consecinţele atrofiei depind de caracterul acesteia. Orice atro­­­­fie este acompaniată de diminuarea proporţională a funcţiei structurii, însă, în timp ce hipofuncţia în atrofia fiziologică este adecvată solicitărilor actuale şi asigură homeostazia orga­nis­mu­lui în condiţii optime (dar cu reducerea diapazonului de adap­ta­­bilitate), atrofia patologică conduce la deficienţa funcţiei şi dis­homeostazia organismului chiar şi în condiţii optime de exis­tenţă.

14. 
    Sclerozarea
    

Spectrul fenomenelor de regenerare patologică cuprinde scle­­­­­rozarea, fibrozarea, ciroza şi cicatrizarea.

Sclerozarea este procesul de regenerare patologică con­se­cu­tivă necrozei celulare, induraţia difuză sau în focare a organului da­torită creşterii excesive a ţesutului conjunctiv dens cu predo­mi­narea fibrelor de colagen asupra structurilor celulare. Procesul de sclerozare constă în substituţia structurilor parenchimatoase specializate sau a ţesutului conjunctiv specializat cu structuri ace­­lulare.

Fibrozarea din punct de vedere morfopatologic reprezintă sclerozarea moderată a organului fără de induraţii; de menţionat că delimitarea strictă a acestor două fenomene – sclerozarea şi fibrozarea – nu există, deseori punându-se între ele semnul echi­va­lenţei.

Ciroza este sclerozarea însoţită de deformarea organului.

Cicatricea reprezintă sclerozarea localizată în focarele de inflamaţie sau necroză.

Etiologia sclerozării:

a) acţiunea factorilor nocivi, care provoacă leziuni celulare directe şi dezorganizarea ţesutului conjunctiv (factori mecanici, fizici, chimici, biologici);

b) dereglări hemo- şi limfocirculatorii locale şi generalizate, care provoacă leziuni celulare (hiperemie venoasă, staza san­gu­ină şi limfatică, ischemie, insuficienţa circulatorie sistemică);

c) distrofiile celulare;

d) toate tipurile de necroză;

e) inflamaţii cronice productive;

f) organizarea trombilor, a depunerilor de fibrină.

Patogenia sclerozării.

În linii generale sclerozarea reprezintă creşterea în exces a struc­turilor ţesutului conjunctiv, care înlocuiesc structurile spe­ci­fice parenchimatoase. Sclerozarea evoluează prin câteva va­rian­te patogenetice generale:

a) prin neogeneza (formarea de novo) a ţesutului conjunctiv cu proliferarea fibroblaştilor, sinteza de către fibroblaşti a cola­ge­­nului, formarea extracelulară a colagenului (fibrilogeneza);

b) în lipsa proliferării fibroblaştilor, însă cu maturarea, îm­bă­­trânirea ţesutului conjunctiv şi cu formarea intensă de colagen (ci­roza hepatică circulatorie, nefroscleroza); acest proces se mai numeşte fibrosclerotic;

c) induraţia organului din cauza colapsului (anihilării) stro­mei organului, dar fără de sclerozare propriu-zisă.

Din punctul de vedere al reversibilităţii procesele de sclero­za­re se divizează în:

a) sclerozare labilă, totalmente reversibilă;

b) sclerozare stabilă, parţial reversibilă;

c) sclerozare progresantă, ireversibilă.

Baza histologică a procesului de sclerozare sunt structurile ţesutului conjunctiv. Ţesutul conjunctiv lax constă din celule şi structuri acelulare cu funcţie de suport, troficitate şi protecţie. Fibroblaştii din ţesutul conjunctiv se împart în fibroblaşti slab diferenţiaţi, fibroblaşti maturi, funcţional activi şi fibrociţi puţin activi. Fibroblaştii produc componenţii intercelulari – colagenul, elastina, proteoglicanii, glicoproteinele. Aceste celule participă la reglarea metabolismului, asigură stabilitatea structurală şi ar­hi­­tectonică a organului, efectuează interrelaţiile epitelio-me­zen­chi­male.

O funcţie fundamentală a fibroblaştilor este sinteza cola­ge­­nu­lui, care se efectuează în ribozomii reticulului endoplasmatic rugos prin sinteza de molecule în formă de alfa-spirale (Proce­sul-cheie este sinteza oxiprolinei şi oxilizinei.). Din 3 molecule de alfa-spirale se formează tropocolagenul (procolagenul) – for­­ma de transport intracelular. Capetele moleculelor de proco­la­­gen sunt blocate de peptide nespiralizate, care împiedică poli­me­ri­­za­­­rea intracelulară a colagenului. La ieşirea din celulă pep­­ti­­dele ter­­­­­­­­­minale ale procolagenului sunt clivate de enzime spe­ci­ale – co­­­­­lagenpeptidaze, iar ulterior, prin legături covalente trans­­ver­­sa­­le, acestea se agregă în fibrile cu concursul lizino­xi­­da­zei şi ioni­­lor de cupru (Cu²⁺). Fibrilogeneza colagenului începe cu uni­­­­­­rea a 5 molecule de procolagen într-un cilindru cu diametrul de 3–5 nm – protofibrile răsucite în spirală. Protofibrilele se unesc în subfibrile (14–30 nm), cu formarea de fibrile, care, la râ­n­­dul lor, se unesc în fascicole evidenţiate la microscopul fo­to­nic.

În scleroză creşterea ţesutului conjunctiv se modifică prin in­­­fluenţe nervoase şi endocrine, prin dereglarea interrelaţiilor din­­­­­­tre celulele ţesutului conjunctiv, colagen, proteoglicani şi epi­­­­­­­teliocite, prin modificarea contactelor intercelulare, prin acţi­­unea mediatorilor celulari solubili (limfokine, monokine, fibro­ki­ne), prin intermediul mediatorilor „solizi”, insolubili (detrit ce­­­lular, produsele dezintegrării celulare şi a structurilor acelu­la­re). Toate aceste mecanisme acţionează prin feed-back la diferite niveluri.

Procesul de sclerozare include câteva etape:

1. 
   alterarea – distrucţia celulelor şi a co­­la­­­­ge­­nului sub acţiunea factorilor patogeni;
   
2. 
   fagocitarea de către macrofagi a pro­duselor distrucţiei celulare;
   
3. 
   producţia de către macrofagele acti­vate prin procesul de fagocitoză a factorilor fibrogenetici, care suscită proliferarea fi­bro­blaştilor, iar aceştia din urmă intensi­fi­că sinteza colagenului.
   

În urma intensificării sintezei se creează un exces de co­lagen, care prin feed-back inhibă colagenogeneza transfor­mând fibroblaştii activi în fibrociţi inactivi şi astfel diminuează sinteza de colagen.

Un alt proces iniţiat de surplusul de colagen şi orientat spre reducerea masei de colagen este activarea colagenolizei prin trans­­formarea fibroblaştilor activi în fibroclaşti – celule ce fago­ci­tează colagenul.

Concomitent cu fagocitarea are loc şi colagenoliza extrace­lu­­­la­ră, iar rezultatul final al acestor două procese este inhibiţia creşterii ţesutului conjunctiv, remodelarea şi involuţia acestuia. Astfel, procesul de sclerozare formează lanţul de efecte alterare – inflamaţie – reparaţie. Succesiunea de procese descrise condu­ce la stabilizarea ţesutului conjunctiv prin echilibrarea procese­lor de colagenogeneză şi colagenoliză (de ex., cicatricea pe pi­e­le). Aceasta este prima variantă de evoluare a procesului scle­ro­zant.

A doua variantă de evoluare a proceselor de sclerozare pre­zintă involuţia ţesutului conjunctiv şi reducţia masei prin pre­do­mi­­narea colagenolizei asupra colagenogenezei.

A treia variantă reprezintă sclerozarea progresantă, care constă în predominarea colagenogenezei asupra colagenolizei cu creşterea masei ţesutului conjunctiv. Sclerozarea progresantă este rezultatul final al mai multor procese: al alteraţiei masive a parenchimului şi colapsului stromei, al acţiunii îndelungate, per­sis­tente a factorului patogen flogogen (de ex., în inflamaţia cro­­nică), al proliferării abundente a fibroblaştilor, al inducţiei cola­ge­nogenezei prin hipoxie generală, în dereglări hemo- şi limfo­cir­culatorii locale (de ex., în ischemie, hiperemie venoasă, sta­ză), al acţiunii toxinelor, cataboliţilor, infiltraţiei organului cu ce­lule sanguine şi de altă origine, a dereglărilor homeostatice lo­cale a creşterii ţesutului conjunctiv, a defectelor congenitale ale sistemului colagenogenetic-colagenolitic. Numitorul comun al acestor procese este instalarea sclerozei şi cirozei organului.

De rând cu mecanismele fibrogenetice, care conduc la scle­ro­­zarea progresantă, există mecanisme colagenolitice, care pot asigura involuţia procesului sclerozant. Din aceste mecanisme fac parte funcţia desmolitică a epiteliocitelor, colagenoliza in­tra­ce­lulară prin fagocitarea fibrelor de colagen cu digestia ulte­ri­­oa­­ră a acestora (de ex., în uterul post-partum funcţia de cola­ge­­no­fa­­gi o efectuează macrofagele, fibroblaştii-fibroclaştii), cola­ge­­no­­­­liza enzimatică extracelulară, în special a hepatocitelor şi ma­­cro­fagele hepatice. Catabolismul colagenului se efectuează de că­tre enzimele colagenolitice atât lizozomale (catepsina B, D), cât şi nelizozomale (tripsina, colagenaza extracelulară) provenite din epiteliocite, celulele de provenienţă mezenchimală (de ex., în procesul inflamator colagenoliza este efectuată de către le­u­co­­ci­tele neutrofile, macrofage, fibroblaşti). Producţia cola­­ge­na­zei es­te reglată de estrogene, androgene, mastocite, eozinofile, lim­fo­cite.

Consecinţele sclerozării organului (miocardoscleroza, pne­umos­­cleroza, nefroscleroza, ciroza hepatică) sunt micşorarea ma­­­­sei celulelor specializate şi consecutiv insuficienţa funcţi­o­na­lă cu urmările respective (insuficienţa cardiacă, respiratorie, re­­na­­lă, hepatică).

Semnificaţia biologică a sclerozării este dialectic ambiguă, întrunind consecinţe favorabile şi nefavorabile. Pe de o parte, scle­rozarea marchează finisarea procesului patologic (de ex., in­flamaţia), asigură reparaţia şi regenerarea matricei intercelulare alterate de procesul patologic şi astfel are o semnificaţie bene­­fi­că. Concomitent cu aceasta sclerozarea asigură şi regenerarea, deşi incompletă, a organului la acţiunea tuturor agenţilor pato­geni şi în toate formele de alteraţie tisulară. Astfel, în unele afec­ţiuni ale pielii, de exemplu în ulceraţiile trofice, sau în ulcerul gastric şi duodenal finalizarea procesului prin cicatrizare este o rezoluţie favorabilă şi o variantă de restabilire a funcţiilor de ba­­­rieră a acestor organe. Pe de altă parte, incompetenţa fun­cţi­ona­lă a ţesutului conjunctiv, care substituie ţesutul specific şi defor­ma­rea structurii, compromite organul sclerozat.

În funcţie de patogenie principiile de tratament patogenetic al sclerozării organelor vizează stoparea fibrogenezei şi sti­mu­­la­rea colagenolizei. Stoparea fibrogenezei poate fi efectuată prin lichidarea proceselor cronice – a inflamaţiilor, dereglărilor circu­la­­torii, hipoxiei, distrofiilor, prin înlăturarea acţiunii factorilor no­civi de natură mecanică, fizică, chimică; prin administrarea imu­no­modulatorilor, imunosupresorilor, antiinflamatoarelor ste­roide şi non-steroide, citostaticelor, a iatrogenelor (substanţe, ca­re in­hi­bă asocierea intermoleculară a colagenului), a anti­oxi­danţilor, care inhibă formarea de legături laterale în molecula de colagen.