Consideraciones para la vacunación en caso de una pandemia de influenza alba Maria Ropero1, Jon Andrus md1, Resumen



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CONSIDERACIONES PARA LA VACUNACIÓN

EN CASO DE UNA PANDEMIA

DE INFLUENZA

Alba Maria Ropero1, Jon Andrus MD1,

Resumen
La influenza es una de las enfermedades infecciosas que resulta en una alta carga de enfermedad por las epidemias estaciónales que produce cada año. También puede producir pandemias con alta disrupción social y pérdidas económicas. La pandemia de gripe española de 1918 ocasionó entre 40 y 50 millones de muertes a nivel mundial. Ante la inminencia de una pandemia producida probablemente por la cepa A/H5N1, la elaboración de los planes de preparación contra la pandemia de influenza debe ser una prioridad en todos los países. La vigilancia epidemiológica y la preparación de vacunas son imprescindibles para el control de la influenza y prevenir sus efectos devastadores.
La producción mundial de vacunas contra influenza estacional es muy limitada, actualmente es de 300 millones de dosis y todo el ciclo de producción toma aproximadamente entre 6 y 9 meses después de la identificación de los virus circulantes. En caso de una pandemia se requerirá dos dosis de vacuna para proteger a cada individuo, por lo cual se estima que sólo un 14% de la población1 tendría acceso a una vacuna monovalente en los primeros meses de la pandemia.
En el marco de los planes nacionales de preparación contra la pandemia, la vacunación de la población a mayor riesgo debe estar claramente definida antes de la crisis y no durante la misma.
Palabras clave: Influenza, Pandemia, Vacunación,
ANTECEDENTES

La influenza es una de las enfermedades infecciosas que causa mayor carga de enfermedad anualmente en el mundo. La influenza, o gripe, es una enfermedad viral aguda de las vías respiratorias, principalmente de transmisión aérea por secreciones respiratorias. Puede ocasionar pandemias, entendidas como epidemias que afectan un gran número de países, asociadas con alta morbilidad, exceso de mortalidad y gran disrupción social y económica.


Durante el siglo XX ocurrieron tres Pandemias de Influenza en 1918-19, la Gripe Española [Virus A(H1N1)], en 1957-58 la Gripe Asiática [Virus A(H2N2)] y en 1968-69 la Gripe de Hong Kong [Virus A(H3N2)]. La más conocida es la Gripe Española, que se estima haber ocasionado aproximadamente entre 40 y 50 millones de defunciones a nivel mundial2. Esta pandemia tuvo como características principales la rápida diseminación y la elevada mortalidad en adultos jóvenes. Las otras pandemias presentaron una alta mortalidad, aunque menos que la gripe Española y afectaron principalmente a personas mayores de 65 años y a personas con enfermedades crónicas.

Existen tres tipos de virus de Influenza: A, B y C. Las cepas mas importantes de la Influenza humana son los tipos A y B, los cuales causan grandes brotes cada año, aunque sólo el tipo A produce pandemias. Los virus de influenza A y B poseen dos glicoproteínas de superficie: la hemaglutinina (HA) y la neuraminidasa (NA). El virus de influenza A tiene varios subtipos, de los cuales el H1N1, el H3N2 y últimamente el H1N2, son de importancia epidemiológica.


Existen dos fenómenos importantes relacionados con los cambios en los virus de influenza
1. Deriva o desviación antigénica: Los cambios constantes y generalmente pequeños en la composición antigénica producidos por la inestabilidad de los virus, es el fenómeno conocido como la deriva antigénica, lo cual obliga a efectuar las variaciones correspondientes cada año en la composición de las vacunas contra la influenza.
2. Cambio antigénico: La aparición de un nuevo subtipo contra el cual las poblaciones no tienen inmunidad constituye un serio problema desde el punto de vista de salud pública, por el riesgo de una pandemia. Este riesgo se presenta cuando se da una transformación súbita y marcada del virus de influenza A, ya sea por mutación, por el intercambio de genes entre virus de la influenza animal (en general aviaria) y humana que infectan simultáneamente a un mismo huésped (por ejemplo el cerdo) susceptible a ambos. También este riesgo existe por la transferencia del virus entero entre las especies hospedadoras.
Si estos nuevos virus adquieren la capacidad de causar enfermedad en el huésped humano y de transmitirse eficientemente de persona a persona se puede producir una amplia y rápida diseminación que puede resultar en una pandemia.
Los registros históricos sugieren que las cepas pandémicas aparecieron por primera vez en China en las pandemias de 1957, 1968 y 1977. Muchas comunidades en China practican la cría de cerdos, patos y pollos. También hay una amplia variación climática entre el norte y el sur, así que las infecciones humanas por influenza ocurren durante todo el año. Esta combinación de factores puede ser la llave de origen de las pandemias. Es posible que las prácticas de agricultura y las circunstancias ecológicas en esta área provean oportunidades continuas para que ocurra la coinfección de animales con virus de influenza humanos, aviares y porcinos.
Las pandemias pueden ocurrir en varias olas y pueden durar de 1 a 3 años. Después de este período, usualmente la mayor parte de la población adquiere algún grado de inmunidad y el virus pasa a causar epidemias anuales. Los modelos epidemiológicos proyectan que otra pandemia de influenza podría ocasionar entre 57 y 132 millones de consultas, entre 1 y 3.23 millones de hospitalizaciones y entre 280.000 y 650.000 defunciones en menos de dos años, tan solo en países industrializados3.
Condiciones necesarias para que se presente una pandemia:

1) Emergencia de un virus de influenza A con un sub-tipo de hemaglutinina diferente al de las cepas circulantes entre humanos en años precedentes.

2) Alta proporción de individuos en la comunidad con ausencia o bajos títulos de anticuerpos para la hemaglutinina del nuevo virus;

3) Alta transmisibilidad persona-persona del nuevo virus causando enfermedad en humanos.


Potencial pandémico del virus H5N1

Durante el año 2004, en gran parte de Asia, se han presentado brotes de Influenza Aviar, altamente patogénicos, causados por el virus H5N1 en aves. Este virus ha cruzado las barreras de especie y ha infectado humanos, demostrando capacidad de transmisión de persona a persona pero, de momento, muy limitada e insuficiente para causar una pandemia. La primera infección conocida en humanos por un virus de influenza A H5N1 fue detectada en Hong Kong en 1997 con la aparición de 18 casos de los cuales 6 fallecieron.


Desde diciembre del 2003 hasta el 22 de septiembre de 20054, el virus A/H5N1 ha provocado 115 casos confirmados en humanos reportados en: Vietnam (91), Tailandia (17) Cambodia (4) e Indonesia (3), con una letalidad de 52%. Entre ellos figura el primer caso probable de transmisión de persona a persona, notificado en un núcleo familiar de Tailandia en septiembre de 2004. La vigilancia intensiva casa a casa no llegó a detectar nuevos casos de transmisión humana de este tipo y al parecer, se trata de un incidente aislado y limitado.
RECOMENDACIONES DE LA ORGANIZACIÓN MUNDIAL DE LA SALUD (OMS)

Considerando el riesgo de una pandemia, desde 19995, la OMS viene ofreciendo a los países lineamentos técnicos para la elaboración de Planes Nacionales de Preparación para la Pandemia de Influenza, los cuales fueron actualizados durante el 20056. En marzo de 2005, la OMS publicó una lista de chequeo para ayudar a los países en su Plan de preparación contra la Pandemia de Influenza7.


La actualización de estas recomendaciones esta basada en hechos recientes como la presencia de infecciones repetidas en humanos por el virus H5N1 con una alta letalidad, el desarrollo de nuevas técnicas de diagnostico de laboratorio, antivirales y revisión de las regulaciones internacionales.
Esta actualización incluye una redefinición de las fases para manejar una respuesta más temprana durante el periodo de alerta pandémica, coordinando acciones globales y nacionales que puedan ayudar a contener o a demorar la dispersión del virus en humanos. En abril de 2005, la OMS declaró la fase 3 del periodo de alerta pandémica, por la presencia de casos en humanos con la cepa H5N1, pero sin transmisión persona a persona; o en algunos casos sólo transmisión a contactos cercanos.
Teniendo en cuenta la grave y creciente amenaza de pandemia la 58ava Asamblea Mundial de la OMS realizada en Mayo de 2005, urgió a los Estados Miembros a:


  1. Desarrollar e implementar planes nacionales para prepararse y reaccionar ante una pandemia de influenza, procurando limitar el impacto sanitario, así como los trastornos de carácter económico y social que se pueden producir.

  2. Desarrollar y fortalecer la vigilancia y la capacidad de los laboratorios nacionales para identificar y hacer frente a la enfermedad humana y la zoonosis.

  3. Considerar la posibilidad de desarrollar la capacidad de producir vacunas contra influenza a nivel local según la necesidad anual de vacunas, o bien trabajar en colaboración con Estados vecinos a fin de diseñar estrategias de producción de vacunas a nivel regional.

  4. Adoptar medidas tendientes a asegurar la comunicación rápida y transparente de los brotes de influenza humana y zoonosis, especialmente cuando estén involucradas cepas nuevas de influenza, y allanar el camino para que se compartan rápidamente los especímenes clínicos y los virus con los Centros Colaboradores de la OMS.

  5. Explicar con claridad a los trabajadores de salud y a los ciudadanos en general sobre el riesgo potencial de una pandemia de influenza y enseñarles prácticas higiénicas eficaces y otras intervenciones de salud publica que pueden proteger contra la infección viral.

  6. Fortalecer los vínculos y la cooperación entre los Ministerios de Salud y los Ministerios de Agricultura, a fin de que éstos puedan prepararse y responder en forma conjunta ante brotes de influenza aviar altamente patógena.

  7. Respaldar una agenda internacional de investigación que permita limitar la diseminación y el impacto de los virus de la pandemia de influenza.

La OMS igualmente ha reafirmado además la importancia de la prevención y control de las pandemias y epidemias anuales en su resolución WHA56.19 de mayo de 20038.


Plan de Preparación para una Pandemia de Influenza
Es imposible predecir cuando puede ocurrir una pandemia, pero los planes de preparación ayudaran a los países a una efectiva evaluación del riesgo y un efectivo manejo del riesgo, lo cual no implica la habilidad de prevenir una pandemia, sino hacer el mejor uso de los recursos disponibles para reducir la extensión de la enfermedad, el impacto de catástrofes secundarias y prevenir el pánico en la población.

La Organización Panamericana de la Salud ha venido apoyando a los países miembros en diferentes actividades para la preparación contra la pandemia como se observa en el Plan Estratégico y Operacional para responder a la Pandemia de Influenza9.


La responsabilidad del manejo de una pandemia de influenza es primariamente de las autoridades nacionales. La OMS recomienda la creación de Comités Nacionales de Planificación de Pandemia10, responsables de desarrollar estrategias apropiadas para sus países. Este Comité debería ser un cuerpo permanente cuyas responsabilidades podrían variar de acuerdo a la situación global y nacional de influenza. Su composición es flexible y puede variar de acuerdo con las estructuras institucionales y políticas presentes en cada país.
Los tipos de organización o expertos sugeridos para ser representados o consultados por el comité son los siguientes: Autoridades de salud pública nacional y regional, representantes de asociaciones médicas, de enfermería, farmacéuticas, virólogos y epidemiólogos, responsables de vacunación, comités de ética, autoridades veterinarias y expertos en virus de influenza animal, representantes de los productores o distribuidores farmacéuticos, representantes de equipos de respuesta a la emergencia sean militares o gubernamentales, Organizaciones no gubernamentales, representantes de los medios de comunicación, entre otros.
El plan para preparación contra la pandemia 10,11 incluye los siguientes aspectos:

  • Fortalecimiento del sistema de vigilancia epidemiológica;

  • Plan de contingencia de los servicios de salud

  • Protocolos de manejo clínico y control de infecciones;

  • Fortalecimiento de la capacidad de producción de vacunas en Latinoamérica.

  • Estrategias de vacunación y para el uso de antivirales en diferentes escenarios de acuerdo a su disponibilidad;

  • Plan de suministro de drogas, vacunas, otros insumos y logística necesaria y

  • Plan de comunicación de riesgos.


Intervenciones no médicas: Existe una gama de intervenciones no médicas que deben ser tomadas por las autoridades nacionales, particularmente aquellas relevantes a reuniones sociales (cierre de escuelas, cinemas, transporte público), otras tales como el lavado de manos, higiene personal, protección de la boca al toser, cuarentenas en situaciones específicas, restricción de viajes. Esta información debe estar incluida en el plan de comunicación de riesgos de cada país, ya que serán las principales medidas que pueden reducir la posibilidad de transmisión al comienzo de la pandemia ante la no disponibilidad de vacunas y medicamentos aunque, en última instancia, no la detendrían totalmente12.
Para efectos del presente documento, se hará énfasis en la información disponible sobre vacunación en caso de una pandemia de influenza. Sin embargo, la vacunación debe estar coordinada con otras actividades a través del plan de preparación para la pandemia en cada país.
VACUNAS CONTRA LA INFLUENZA

Las vacunas para virus de influenza se producen normalmente por crecimiento de los virus semilla en huevos embrionados de pollo. El tiempo que transcurre desde la identificación de la cepa hasta que la vacuna está disponible es de aproximadamente 6-8 meses.


Vacuna contra influenza estacional

La vacuna contra la influenza estacional ha estado disponible por más de 60 años, y se ha demostrado su seguridad y eficacia. Es conocida la reducción de hospitalizaciones y muertes en poblaciones consideradas de alto riesgo. Como los virus de influenza evolucionan constantemente, la vacuna es producida cada año con una composición basada en las cepas más relevantes identificadas a través de la Red Global de Vigilancia de Influenza, coordinada por la OMS desde 1948. Esta red esta constituida por 112 Centros Nacionales en 83 países y 4 Centros Colaboradores de referencia e investigación de Influenza situados en Atlanta, Estados Unidos de América; Londres, Reino Unido; Melbourne, Australia; y Tokio, Japón.


Dos veces al año,(Febrero para el hemisferio Norte y Septiembre para el hemisferio Sur), la OMS, organiza una consulta con los directores de los centros colaboradores y representantes de los laboratorios nacionales para dar las recomendaciones sobre la composición de la vacuna trivalente, conteniendo un virus tipo A (H3N2), uno tipo A (H1N1) y uno tipo B. Desde 1972, la OMS ha recomendado 39 cambios en la formulación de la vacuna contra la influenza.
La producción actual de vacunas es de aproximadamente 300 millones de dosis a nivel mundial y se concentra en Australia, Europa, Japón y Norte América13.
El Grupo Técnico Asesor de Inmunización de la OPS recomienda a los países la vacunación contra influenza estacional de grupos de riesgo definidos por la OMS2, priorizando a los adultos mayores. La OPS también promueve la vacunación de los niños entre 6 y 23 meses de edad. Se ha encontrado que la vacunación de estos grupos de riesgo está entre las intervenciones más costo-efectivas en salud pública14. Otra ventaja de un mejor uso de la vacuna estacional es que ayudará a incrementar la capacidad de producción para responder a una pandemia.
La vacunación contra influenza estacional está siendo introducida progresivamente en la Región de las Américas. Actualmente 15 países15 incluyendo Estados Unidos y Canadá vacunan anualmente contra influenza de manera sistemática a grupos considerados de riesgo.
La eficacia de la vacuna depende primordialmente de la edad e inmunocompetencia del receptor de la vacuna y del grado de similaridad del virus de la vacuna con las cepas del virus circulante. La eficacia de la vacuna es de aproximadamente 70% a 90% en adultos saludables. En personas mayores de 65 años no institucionalizadas, la vacuna puede prevenir entre un 30-70% las hospitalizaciones por neumonía e influenza.

En personas >65 años que viven en instituciones para ancianos la vacuna puede ser efectiva en prevenir entre 50-60% las hospitalizaciones y 80% efectiva en prevenir muertes relacionadas con influenza16.


Vacuna contra el virus pandémico
Las vacunas contra la Influenza son componentes esenciales de una respuesta adecuada a la pandemia. Sin embargo, probablemente no será posible disponer de vacunas durante la primera fase de la pandemia y cuando se disponga de éstas, el suministro de vacunas será muy limitado generando grandes disparidades en el suministro especialmente en países no productores de vacunas17.
Para la producción de una vacuna con un virus pandémico se deben considerar varios aspectos tales como:

  • La reducción del tiempo de producción de las vacunas incluyendo la preparación temprana de las semillas para la producción de vacunas y la preparación temprana de reactivos para probar la potencia de la vacuna u otros enfoques que ahorren tiempo.




  • La investigación de estrategias que economicen el uso del antígeno deberán ser prioridad, así como la producción de vacunas monovalentes y la inclusión de adyuvantes para incrementar la eficacia utilizando bajas dosis de antígeno. No obstante en las poblaciones inmunológicamente vírgenes pueden ser necesarias dos dosis para asegurar protección.




  • El desarrollo de métodos de producción alternativos. Dado que actualmente el pedido de huevos para producir vacunas con la actual tecnología requiere 6 meses de anticipación al comienzo de la producción, deben explorarse otros métodos de producción basados en tecnología de fermentación como el crecimiento del virus en cultivo de tejidos o la producción de antígenos por tecnología de ADN recombinante.

En noviembre de 2004, la OMS convocó una reunión para explorar las formas de acelerar el desarrollo de vacunas contra virus pandémicos18. En ésta reunión se examinó concretamente que debe hacer la industria, los organismos de reglamentación, los gobiernos y la OMS para que esas vacunas estén disponibles rápidamente y en la mayor cantidad posible. En vista del potencial pandémico del virus A/H5N1, durante la sesión del 115 Comité Ejecutivo de la OMS, se recomendó la producción y almacenamiento a granel de esta vacuna.


Sin embargo, el inminente déficit de vacunas en la primera fase de la pandemia forzará a los países a tomar difíciles decisiones concernientes a la población que debería recibir primero las vacunas y drogas existentes.
El establecimiento de metas y prioridades requiere de consideraciones logísticas, éticas, morales, culturales y legales, así como el análisis permanente de la situación epidemiológica, para reorientar las medidas hacia los grupos más afectados.
Los países deben apoyarse en los Comités Nacionales de Planificación de la Pandemia, con amplia representación de todos los sectores, para apoyar a los tomadores de decisiones sobre las metas y prioridades. Debe estar definido con anticipación en su plan de preparación para la pandemia las necesidades de vacunas, los grupos a vacunar, las estrategias y suministro de vacunas. Esta información proveerá los datos e incentivos necesarios para incrementar la producción global. Las estimaciones globales de vacunas dependen de las estimaciones que se hacen en los planes nacionales.
Dadas las limitaciones existentes para vacunar a toda la población, los países pudieran considerar la vacunación de ciertos grupos de población como prioritarios19, haciendo énfasis en que debe realizarse un análisis permanente de la evolución de la pandemia en cada país, para orientar la vacunación de los grupos mas afectados. Los grupos a considerar son:

    1. Responsables de servicios esenciales, (con el fin de evitar que estos sean interrumpidos durante la pandemia): trabajadores de salud en áreas de atención clínica, personal esencial para la producción de vacunas y medicamentos, personal de casas de retiro y para enfermos crónicos, policía, bomberos, fuerzas armadas y personal a cargo de otros servicios públicos.

    2. Personas con mayor riesgo de mortalidad por influenza: residentes de instituciones de ancianos o enfermos crónicos, personas > de 65 años con enfermedades crónicas pulmonares y cardíacas, mujeres embarazadas en el 2º y 3º trimestre de embarazo, niños de 6-23 meses, personas entre 6 meses a 18 años en tratamiento crónico con aspirina, otros grupos vulnerables como comunidades indígenas que viven aisladas, entre otros.

    3. Personas en contacto cercano con personas a alto riesgo: trabajadores de salud y de casas de retiro, familiares en contacto diario con personas a riesgo y personas en contacto diario con niños de 0-5 meses.

    4. Preescolares y escolares, considerados frecuentes diseminadores de la enfermedad en la comunidad.

    5. Personas sin factores de riesgo para complicaciones: Este es el mayor grupo poblacional e incluye adultos y niños saludables. El principal objetivo es reducir la demanda de servicios médicos y permitir que los individuos continúen con sus actividades diarias y evitar mayor disrupción social. Esta decisión depende de la disponibilidad de la vacuna y de la situación epidemiológica que se presente.

Se debe desarrollar un plan de distribución de la vacuna y monitoreo de su seguridad y eficacia de la vacuna, apoyándose si es necesario con canales de distribución privados.


Es importante enfatizar que la mejor garantía para obtener un suministro suficiente de vacuna para una pandemia, considerando la escasez casi segura de ésta, es fomentar la producción nacional o sub-regional de vacuna, para así evitar la dependencia de fuentes externas. La OPS ha promovido reuniones con potenciales productores de la vacuna de Influenza en la Región de las Américas, con el fin de conocer disponibilidad de infraestructuras para su producción. Se estima que a mediano plazo se contará con al menos dos productores en la Región.

CONCLUSIONES

Una pandemia de influenza, puede afectar a una muy alta proporción de la población, por lo tanto, todos los países deben emprender o fortalecer las actividades de preparación incluyendo el componente de vacunación. La vacunación es la mejor herramienta para la prevención y control de una pandemia, pero su disponibilidad será muy limitada en la primera fase de la pandemia.


La OPS en diferentes foros políticos y científicos de la Región, promueve el desarrollo de los Planes Nacionales de Preparación para una Pandemia de Influenza. Es necesario contar con la prioridad política y financiera para la elaboración y validación de dichos planes.
Igualmente, de acuerdo a las reuniones que ha sostenido la OPS con laboratorios productores en la Región, se puede afirmar que la disponibilidad de la vacuna contra influenza será posible a mediano plazo.
Es importante encontrar soluciones estratégicas con otros socios internacionales y nacionales, incluido el sector privado, a fin de reducir la escasez mundial de vacunas contra la influenza. Esto incluye estrategias para uso de vacunas con una menor cantidad de antígenos. La mejor oportunidad de colaboración internacional para mejorar la preparación y acelerar el desarrollo de la vacuna es ahora, antes que comience la pandemia.

AGRADECIMIENTOS


A Carolina Danovaro, por su apoyo en la revisión y edición de éste documento.
BIBLIOGRAFIA


1 Unidad de Inmunización, OPS/WDC

2 Grupos de riesgo definidos por la OMS en el Boletín Epidemiológico Semanal No. 33 de agosto 19 de 2005, en orden de prioridad, a fin de reducir la incidencia de las formas graves de la enfermedad y la muerte prematura: Los residentes de establecimientos de personas de edad y discapacitados; los ancianos que no residen en establecimientos asistenciales, pero padecen enfermedades crónicas cardíacas o pulmonares, enfermedades metabólicas, neuropatías o inmunodeficiencias; todos los mayores de 6 meses de edad con algunas de las enfermedades antes citadas; las personas mayores a partir de un límite de edad definido a nivel nacional, independientemente de otros factores de riesgo; otros grupos definidos con base en los datos y la capacidad nacional, como los contactos de las personas de riesgo, las mujeres embarazadas, los profesionales de salud y otras personas responsables de servicios ensenciales en la sociedad y los niños entre 6 y 23 meses de edad.

1 Osterholm MT. Preparing for the Next Pandemic. N Engl. J Med. 2005 May 5; 352(18): 1839-1842.

2 Potter CW. Chronicle of Influenza Pandemics. In: Nicholson KG, Webster KG, Hay AJ, editors. Textbook of Influenza. , Blackwell Science; 1998. p. 3-18.

3 Pan American Health Organization. Taller Andino Sobre Epidemiología y Diagnóstico de la Influenza.Proceedings of the Workshop on Influenza 2004 Feb 2-5; Lima, Perú. Lima: Sociedad Peruana de Epidemiología, 2004. Doc No. OPS/PER/04.19

4 WHO.Cumulative Number of Confirmed Human Cases of Avian Influenza A/(H5N1) reported to WHO.

5 World Health Organization. Plan de preparación para la pandemia de influenza : el rol de la Oganización Mundial de la Salud y guías para la planificación nacional y regional, Ginebra, Suiza, Abril 1999. Geneva; 1999. Doc No. WHO/CDS/CSR/EDC/99.1 Available from: www.who.int/entity/csr/resources/publications/influenza/en/whoplanspanish.pdf

6 World Health Organization. WHO global influenza preparedness plan : the role of WHO and recommendations for national measures before and during pandemics. Doc No. WHO/CDS/CSR/GIP/2005.5 Available from: http://www.who.int/csr/resources/publications/influenza/WHO_CDS_CSR_GIP_2005_5.pdf

7 World Health Organization. Department of Communicable Disease Surveillance and Response. WHO checklist for influenza pandemic preparedness planning. Geneva; 2005. Doc No. WHO/CDS/CSR/GIP/2005.4 Available from: http://whqlibdoc.who.int/hq/2005/WHO_CDS_CSR_GIP_2005.4.pdf

8 World Health Organization. Prevención y control de las pandemias y las epidemias anuales de gripe. Geneva: World Health Organization; 2003. Doc No. WHA56.19 Available from: http://www.who.int/gb/ebwha/pdf_files/WHA56/sa56r19.pdf

9 PAHO Strategic and Operational Plan for Responding to Pandemic Influenza

10 World Health Organization. WHO global influenza preparedness plan: the role of WHO and recommendations for national measures before and during pandemics. Doc No. WHO/CDS/CSR/GIP/2005.5 Available from: http://www.who.int/csr/resources/publications/influenza/WHO_CDS_CSR_GIP_2005_5.pdf

11 Pan American Health Organization. Lineamientos para la Preparación de un Plan Subregional de Países del Cono Sur para una Pandemia de Influenza. Proceedings of the Conference 2002 December 15-19; Santiago, Chilé. Washington, D.C.: PAHO; 2002. Doc No. OPS/DPC/CD/232/03 Available from: www.paho.org/spanish/AD/DPC/CD/informe-pandemia-influenza.htm

12 Chin James, ed. Control of Communicable Diseases Manual, 17th ed. Washington, D.C.: American Public Health Association; 2000: 270-276.

13 World Health Organization. Avian Influenza: assessing the pandemic threat. Geneva: WHO; 2005. Doc. No. WHO/CDS/2005.29 Available from: http://whqlibdoc.who.int/hq/2005/WHO_CDS_2005.29.pdf

14 Izurieta H. Influenza: Basic Epidemiological Aspects for the Development of Vaccines Epidemiolgical Bulletin. 2001 September;22(3): 11-13.

15 Ropero AM , Oliva Otavio, Danovaro MC. Status of Influenza Vaccination in the Region of the Americas. In: Pan American Health Organization. Abstract Book. Proceedings from the XVI Meeting of the Technical Advisory Group (TAG) on Vaccine-preventable Diseases of the Pan American Health Organization. 2004 November 4-5; Mexico City, Mexico. Washington, D.C.: PAHO; 2004 December.

16 Centers for Disease Control and Prevention (CDC).Influenza. Prevention and Control of Influenza. Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) .

17 World Health Organization. Draft WHO guidelines on the use of vaccines and antivirals during influenza pandemics. Weekly Epidemiological Report. 2002 November 22; 77(47): 394-404.

18 World Health Organization. Proceedings of the WHO meeting on Influenza vaccine manufacturers, national licensing agencies, and government representatives on influenza pandemic vaccines.2004 November 11-12; Geneva, 2004.

19 Pan American Health Organization. Lineamientos para la Preparación de un Plan Subregional de Países del Cono Sur para una Pandemia de Influenza.Proceedings from a Workshop on Influenza; 2002 Dec 15-19; , Santiago, Chile. Washington, D.C.: PAHO; 2002.Doc No. OPS/DPC/CD/232/03 Available from : www.paho.org/spanish/AD/DPC/CD/informe-pandemia-influenza.htm






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