Cilt 35 • Say› 3 • 2004 sklerozan kolanj‹T

127

Cilt 35 • Say› 3 • 2004

SKLEROZAN KOLANJ‹T

Sklerozan kolanjit intrahepatik ve ekstrahepatik safra kanallarının “patchy”

inflamasyonu, fibrozisi ve daralmasıyla karakterize kronik kolestatik bir hastalık-

tır. Hastalığın doğal seyri sırasında safra kanallarının progresif tıkanması, biliyer si-

roz, hepatik yetmezlik ve kolanjiyokarsinom görülmektedir.

Primer sklerozan kolanjit (PSK)

En sık görülen sklerozan kolanjit şeklidir. Tek başına veya diğer hastalıklarla, en

sık inflamatuvar bağırsak hastalıkları (İBH) ile birlikte görülen idiyopatik bir has-

talıktır. 

Sekonder sklerozan kolanjit

Bilinen bir nedene ikincil gelişen sklerozan kolanjit şeklidir. Obstrüksiyon, staz

veya postoperatif biliyer strüktür, koledokolitiyazis, paraziter hastalıklar, konjeni-

tal biliyer anomaliler, kistik fibrozis zemininde gelişen tekrarlayıcı bakteriyel ko-

lanjite ikincil olabilmektedir [1].

Sklerozan kolanjit sınıflaması Tablo 1’de gösterilmiştir.

PR‹MER SKLEROZAN KOLANJ‹T (PSK)

Tanım

PSK, etyoloji veya hastalık ilişkisi bulunmayan, İBH, sistemik fibrozis ve diğer

otoimmün hastalıklarla birliktelik gösteren sklerozan kolanjit olarak tanımlan-

maktadır [1].

Epidemiyoloji

Batılı toplumlarda PSK prevalansının 6-8/100,000 olduğu tahmin edilmektedir

[1]. Amerika Birleşik Devletleri’nde tahmin edilen prevalans 6.3/100,000’dir. Ger-

çek popülasyon taraması sadece Norveç’te yapılmıştır ve PSK insidansı

1.3/100,000 olarak bulunmuştur. Olguların %75-90’ında İBH hastalığa eşlik et-

mektedir. Ülseratif kolit (%87), Crohn hastalığından (%13) daha sıktır [2]. İBH bu-

lunan olguların çok az bir kısmında PSK bulunmaktadır (ülseratif kolitte %3-5.6,

Crohn hastalığında %1.2). PSK olgularında İBH’nin histolojik bulguları, kolon

mukozasının displazisi de dahil olmak üzere, semptomların başlangıcından yedi

yıl kadar önce tespit edilebilmektedir. Ülseratif kolit, beraberinde PSK bulunan ol-

gularda bulunmayanlara göre daha hafif seyretmektedir. PSK nedeniyle karaciğer

transplantasyonu yapılan olgularda immünsüpresif zeminde İBH gelişebilmekte-

D E R L E M E

Hacettepe Tıp Dergisi 2004; 35:127-134

Primer sklerozan kolanjit

Rengin Elsürer

1

, Yusuf Bayraktar

2

1

Araştırma Görevlisi, Hacettepe

Üniversitesi Tıp Fakültesi

İç Hastalıkları Anabilim Dalı,

Ankara

2

Prof. Dr., Hacettepe

Üniversitesi Tıp Fakültesi

İç Hastalıkları Anabilim Dalı,

Gastroenteroloji Ünitesi, Ankara

128

Elsürer ve Bayraktar

H

ACETTEPE

T

IP

D

ERG‹S‹

dir. İBH ile PSK yakın ilişkili olmasına rağmen her iki has-

talığın progresyonunun birbirlerinden bağımsız olduğu

düşünülmektedir [1]. PSK nadiren retroperitoneal fibrozis

veya mediastinal fibrozis ile birlikte görülebilir [2].

PSK olgularının %70’i erkeklerden oluşmaktadır.

Ortalama tanı yaşı 40’tır. Beraberinde İBH olmayan PSK

olgularının çoğunluğu kadındır [2]. Sigara içenlerde in-

sidans içmeyenlere göre daha azdır. Tanı anında olgula-

rın %44’ü asemptomatiktir. Olguların çoğunda intrahe-

patik ve ekstrahepatik hastalık birlikte bulunmaktadır.

Olguların %27’sinde intrahepatik, %6’sında ekstrahe-

patik tutulum ön plandadır [1].

Tablo 1. Sklerozan kolanjit sınıflaması*

PRİMER (PSK)

Kazanılmış immünyetmezlik

Eşlik eden hastalık yok veya inflamatuvar

Selektif immünglobulin A eksikliği

bağırsak hastalığı ile birlikte

AIDS

Ülseratif kolit (ÜK)

Anjiyoimmünoblastik lenfadenopati

Crohn hastalığı (CH)

SEKONDER

Sistemik idiyopatik fibrozis ile birlikte

Obstrüktif kolanjit

Retroperitoneal fibrozis ve retraktil mezenteritis

Koledokolitiyazis

Reidel’s tiroidit

Cerrahi strüktür

Mediastinal fibrozis

Safra yolları parazitleri

Orbital psödotümör

Rekürren piyojenik kolanjit

İnflamatuvar psödotümör

Fungal infeksiyonlar

Peyroni hastalığı

Kistik fibrozis

İdiyopatik otoimmün veya kollajen

Pankreatit

vasküler hastalıklarla birlikte

Konjenital hastalıklar

Sistemik lupus eritematozis

Caroli hastalığı

Sistemik skleroz

Koledok kistleri

Tip 1 diabetes mellitus

Toksik

Sjögren sendromu

İntraduktal formaldehid veya hipertonik salin

Çölyak şupru

İntraarteryel floksiüridine (FUDR)

Otoimmün hemolitik anemi

İskemik

Membranöz nefropati

Vasküler travma

“Rapidly” progresif glomerülonefrit

Toksik vaskülit (FUDR)

Romatoid artrit

Hepatik allogreftin arteryel oklüzyonu

Kronik sklerozan sialadenit

Paroksismal noktürnal hemoglobinüri

ALLOİMMÜN TİP

Neoplastik

Hepatik allogreft reddi

Kolanjiyokarsinom

Kemik iliği naklinde graft versus host reaksiyonu

Hepatoselüler karsinom

İNFİLTRATİF TİP

Metastatik kanser

Histiyositoz X

Lenfoma

Sarkoidoz

Sistemik mastositoz

Hipereozinofilik sendrom (eozinofilik kolanjit)

İMMÜNYETMEZLİK TİPİ

Konjenital immünyetmezlik

Kombine immünyetmezlik

Disgamaglobulinemi

X’e bağlı agammaglobulinemi

* 1 no’lu kaynaktan alınmıştır.

Prognoz

Tanı anında semptomatik olan olguların sağkalım

süreleri asemptomatik olgulardan daha kısadır. Tanı al-

dıktan sonra beklenen sağkalım süresi veya karaciğer

transplantasyonuna kadar geçen tahmini süre 10-15

yıldır [2]. On yıllık sağkalım süresi ortalama %68.8’dir.

Hastalıkla birlikte İBH bulunan olgularda beklenen sağ-

kalım süresi daha uzundur [1].

Yaş, serum total bilirubin, albumin, aspartat ami-

notransferaz (AST) düzeyleri ve varisiyel kanama hika-

yesi, dört yıllık sağkalım süresini belirlemede yararlıdır.

Yaş, serum bilirubin düzeyi ve tanı anındaki histolojik

evre kötü prognozun bağımsız belirleyicileridir. PSK’da

ikincil siroz gelişen olgularda Child-Turcotte-Pugh sı-

nıflamasına göre sınıf A, B ve C’de yedi yıllık sağkalım

süreleri sırasıyla %89.8, %68 ve %24.9’dur [1].

Etyoloji ve patogenez

Hastalığın etyolojisi ve patogenezi bilinmemekte-

dir, ancak toksinler, infeksiyon, iskemi, genetik ve oto-

immün faktörler suçlanan nedenler arasındadır [1].

Enterohepatik toksinler: PSK ile İBH, özellikle ülseratif

kolit birlikte sık görülmektedir. İki hastalık arasındaki bu

ilişki; inflamasyonlu kolonik mukozadan bakteriyel

ürünlerin veya toksik safra asitlerinin safra yollarına geç-

mesi sonucunda kronik kolanjit gelişebileceği görüşünü

doğurmuştur. İnsanlarda intraluminal formaldehid, hi-

pertonik salin veya intraarteryel FUDR gibi kemoterapö-

tik ajanların uygulanmasıyla PSK’ya benzer morfolojik

değişikliklerin geliştiği gösterilmiştir. Biliyer bir toksin

olan 

α-naftilizotiyosiyanürün sıçanlara verilmesiyle in-

sanlardaki sklerozan kolanjite benzer kronik kolanjit ge-

liştiği gösterilmiştir. Ayrıca, PSK olgularının biliyer epitel

hücreleri endotoksin için güçlü immün boyanma göster-

mektedir. Ancak ülseratif kolit ile PSK’nın seyri, süresi ve

şiddeti arasında herhangi bir ilişki gösterilememiştir. Ko-

lektomi sonrasında veya ülseratif kolitten yıllar sonra da

PSK gelişebilmektedir. Bu nedenle her iki hastalık arasın-

daki güçlü birliktelik, ortak nedene veya yatkınlığa iki

ayrı organ cevabını akla getirmektedir [1].

İnfeksiyon: Biliyer sistem steril olmakla birlikte, se-

konder infeksiyonlar PSK’ya benzeyen sklerozan kolan-

jit benzeri bir tabloya yol açabilmektedir. Bunun en ti-

pik örneği CD4+ lenfosit sayısı düşük AIDS olgularında

PSK’ya benzer radyolojik bulguların gösterilmesidir. Bu

olgularda biliyer sistemden Cryptosporidium, Microspori-

dia ve sitomegalovirüs izole edilmiştir [1].

Genetik ve immünolojik faktörler: Hastalık HLA ile iliş-

kilidir ve ailesel bir yatkınlık bulunmaktadır. Diğer oto-

immün hastalıkların bulunduğu ailelerde PSK, bulun-

mayanlara göre daha sıktır. HLA ilişkisi HLA B8, DR52a,

DRB1*0301, DRB1*1301, DRB*0101, Cw*0701 ile göste-

rilmiştir. PSK olgularında ayrıca tümör nekroz faktörü

(TNF) polimorfizmi olduğu saptanmıştır. Olgularda bu-

lunan HLA DR4 alleli hızlı progresyonun bir göstergesi-

dir. Serum otoantikorlarının pozitif bulunma sıklığı art-

mıştır. En sık görülen otoantikorlar antinükleer sitop-

lazmik antikor (ANCA) (%84), antikardiyolipin antikor

(ACA) (%66) ve antinükleer antikor (ANA) (%53)’dur.

Bu antikorlarda sadece ACA’nın histolojik evreyle ilişki-

si gösterilmiştir. Serum kompleman düzeyleri olguların

%80-88’inde yüksektir ve kompleman klerensi düşmüş-

tür. Dolaşımda C3d ve C4d kompleman fragmanlarının

düzeyleri yükselmiştir. Bu bulgular, kompleman siste-

minin klasik yolla aktive olduğunu göstermektedir. Se-

rum interlökin (IL)-8 ve IL-10 düzeylerinin yüksek bu-

lunması artmış humoral cevabı göstermektedir. Portal

mononükleer infiltratta T-lenfositleri çoğunluktadır ve

PSK olgularında serum ve portal alanlarda otoimmüni-

teyle ilişkili olan gama-delta T-hücrelerin sayısı artmış-

tır [1].

İskemi: Biliyer arteryel sistemde cerrahi sırasında

meydana gelen travma veya hepatik allogreft reddine

sekonder arteryel intimal hasar ve proliferasyon PSK’ya

benzer bir tabloya neden olmaktadır. Vaskülitlerde gö-

rülen ANCA, vasküler hasarın bir göstergesi olan anti-

endotel hücre antikoru (AECA) ve ACA’ların PSK ile iliş-

kili olması, PSK patogenezinde immünolojik vasküler

hasar olduğunu düşündürmektedir [1].

Tanı

Tanı tipik kolanjiyografik bulgular, klinik, biyokim-

yasal ve hepatik histolojik bulgularla ve sklerozan ko-

lanjite yol açan diğer nedenlerin ekarte edilmesiyle ko-

nulur. Tanı için endoskopik retrograd kolanjiyografi

(ERCP) altın standarttır. Perkütan transhepatik kolanji-

yografi (PTK) ile tipik duktal değişiklikleri göstermek

mümkündür ancak intrahepatik safra yollarının geniş-

lemediği olgularda yapılması güçtür [1]. Tanı için

ERCP’nin başarısız olduğu olgularda PTK uygulanır [2].

Karaciğer fonksiyon testleri bozuk, asemptomatik, me-

dikal veya endoskopik tedavi planlanmayan olgularda

ERCP endike olmadığından, manyetik rezonans kolan-

jiyografi (MRCP) tanıda yardımcıdır [1]. Sensitivitesi

%83-88, spesifisitesi %92-98 olan MRCP, intrahepatik

safra yollarının görüntülenmesinde kolanjiyografiye

göre yetersiz kalmaktadır [2,3]. Karaciğer biyopsisi sık-

lıkla PSK ile uyumlu bulunmakla birlikte nadiren diag-

nostiktir. Biyopsi hastalığın evrelendirilmesi ve progno-

zunun belirlenmesinde yardımcıdır. Hastalığın şiddeti-

ni belirlemede histoloji veya kolanjiyografi tek başına

yeterli değildir, semptomlar, fizik muayene bulguları,

laboratuvar testleri, portal hipertansiyon için yapılan

129

Primer sklerozan kolanjit

Cilt 35 • Say› 3 • 2004

130

Elsürer ve Bayraktar

H

ACETTEPE

T

IP

D

ERG‹S‹

görüntüleme yöntemleri veya üst endoskopi ile birlikte

değerlendirilmelidir [2].

Patoloji

Laparotomide ortak safra kanalı kalınlaşmış ve sert-

tir. Safra kanalı etrafında ve porta hepatiste inflamatu-

var adezyonlar görülebilmektedir. Hilusta ve gastrohe-

patik ligament içinde büyümüş lenf nodlarına rastlana-

bilmektedir. Epitel ve safra bezleri etrafında mikst tipte

inflamatuvar infiltrasyon mevcuttur. Ana kanallar için-

de safra çamuru ve yumuşak pigment taşları bulunabil-

mektedir. Benzer fibroz kalınlaşma ve kronik inflamas-

yon safra kesesinde görülebilmektedir. Büyük intrahepa-

tik safra kanallarının ince-duvarlı, tübüler veya sakküler

dilatasyonu, semisirküler veya anüler fibrozisi, safra ka-

nallarının fibroz bant halini alması ve tam veya kısmi

luminal obstrüksiyon PSK için patognomoniktir [1].

Karaciğer biyopsisi

Karaciğer biyopsisinde en sık görülen karakteristik

bulgu interlobüler ve septal safra kanallarının “soğan

zarı” şeklinde fibrozisidir. Periduktal fibrozise ek olarak

lenfosit, nötrofil, plazma hücreleri ve eozinofillerden

oluşan pleomorfik infiltrasyon bulunabilmektedir. Kro-

nik hepatitte görülen “güve yeniği” nekrozu PSK olgu-

larında da bulunabilmektedir ve kolanjiyografi yapıl-

maksızın karaciğer biyopsisine dayanarak olgulara

yanlışlıkla kronik hepatit tanısı konulmasına yol aça-

bilmektedir. İntrahepatik ve ekstrahepatik safra kanal-

larının etrafındaki peribiliyer bezlerde proliferasyon,

nonspesifik inflamasyon, fibrozis ve destrüksiyon görü-

lebilmektedir. Patogenezde iskeminin rolünün olduğu

düşünülmesine rağmen damarsal patoloji nadirdir veya

yoktur. Parankimde nonspesifik kolestatik değişiklikler

mevcuttur. Bakır atılımının bozulması sonucu paran-

kimde bakır boyanması artmıştır. Ludwig ve arkadaşla-

rının PSK için geliştirdikleri histolojik sınıflandırma

Tablo 2’de gösterilmiştir. Histolojik evre her zaman

semptomlarla ilişkili değildir [1].

Olguların bir kısmında, genellikle kronik İBH ile bir-

likte, kolestatik biyokimyasal bulgular ve safra kanalla-

rının etrafında tipik konsentrik “soğan zarı” şeklinde

fibrozis olmasına rağmen kolanjiyografi tamamen nor-

mal olarak bulunmaktadır ve hastalık küçük safra kana-

lı PSK’sı olarak adlandırılmaktadır [4]. Bu olgularda ta-

nı, artmış serum bilirubin ve alkalen fosfataz (ALP) dü-

zeyleri ve periduktal fibrozisin görüldüğü karakteristik

karaciğer biyopsi bulgularıyla konulur [6]. Uzun dönem

prognozunun klasik PSK olgularından daha iyi olması,

hastalığın PSK’nın erken evresi olduğunu düşündür-

mektedir. Ancak hastalık progresif seyretmektedir ve ba-

zı olgularda klasik PSK’ya ve/veya karaciğer transplan-

tasyonunu gerektiren son dönem kronik karaciğer has-

talığına kadar ilerleyebilmektedir [6].

Radyolojik bulgular

Ultrasonografide intrahepatik ve ekstrahepatik safra

kanallarında dilatasyon, siroz bulguları, kitle lezyonu

ve safra kesesi hacminde artış görülebilir. Tomografik

bulgular nonspesifik olmakla birlikte dağınık, geniş ve

ana safra kanalı ile ilişkisiz görülen intrahepatik safra

yolları tipiktir. Olguların %66’sında lenfadenopati sap-

tanır. MRCP, ERCP’ye göre tutulan organları daha iyi

gösterir [1].

Kolanjiyografik bulgular

Genellikle ERCP ile yapılan kolanjiyografik görün-

tüleme tanı konulmasını sağlar, hastalığın yaygınlığı ve

varsa dominant strüktür hakkında bilgi verir. Genellik-

le hem intrahepatik hem de ekstrahepatik safra kanal-

ları yaygın olarak tutulmuştur. Tek başına ekstrahepatik

tutulum, İBH olmayan olgularda olanlardan daha sıktır.

Bölgesel duktal tutulum uzun süre stabil kalabilir veya

tüm safra kanallarını tutan hastalığa dönüşebilir. Difüz,

multifokal, genellikle kısa (0.2-2 cm), anüler ve bant

şeklinde, normal veya geniş kanallarla birbirlerine bağ-

lanan darlıklar, “tespih tanesi” görünümü tipiktir. Tam

dolmayan intrahepatik safra kanalları, “budanmış

ağaç” görünümüne neden olur [1]. Dominant strüktür-

ler %7 olguda görülebilir ve en sık (%75) hepatik kana-

lın sağ ve sol ana hepatik dallara ayrıldığı bölgededir

[1,2]. Olguların %15-20’sinde safra kesesi ve sistik kanal

tutulur. Safra kesesinde taş veya mukozal dolma defek-

ti görülebilir [1]. Bazı olgularda büyük safra kanalların-

da Crohn hastalığındakine benzer ülserasyonlar görüle-

bilir [2]. PSK’nın pankreas kanal anormallikleri ile iliş-

kisi tartışmalıdır. Olguların %5-77’sinde pankreatik ka-

nalın tutulduğu bildirilmiştir. Pankreatik kanalın yan

dallarında hafif değişiklikler sıktır [1].

Ayırıcı tanı

Bazı diğer hastalıklar safra kanallarında değişiklik ve

strüktür gelişmesine ve PSK’ya benzer kolanjiyografik

bulgulara neden olabilmektedir. Siroz, karaciğere me-

tastaz, kolanjiyokarsinom ve multipl karaciğer apseleri

Tablo 2. Primer sklerozan kolanjitin histolojik sınıflandırması

Evre I

Portal hepatit ± safra kanalı değişikliği ve kolanjit

Evre II

Periportal fibrozis veya hepatit

Evre III

Septal fibrozis veya köprüleşme nekrozu

Evre IV

Biliyer siroz

biliyer sistemin dikkatli radyolojik incelemesi sonucun-

da PSK’dan ayırt edilebilmektedir. Primer biliyer siroz-

da, PSK’dan farklı olarak intrahepatik safra kanallarının

düzgün daralması ve duktal irregülarite bulunmamak-

tadır. Ayrıca, olgularda yüksek titrelerde bulunan anti-

mitokondriyal antikor pozitifliği ve orta yaşlı kadınlar-

da sık görülmesi de PSK’dan ayırt edilmesinde yardım-

cı bulgulardır [1].

Klinik bulgular

Hastalık en sık 25-45 yaş arasında görülür [1]. Klinik

bulgular değişkenlik gösterir. Olguların büyük çoğunlu-

ğu tanı anında asemptomatiktir ve kolestatik karaciğer

fonksiyon bozukluğu nedeniyle araştırılırken tanı alır-

lar. Asemptomatik olguların bazılarında histolojik ve

radyolojik olarak ileri evre hastalık bulunabilir. Olgula-

rın bazıları uzun yıllar asemptomatik kalabilir [2]. Tanı

anındaki en sık görülen semptomlar sarılık, kaşıntı ve

karın ağrısıdır [1]. Semptomlar geliştiği anda olguların

çoğunda hastalık ileri evrededir. Histolojik ve radyolo-

jik olarak erken evre hastalığın bulunduğu olgular

asemptomatik olabilirler, ancak tüm olgular takipte

semptomatik hale gelirler. Olguların %10-15’inde inter-

mittant bakteriyel kolanjit epizodları bulunmaktadır

[2]. Nadiren akut hepatit benzeri tablo ile seyredebilir.

İntestinal malabsorbsiyon ve anoreksi aşırı kilo kaybına

yol açabilir. Stabil olgularda ani kilo kaybı kolanjiyokar-

sinomu akla getirmelidir. Tanı anında siroz komplikas-

yonları ve portal hipertansiyon nadirdir [1].

En sık görülen fizik muayene bulgusu sarılık ve he-

patomegalidir. Splenomegali olguların üçte birinde

mevcuttur [1].

Serum ALP düzeyleri tipik olarak iki-beş kat artmış-

tır ve genellikle serum gamma glutamil transpeptidaz

(GGT) ve 5’nükleotidaz düzeylerinde artışla birliktedir.

Serum aminotransferaz düzeyleri artmış olmakla birlik-

te üç-dört kattan fazla artış nadirdir. Sarılığı olan olgu-

larda serum direkt bilirubin düzeylerinde yüksektir [1].

Sıklıkla bilirubin düzeylerinde, erken evreler dahil, be-

lirgin dalgalanmalar görülebilir [2]. Düşük serum albu-

min düzeyleri ilerlemiş hastalığın veya malnütrisyonun

göstergesidir. Vitamin K eksikliğine veya malabsorbsi-

yona bağlı olarak protrombin zamanı uzayabilmekte-

dir. Bakteriyel kolanjit atakları sırasında lökositoz (poli-

morfonükleer hücre hakimiyeti) bulunabilmektedir. Ol-

guların çok az bir kısmında eozinofili görülmektedir,

ancak bu bulgunun klinik anlamı bilinmemektedir [1].

Hipergamaglobulinemi olguların %30’unda mevcuttur.

En sık immünglobulin M (IgM) düzeyi (%50) yüksek

bulunur [1,2]. Olguların %65-84’ünde ANCA, %35’inde

AECA pozitif bulunabilmektedir. Antimitokondriyal

antikor tipik olarak negatiftir [1].

Komplikasyonlar

Hastalığa bağlı pek çok komplikasyon gelişebilmek-

tedir. Bu komplikasyonlar Tablo 3’te özetlenmiştir. Kro-

nik kolestaz yağ ve yağda çözünen vitaminlerin malab-

sorbsiyonuna neden olur. Kalsiyum eksikliği gelişebil-

mektedir. İleri presirotik ve sirotik karaciğer hastalığın-

da vitamin A, D, K ve E eksikliği görülebilmektedir. En

sık gelişen komplikasyon gece körlüğü ve osteoporoz-

dur. İleri yaş, uzun İBH süresi ve ileri evre karaciğer has-

talığı osteoporoz için risk faktörleridir.

Safra asitlerinin ve bakırın parankimal hücrelerde

birikimi ve safra kanallarındaki fibroinflamatuvar ola-

yın karaciğer parankimine doğru ilerlemesi, progresif

karaciğer parankimin hasarına neden olur; porto-portal

köprüleşme ve biliyer siroz gelişir. Olgularda varis kana-

ması, asit ve karaciğer yetmezliği gibi ileri evre karaci-

ğer hastalığının komplikasyonları gelişir. Karaciğer yet-

mezliği PSK olgularında en sık görülen ölüm nedenidir.

Ülseratif kolit nedeniyle opere edilen olgularda

mortalite artmıştır ve en sık görülen postoperatif

komplikasyon kanamadır. Opere edilen olgularda ileal

poş infeksiyonuna daha sık rastlanmaktadır.

PSK tanısı konulduktan sonra olguların %77’sinde

biliyer taş tespit edilmektedir. Bu olgular endoskopik gi-

rişimden fayda görürler [1].

PSK olgularının %20’sinde kronik pankreatit geliş-

mektedir. Kronik pankreatit gelişmesinde safra çamuru-

nun ve Oddi sfinkterinde meydana gelen fibrozisin dı-

şında otoimmün mekanizmaların da rolü olduğu düşü-

nülmektedir [7].

PSK premalign bir hastalıktır. Olguların %3-20’sinde

kolanjiyoselüler karsinom gelişmektedir. Malignansi ta-

nısı konulduktan sonra ortalama sağkalım süresi beş

aydır. Tümör en sık ortak safra kanalında ve bifurkasyo-

nunda gelişir. Alkol ve sigara kullanımı malignansi ris-

kini arttırır [1]. Tanı sıklıkla PSK tanısı aldıktan sonraki

ilk bir yılda konulmaktadır (%50). PSK tanısı sırasında

sarılık, kaşıntı, karın ağrısı ve halsizlik semptomu olan

131

Primer sklerozan kolanjit

Cilt 35 • Say› 3 • 2004

Tablo 3. Primer sklerozan kolanjit komplikasyonları

• Nütrisyonel komplikasyonlar

• Sekonder biliyer siroz

• Kanama

• Biliyer taş oluşumu

• Pankreas hastalıkları

• Kolanjiyokarsinom 

• Hepatoselüler karsinom 

• Kolon neoplazileri

• İleal poş infeksiyonu

olgularda kolanjiyoselüler karsinom daha sıktır ve ma-

lignansi öncesinde bir yıldan uzun süren İBH hikayesi

mevcuttur [8]. Malignansi gelişimini düşündüren ko-

lanjiyografik bulgular arasında belirgin duktal dilatas-

yon, progresif strüktür gelişimi ve 1 cm’den büyük po-

lipoid kitle lezyonu sayılabilir. Serum CA 19-9 ve CEA

düzeyleri tanıda yardımcıdır. ERCP sırasında sitolojik

“fırça” örneklenmesi ile %50 olguda tanı konulur. Ço-

ğunlukla eksplorasyon yapılmadan tanı koymak güç-

tür. PSK olgularında hepatoselüler karsinom daha sıktır

ve hepatoselüler karsinom fibrolamellar varyantı bildi-

rilen olgular mevcuttur. Ayrıca, bu olgularda kolon ne-

oplazilerine daha sık rastlanmaktadır [1]. PSK olguların-

da hepatobiliyer malignansi (kolanjiyoselüler karsi-

nom, hepatoselüler karsinom, safra kesesi karsinomu)

gelişme oranı %13.3’tür ve en sık ilk bir yılda saptan-

maktadır; hepatobiliyer malignansi 161, kolorektal kar-

sinom 10, pankreas karsinomu 14 kat daha sıktır [9].

Tedavi

PSK’nın medikal, endoskopik veya cerrahi (karaci-

ğer transplantasyonu dışında) tedavisi bulunmamakta-

dır (Tablo 4). Tedavi palyatiftir. Tedavinin amacı komp-

likasyonların tedavisi ve karaciğer transplantasyonu

için optimal zamanın belirlenmesidir [1].

Kronik kolestaz ve komplikasyonlarının tedavisi

Kaşıntı PSK’da sık görülen bir semptomdur ve sant-

ral opiyoid reseptörlerinin artmasına bağlı olduğu dü-

şünülmektedir. Tedavisinde kolestiramin yeterli safra

asit akışı olduğu sürece etkilidir ve başlangıç dozu gün-

de üç kez 4 gram’dır. Doz hastaya göre ayarlanmalıdır

ve tedavinin başlangıcından sonraki iki-dört gün içinde

kaşıntı kaybolur. Kolestiramini tolere edemeyen olgu-

larda kolestipol kullanılabilir. Diğer ilaçlarla birlikte

kullanıldıklarında 2.5-3 saat arayla alınmalıdırlar. Ka-

şıntının geçmediği olgularda rifampin (günde iki kez

150 mg) veya fenobarbital (geceleri 60-100 mg) kullanı-

labilir. Antihistaminikler hafif kaşıntısı olan olgularda

sıklıkla yararlıdır. Tüm tedavilere dirençli kaşıntıda na-

loksan veya naltreksan denenebilecek ilaçlardandır.

Plazmaferez özellikle karaciğer transplantasyonu plan-

lanan olgularda kullanılan tedavideki son seçenektir.

Ayrıca, olgularda yağda çözünen vitaminlerin düzeyle-

ri yakın takip edilmeli ve gerekirse yerine konulmalıdır.

Tekrarlayan kolanjit atakları antibiyotik tedavisiyle et-

kili olarak tedavi edilmekle birlikte PSK’nın progresyo-

nunu yavaşlatmada antibiyotik tedavisinin etkili oldu-

ğu gösterilememiştir. Kolanjitin tedavi ve profilaksisin-

de safra yollarına geçişi iyi olan siprofloksasinin kulla-

nılması önerilmektedir. Kullanılabilecek diğer ilaçlar

arasında amoksisilin ve trimetoprim-sülfametoksazol

(TMP-SMZ) sayılabilir. Dominant strüktürlerin balon

dilatasyonu veya stentle genişletilmesi ile bakteriyel ko-

lanjit ataklarının sayısı azalır, kolanjiyografik bulgular-

da ve biyokimyasal testlerde düzelme gözlenir [2].

Primer sklerozan kolanjitin tedavisi

Hastalığın tedavisinde pek çok kloretik, immünsüp-

resif ve antifibrotik ilaç denenmiştir, ancak ilaçların

hiçbirisi hastalığın doğal seyrini değiştirememiştir [2].

Ursodeoksikolik asit: Kolestatik hastalıkların tedavi-

sinde kullanılan hidrofilik bir safra asitidir. Normalde

safra asit konsantrasyonunun %3’ünü oluşturur. Far-

makolojik dozda (10-15 mg/kg/gün) oral alımından

sonra, pasif noniyonik difüzyon yoluyla esas olarak

ince bağırsak, daha az kolondan absorbe edilir. Yemek-

lerle birlikte alındığında absorbsiyon artar. Karaciğer-

de glisin ve daha az olarak taurin ile konjuge edilerek

safraya aktif halde salınır. Konjuge formları distal ile-

umdan, endojen safra asitleri ile yarışarak absorbe

olurlar ve enterohepatik sirkülasyona karışırlar. Absor-

be olmayan fraksiyonu kolonda dekonjuge edilerek li-

tokolik asite dönüştürülür ve karaciğerde sülfolizas-

yon sonrası ekskrete edilir. Böbrekten eliminasyon %5

civarındadır [10].

Ursodeoksikolik asit kullanılması ile safranın hidro-

filik özelliği arttığından hidrofobik safra asitlerinin

hücre duvarında olan zararlı etkileri önlenir. Ayrıca, ur-

sodeoksikolik asit, kalsiyum ve protein kinaz C aracılı-

ğıyla bazolateral sekresyonu arttırır ve kolanjiyoselüler

hidrofobik safra asit miktarını azaltır. Sonuç olarak ur-

sodeoksikolik asit; kolanjiyositleri sitotoksik safra asit-

lerinin etkisinden korur. İlacın bir diğer etki mekaniz-

ması safra asitlerinin biliyer sekresyonu arttırarak endo-

132

Elsürer ve Bayraktar

H

ACETTEPE

T

IP

D

ERG‹S‹

Tablo 4. Primer sklerozan kolanjitin medikal tedavisi*

Etkisiz

Muhtemel etkili

Antibiyotikler

Ursodeoksikolik

Azatioprin

asit (yüksek doz?)

Kolestiramin

Kolşisin

Glikokortikoidler

Siklosporin 

Budesonid

D-Penisilamin

Metotreksat

Takrolimus

Transdermal nikotin

Pentoksifilin

* 1 no’lu kaynaktan alınmıştır.

jen safra asit düzeyini ve serum bilirubin düzeyini dü-

şürmektir. Safra asiti bağımlı ve bağımsız safra akışını

arttırır. Bu etkisini taşıyıcı proteinler (Bsep, Mrp2) ara-

cılığıyla meydana getirir. Hidrofobik safra asitlerinin bi-

rikimine bağlı apopitozis, kolestatik karaciğer hastalık-

larında hepatosit ölümünün esas nedenidir ve ursodeok-

sikolik asit antiapopitotik etki göstererek safra asitine

bağlı apopitozise karşı koruyucudur [10]. Sonuç olarak

ursodeoksikolik asit kolestazı azaltır, biyokimyasal para-

metrelerde düzelme sağlar, ancak halsizlik, kaşıntı gibi

semptomlara, histolojik progresyona, sağkalım süresine

ve transplantasyon zamanına etkisi bulunmamaktadır

[1]. Tedavi için önerilen doz 13-15 mg/kg/gün’dür. Safra-

nın yetersiz alkalinizasyonu ilacın absorbsiyonunu

azaltacağından, PSK olgularında ilacın daha yüksek

dozlarda kullanılabileceği düşünülmektedir, ancak bu-

nun için yapılmış kontrollü ve kapsamlı çalışmalar bu-

lunmamaktadır [10]. Tablo 5’te ursodeoksikolik asitin

PSK’da kullanımı ile ilgili yapılmış olan kontrollü çalış-

malar özetlenmiştir, bu çalışmaların hiçbirinde ursode-

oksikolik asitin hastalığın doğal seyrinde etkili olduğu

gösterilememiştir [2].

Ülseratif koliti olan ve steroid alan olgularda PSK ge-

lişmektedir veya hastalık progresyon göstermektedir ve

steroidlerle monoterapi etkili gibi görünmemektedir.

Budesonid ile serum ALP ve AST düzeyleri düşerken, se-

rum bilirubin düzeyleri yükselmektedir. Portal infla-

masyonda belirgin düzelme olmaktadır, ancak steroid-

lerin fibrozis ve hastalığın evresine etkileri bulunma-

maktadır. Steroidlerin ursodeoksikolik asit ve azatiop-

rinle kombinasyonları ile ilgili yeterli veri bulunma-

maktadır [11]. Ayrıca, steroidlerin osteoporoz gelişmesi-

ni ve ilerlemesini hızlandırıcı etkileri vardır [2]. Azatio-

prin, siklosporin A, metotreksat, takrolimus, kolşisin ve

pentoksifilin ile ilgili kontrollü ve kontrolsüz çalışmalar

ve vaka raporları bildirilmiştir. Ancak bu ilaçların hiçbi-

risi ile monoterapi önerilmemektedir [12]. Kolşisinin

tek başına veya steroid ile birlikte kullanımının etkisiz

olduğu gösterilmiştir. Siklosporinin kaşıntı, halsizlik,

karaciğer fonksiyonları veya transplantasyonsuz sağka-

lım süresine etkisi bulunmamaktadır. Yapılan kontrol-

süz bir çalışmada takrolimus (FK 506)’un bir yıl sonun-

da karaciğer fonksiyonlarında iyileşme sağladığı göste-

rilmiştir, ancak kısa süreli kullanımı ve histolojik ve ko-

lanjiyografik bulguların olmayışı ilacın kullanımını kı-

sıtlamaktadır. Metotreksat kontrolsüz bir çalışmada ka-

raciğer fonksiyonlarında ve histolojisinde iyileşme sağ-

lamıştır, ancak yapılan çift-kör kontrollü bir çalışmada

transplantasyonsuz sağkalım süresini uzatmadığı sonu-

cuna varılmıştır. Pentoksifilin TNF üretimini önlemek-

tedir, ancak semptomlar ve karaciğer fonksiyonlarında

iyileşme sağlamamaktadır. Kapriüretik ve antifibrotik

özelliği olan D-penisilaminin semptomlara, karaciğer

fonksiyonlarına ve histolojisine, sağkalım süresine etki-

si bulunmamaktadır [2]. Bir antifibrotik ilaç olan pirfe-

nidon PSK olgularında bir yıl süreyle kullanılmış, kara-

ciğer fonksiyonlarında, inflamasyon ve fibrozis derece-

sinde, histolojik evrede ve kolanjiyografik bulgularda

iyileşme saptanmamıştır [11]. Bir antihiperlipidemik

olan bezafibratın kullanıldığı PSK vakaları bildirilmiştir.

Bezafibrat karaciğer fonksiyon testlerinde iyileşme sağ-

lamıştır ancak kısa takip süresi ve histolojik iyileşme ile

ilgili veri olmaması nedeniyle ilacın kullanımı için da-

ha fazla çalışma gerekmektedir [13]. Yakın geçmişte

spesifik antilenfosit aktiviteye sahip bir nükleosid ana-

loğu olan Cladribine ile yapılan bir çalışmada, erken

evre PSK olgularında hepatik lenfositik inflamasyonu

azalttığı gösterilmiştir [12].

PSK’da dominant strüktürün endoskopik dilatasyo-

nu ve ursodeoksikolik asit tedavisi kombine edildiğin-

de, transplantasyonsuz sağkalım süresinin uzadığı gös-

terilmiştir [14]. Tekrarlayan dilatasyonlara ek olarak in-

termittant stent yerleştirilmesi veya nazobiliyer kateter

perfüzyonu alternatif tedavilerdir. Bu nedenle ERCP ta-

nı için altın standart olmanın yanında aynı zamanda

önemli bir tedavi aracıdır. Dominant strüktüre ayrıca

cerrahi olarak dilatasyon veya koledokojejunostomi uy-

gulanabilir. Ancak bu tedavi şekli erken evre histolojik

değişiklikleri olan ve semptomatik ekstrahepatik veya

perihiler strüktürü olan olgularda tercih edilmektedir.

133

Primer sklerozan kolanjit

Cilt 35 • Say› 3 • 2004

Tablo 5. Ursodeoksikolik asitin primer sklerozan kolanjitte kullanımıyla ilgili yapılan kontrollü çalışmalar*

Beuers

Stiehl

Lindor

Mitchell

Hasta sayısı

14

20

105

24

UDCA dozu

13-15 mg/kg/gün

750 mg/gün

13-15 mg/kg/gün

20 mg/kg/gün

Tedavi süresi

12 ay

Ort= 45 ay

Ort= 0.5-72 ay

24 ay

Semptomlar

Değişiklik yok

Değişiklik yok

Değişiklik yok

Değişiklik yok

Karaciğer

İyileşme

Bilirubin dışında

İyileşme

İyileşme

fonksiyon testleri

iyileşme

Histoloji

İyileşme

İyileşme

Değişiklik yok

İyileşme

* 2 no’lu kaynaktan alınmıştır.

134

Elsürer ve Bayraktar

H

ACETTEPE

T

IP

D

ERG‹S‹

Uygun yapılmayan cerrahi girişimler gelecekte yapıla-

cak karaciğer transplantasyonunda komplikasyonlara

neden olabilmektedir [12].

İleri evre PSK’da karaciğer transplantasyonu etkili

olan tek tedavi yöntemidir. Transplantasyon endikas-

yonları arasında varislere veya portal gastropatiye bağlı

kanama, dirençli asit ve/veya bakteriyel peritonit, tek-

rarlayan bakteriyel kolanjit, progresif kas atrofisi ve he-

patik ensefalopati sayılabilir. Transplantasyon sonrası

üç yıllık sağkalım süresi %85-90 arasındadır. Transplan-

te edilen safra kanallarında strüktür gelişimi sık karşıla-

şılan bir problemdir. Transplantasyon sonrası tekrar

PSK gelişme sıklığı ve zamanı tartışmalıdır, ancak olgu-

ların ortalama %10-20’sinde PSK gelişmektedir [2].

Kaynaklar

1.

Farrell RJ, Kelly CP. Sclerosing cholangitis and recurrent

pyogenic cholangitis. In: Feldman M, Friedman LS, Sleisen-

ger MH (eds). Sleisenger & Fordtran’s gastrointestinal and

liver disease pathophysiology/diagnosis/management. Vol

2. 7

th

ed. China, 2002; 1131-47.

2.

Lee YM, Kaplan MM, and the Practice Guideline Commit-

tee of the ACG. Management of primary sclerosing cholan-

gitis. Am J Gastroenterol 2002; 97:528-34.

3.

Textor J, Flacke S, Pauleit D, et al. Three-dimensional mag-

netic resonance cholangiopancreatography with respira-

tory triggering in the diagnosis of primary sclerosing cho-

langitis: comparison with endoscopic retrograde cholangi-

ography. Endoscopy 2002; 43:984-90.

4.

Chapman RG. Small duct primary sclerosing cholangitis. J

Hepatol 2002; 36:692-4.

5.

Bayraktar Y, Arslan S, Sağlam F, Uzunalimoğlu B, Kayhan B.

What is the association of primary sclerosing cholangitis

with sex and inflammatory bowel disease in Turkish pati-

ents? Hepatogastroenterology 1998; 45:2064-72.

6.

Angulo P, Maor-Kendler Y, Lindor KD. Small-duct sclero-

sing cholangitis: a long-term follow-up study. Hepatology

2002; 35:1494-500.

7.

Ichimura T, Kondo S, Ambo Y, et al. Primary sclerosing cho-

langitis associated with autoimmune pancreatitis. Hepato-

gastroenterology 2002; 49:1221-4.

8.

Boberg KM, Bergquist A, Mitchell S, et al. Cholangiocarci-

noma in primary sclerosing cholangitis: risk factors and cli-

nical presentation. Scand J Gastroenterol 2002; 37:1205-11.

9.

Bergquist A, Ekbom A, Olsson R, et al. Hepatic and extrahe-

patic malignancies in primary sclerosing cholangitis. J He-

patol 2002; 36:321-7.

10. Paumgartner G, Beuers U. Ursodeoxycholic acid in choles-

tatic liver disease: mechanisms of action and therapeutic

use revisited. Hepatology 2002; 36:525-31.

11. Angulo P, MacCarty RL, Slyvestre PB, Jorgensen RA, Weis-

ner RH, Larusso NA. Prifenidone in the treatment of pri-

mary sclerosing cholangitis. Dig Dis Sci 2002; 47:157-61.

12. Holtmeier J, Leuschner U. Medical treatment of primary

sclerosing cholangitis. Digestion 2001; 64:137-50.

13. Kita R, Kita-Sasai Y, Hanaoka I, et al. Beneficial effect of be-

zafibrate on primary sclerosing cholangitis (three case re-

ports). Am J Gastroenterol 2002; 97:1849-51.

14. Stiel A, Rudolp G, Klöters-Plachky P, Sauer P, Walker S. De-

velopment of dominant bile duct stenoses in patients with

primary sclerosing cholangitis treated with ursodeoxycho-

lic acid: outcome after endoscopic treatment. J Hepatol

2002; 36:151-6.