Ağrı patofizyolojisi Yrd. Doç. Dr. Yavuz YÜcel

Ağrı patofizyolojisi

Yrd. Doç. Dr. Yavuz  YÜCEL

Nöroloji Anabilim Dalı

Ağrı ?



Ağrı, olası bir doku hasarına karşı vücudumuzu 

uyarmak için sinyaller üreten sinir sisteminin hayati 

fonksiyonlarındandır.



Ağrı, gerçek ya da potansiyel doku hasarıyla ilişkili 

hoş olamayan duyusal ve duygusal deneyimdir.



“Var olan veya olası doku hasarına eşlik eden veya bu 

hasar ile tanımlanabilen, hoşa gitmeyen duyusal ve 

emosyonel deneyim” 



“Ağrı bir korunma mekanizması” olarak 

tanımlanmaktadır.

Nosisepsiyon



Bedenin bir bölgesinde bir doku hasarı olduğu 

zaman bunun özelleşmiş sinir uçları (nosiseptör) ile 

SSS’ne götürülmesi, algılanması ve buna karşı 

fizyolojik, biyokimyasal ve psikolojik önlemlerin 

harekete geçirilmesine nosisepsiyon denir.



Ağrı, nosisepsiyon içinde bir algılama olup kişiye ve 

koşullara göre değişen bir duygulanım şeklidir.



Tüm nosiseptör aracılı uyarılar ağrı oluşturur, ancak 

tüm ağrılar nosisepsiyondan kaynaklanmaz. 

Ağrı sınıflaması

Ağrı nöroanatomik ve nörofizyolojik 

olarak sınıflandırılır



Nosiseptif ağrı



Nöropatik ağrı



Deafferentasyon ağrısı



Reaktif ağrı



Psikosomatik ağrı

Nosiseptif ağrı



Serbest sinir uçlarındaki ağrı reseptörlerinin 

uyarılmasıyla ortaya çıkar.



Ağrı ileten lifler ile omuriliğe oradan da talamusa 

iletilen ve serebral korteks tarafından ağrı olarak 

algılanan uyaranlar, nosiseptörlerce algılanır.



Somatik ve visseral olarak ikiye ayrılır.



Somatik ağrı somatik afferent liflerle visseral ağrı ise 

sempatik lifler ile taşınır.

-Somatik ağrı



İç organlar hariç deri, kas ve eklemleri de 

içeren bütün vücut bölgelerinde oluşan 

ağrıdır.



Deriden kaynaklanan ağrı > yüzeyel somatik 

ağrı



İskelet kasları, eklemler, bağ dokusu ve 

fasiyalardan kaynaklanan ağrı > derin 

somatik ağrı



Somatik sinirlerden kaynaklanan ağrı ani 

başlar, keskindir, iyi lokalize edilir.



Sinir köklerinin yayılım bölgesinde veya 

periferik sinirler boyunca algılanır.



Vücudun baş bölgesinin altında kalan bölümde somatik 

ağrı duyusu hücresi radiks posteriordaki spinal 

ganglionda bulunan spinal sinir lifleri ile gelir.



Baş bölgesinin ağrı duyusu ise n. Trigeminusun periferik 

dalları ile ganglion trigeminalede bulunan genel 

somatik afferent lifler ile taşınır.



Ganglion trigeminale nöronlarının santral uzantıları 

beyin sapında traktus spinalis nervi trigeminiyi 

oluşturur.



Nucleus spinalis nervi trigemini lifleri karşı tarafa geçip 

talamus, daha sonra Brodmann 3,1,2 de sonlanır.

Visseral ağrı



Organlardan kaynaklanan ağrıdır.



Visseral ağrı mekanizmalarının somatik ağrıya 

göre farklılıkları vardır.



Her organdan kaynaklanmaz (karaciğer böbrek 

gibi solid organlar, akciğer parankimi ağrıya 

hassas değildir).



Her zaman doku harabiyeti ile ilişkili değildir 

(örn. Barsakların kesilmesi ağrıya yol açmaz).



Başka bölgelere yayılır



Motor ve otonom reflekslerle birlikte görülür 

(bulantı kusma gibi).



Bazı organların ağrıya hassas olmaması bu 

organların periferik reseptörlerinin özelliğine 

bağlıdır.



Visseral ağrının geniş bir bölgeye yayılması ise 

visseral afferent nosiseptif yolların MSS’de 

dağılımına bağlıdır.



Genellikle sindirim kanalı, safra yolları ve 

üreter gibi içi boş organların aşırı gerilmeleri 

veya düz kasların aşırı kasılması sonucu ağrı 

duyulur.



Karaciğer böbrek ve dalak gibi organları saran 

kapsüllerin zorlanması ile ağrı ortaya çıkar.



Organlardan kaynaklana ağrı MSS’ne sempatik 

sistem içinde iletilir.



İç organların parankiması ve beyinde ağrı 

reseptörleri bulunmaz.



Arter duvarları, periton, plevra, dura mater ve 

diğer bağ dokusu bulunan yerlerde ağrı 

reseptörleri bulunur.



Organlardan gelen otonom aferentlerin arka 

boynuzda somatik ağrı yoluna taşınması ile 

buradaki somatik sinirin inerve ettiği cilt 

alanında ağrı (yansıyan ağrı) duyulur.

Psikosomatik ağrı



Psişik ve psikososyal sorunların arttığı 

durumlarda ağrı olarak tanımlanan 

duygulardır.



Somatizasyon; hasta bir anlamda ağrıyı 

kullanmakta, çeşitli kişisel, ekonomik ve 

toplumsal sorunların ağrı biçiminde ifade 

ederek ilgi çekmeye ve toplumun kendisi 

üzerinde dikkatini toplamaya 

çalışmaktadır.

Ağrı mekanizmaları



Uyarıyı tanıyan reseptörler, üst merkezlere 

iletmek için gerekli yollar, bir santral 

mekanizma ve bir cevap mekanizması bulunur.



Periferden kortekse kadar uzanan ağrılı 

uyaranlar sinapslarla birbirlerine ileten 3 ana 

sensoriyel nöron grubunu oluşturur.



1. primer duyusal nöron (1. nöron)



2. spinal nöron (2. nöron)



3. talamokortikal projeksiyon nöron grubu (3. 

nöron)



Primer duyusal nöronlar nosiseptif ve 

nosiseptif olmayan bilgiyi periferden medulla 

spinalise taşırlar.



Primer duyusal aferent liflerin periferik uçları 

(nosiseptör) deri, subkutan doku, periost 

eklem kapsülü, kas (çizgili kas ve düz kas), 

adventisya, plevra ve peritonda lokalizedir  ve 

de myelinsiz sinir uçlarıdır.



Santral uçları medulla spinalis arka 

boynuzunda spinal nöronlarla sinaps yapar.



A-beta lifleri > myelinli kalın hızlı iletimli lifler. 

Normal olarak zararlı olmayan uyarıyı iletirler.



A delta lifleri > ince myelinli, orta kalınlıkta ve ileti 

hızındadır (20 m/s) hem zararlı hem de zararlı olmayan 

uyarıyı iletir. Mekanik uyarının yanında ısıya karşı da 

hassastır. 



C lifleri > myelinsiz, ince, yavaş iletimli liflerdir. Zararlı 

uyarıyı iletirler, mekanik, ısı ve kimyasal uyarıya 

hassastır. 



Reseptörlerin görevi, mekanik, termal ve kimyasal 

enerjiyi transduser olarak elektriksel sinyallere 

dönüştürmektir. 

Ağrılı uyaranın üst merkeze iletilmesi



Transdüksiyon: Sinirlerin sensoriyal 

uçlarında uyarının, elektriksel aktiviteye 

dönüştürüldüğü aşamadır.



Transmisyon: Nosiseptörler ile algılanan 

uyarıların, duyusal sinirler ile üst merkeze 

iletilmesidir.



Modulasyon:  Ağrılı uyaran medulla 

spinaliste değişime uğramakta ve bu 

değişim üst merkezlere iletilmektedir.



Persepsiyon: Çıkan yollar ile üst merkeze 

ağrının iletilmesi ve algılanmasıdır.

Periferik sensitizasyon



Ağrılı uyaran sonucu doku hasarı olan bölgede 

yapısal ve kimyasal değişiklikler ortaya çıkar.



İmmün sistem hücreleri buraya göç eder.



Nörojenik inflamasyon cevabı ile P maddesi, nörokinin 

A, kalsitonin gen related peptid salgılanır. 



Duyusal ve sempatik sinir liflerinde uyarılma 

eşiklerinde değişiklik ve inflamatuar hücrelerin 

kimyasal mediatörler salgılanır. 



Yüksek eşik değerdeki nosiseptörler uyarılarak 

periferik sensitizasyon (duyarlılaşma) meydana gelir.



Düşük şiddetteki mekanik uyarılar, ağrılı olarak 

algılanmaya başlar (hiperaljezi)

Ağrı iletimi ile ilgili nöronlar



A-delta ve C lifleri omuriliğe girince hemen ikiye 

ayrılırlar.  Birkaç segment yukarı ve aşağıya devam 

ederek Lissauer traktusunun bir kesimini 

oluştururlar. Bunların akson  kollateralleri de dorsal 

boynuz içine girer. 



Nosiseptif sinir uçlarının bu santral terminalleri 

dorsal boynuz gri cevherinin marjinal zonu (lamina-

I) ile subsantia gelatinosa (lamina-II)'da yer alan 

nöronlarla sinaps yaparlar. 



Bazı A-delta liflerinin uzantıları daha derinde 

bulunan lamina-V hücrelerine ulaşır.

Ağrı yolu (lat. spinotalamik yol)



Ağrılı uyaranları taşıyan periferik liflerin hücre cismi, 

yani ağrı yolunun birinci nöronu arka kök  

ganglionlarında yer alır. 



Buradan kalkan lifler spinal korda girer ve substantia 

gelatinosa'da  arka boynuz hücreleri ile sinaps yapar. 

Yani ağrı iletiminde ikinci durak spinal korddur. 

Substantia gelatinosa'da enkefalinerjik ara nöronlar 

bulunmaktadır. 



Ağrı yolunun üçüncü nöronu talamustadır.



Talamusdan çıkan uzantılar da kortekse giderek 

postsentral girusda sonlanır.

Lat. Spinotalamik yol

Ağrı kontrol mekanizması



M. Spinalis düzeyinde primer aferentleri 

baskılayıp kontrol altında tutan sistem; 

inen kontrol sistemleridir.



Periakuaduktal gri cevher nöronları, 

formasyo retikülaris ve lokus seruleus 

gibi supraspinal inen kontrol 

mekanizmaları, endojen peptitler 

seratonin, noradrenalin, GABA gibi 

birçok nörotransmitter içerir.

Antinosiseptif inici sistemler

Özellikle endojen opioid peptidlerin keşfi ile ağrılı 

uyaranlara karşı spinal ve supraspinal düzeyde 

enkefalinerjik ve monoaminerjik bir inhibisyon varlığı 

gösterilmiştir. Bunlar üç gruba ayrılırlar:



Mezensefalik periaquaduktal gri cevherde yer alan 

enkefalinerjik nöronlardır. Bunlar serebral korteks ve 

hipotalamus ile bağlantı içindedirler.



Retiküler formasyonun bazı çekirdeklerinden 

başlayıp,  medulla spinalis  arka boynuzunda 

sonlanan noradrenerjik nitelikteki lifler.



Antinosiseptif spinal segmental  mekanizmada 

özellikle spinal enkefalinerjik nöronlar rol oynar



Ağrı impulsları öncelikle substans p ve glutamat 

tarafından tetiklendiği düşünülmektedir.



Spinotalamik yol nöronlarındaki aktivite inen yollar 

tarafından modüle edilir.



Beynin bazı bölgelerinin uyarılması spinotalamik 

hücrelerin zararlı uyaranlara yanıtını inhibe eder.



İnen yolların rafe nükleus, periakuduktal ve beyin sapı 

retiküler formasyon,  periventriküler gri madde, VPL 

talamik nükleus ve parietal korteksten köken aldığı 

bilinmektedir.

Patofizyolojik Ağrı Sınıflaması



Nosiseptif Ağrı

Somatik / Visseral

Doku hasarı sonucu 

oluşan, sinir 

uçlarının sağlam 

olduğu durumlar.



Nöropatik Ağrı

Sinir sistemindeki 

primer lezyondan 

veya fonksiyon 

bozukluğundan 

kaynaklanan ağrı.

Nöropatik ağrı



Sinir sisteminin herhangi bir bölümünün hasarından 

kaynaklanan ağrı



Vücudun herhangi bir yerindeki nöropatik ağrı periferik 

sinir sisteminden, santral sinir sisteminden ve otonom 

sinir sisteminden kaynaklanabilir.



Periferik ve santral kaynaklı nöropatik ağrı olarak ikiye 

ayrılır. 



Nöropatik ağrı belirtileri

Sürekli / Aralıklı



Yanma



Zonklama



Karıncalanma



Elektrik şoku benzeri



Nöropatik ağrı sendromlarının tanısında ağrının 

nöroanatomik yayılımı, 



Periferik sinir, sinir kökü, pleksus veya santral yolu 

ilgilendiren duysal disfonksiyonun varlığı, 



Mikst sinir travmalarında zayıflık, kas atrofisi ve derin 

tendon refleks kaybı gibi semptomların tanınması 

önemlidir. 



Bunun yanında sinir sisteminin her hangi bir 

bölgesinde harabiyet veya disfonksiyon sonucu gelişen 

pozitif ve negatif fenomenlerin saptanması birinci ve 

en önemli koşuldur. 



Pozitif ve negatif fenomenler etkilenen fonksiyonel 

sistemle ilişkili olarak ortaya çıkarlar ve motor, duysal 

veya otonom sinir sistemini ilgilendiren bulgular olarak 

görülürler

.



Duyusal pozitif fenomenler parestezi, disestezi ve 

ağrıdır. 



Otonom sinir sistemi tutulmasında pozitif fenomenler 

vazokonstriksiyon, hiperhidroz ve piloereksiyondur. 



Negatif fenomenler ise motor tutulumda parezi, 

paralizi, duysal tutulumda hipoestezi, hipoaljezidir.



Otonom sinir sistemi tutulumunda vazodilatasyon, 

hipo/anhidroz, piloereksiyon defisiti semptomlarıdır. 



Tüm nöropatik ağrı olgularında pozitif ve negatif 

fenomenler bir dereceye kadar beraberce bulunurlar

Nöropatik ağrı sendromlarında klinik bulgular

-

Spontan, devamlı veya paroksismal ağrı

- Duyu kaybı ve ağrı

- Allodini ve hiperaljezi

- Refere (yansıyan) ağrı ve anormal ağrı yayılımı



Allodini ağrısız uyaranlara verilen ağrı cevabıdır. 



Aynı şekilde hoş olmayan duyu algılanması ise disestezi

olarak tanımlanır. 



Allodini mekanik ve termal uyaranlarla ortaya çıkar. 



Mekanik uyaranlar sonucu gelişen allodiniden A beta 

lifleri veya yüksek eşikli mekanoreseptörler sorumludur. 



Allodininin gelişmesinde santral sensitizasyon 

gereklidir. 



Hiperaljezi ise periferik reseptörlerin sensitizasyonuna 

bağlı olup ağrılı uyarana verilen cevabın artışıdır ve 

lezyon bölgesinde gelişir.



Hiperaljezinin aynı bölgede daha geniş alanlara 

yayılması ile tanımlanan sekonder hiperaljezi santral 

sensitizasyon sonucudur.



Diğer semptomlardan hiperpati ; allodini ve 

hiperaljezinin bir varyantıdır.



Hiperpati deriden gelen ani ve patlayıcı bir ağrı 

cevabıdır. 



Hiperpati periferik ve santral deafferentasyon 

bulgusudur ve nöropatik ağrıda sinir lifi kaybı varsa 

görülür.

Nöropatik ağrı nedenleri



I-Periferik sinir lezyonları

A- Lokal nedenler

-Tuzak nöropatiler, 

-Kompleks bölgesel ağrı sendromu,

-Postherpetik nevralji,

-Diabetik mononöropati,

-İskemik nöropati,

-Poliarteritis nodosa,

-Posttravmatik nevralji

B- Diffüz nedenler; -Diabetes mellitus (en sık), amiloid, 

plazmositom,  duyusal herediter nöropatiler,  AİDS 

nöropatisi, B vitamini yetmezliği, toksik nöropatiler



II-Santral lezyonlar:

-Dorsal kök gangliyonu (DRG) lezyonları,

-Pleksus yaralanmaları,

-Spinal kord traktus lezyonları (travma, tümör, 

siringomiyeli),

-Orta beyin-pons lezyonları,

-Talamik lezyonlar (tümör, inme),

-Kortikal lezyonlar olarak sınıflandırılır

Nöropatik ağrı mekanizmaları



Nöropatide, sinirler sensitize olabilirler ve kendi kendilerine 

ateşleme yapabilirler



Sensitize nöronlardaki bu spontan ateşlemeler rostral değişikliklere 

(santral sensitizasyon) yol açarak geniş myelinli liflerinin spontan 

aktivitesi ile dizestezi ve ağrı oluşumuna neden olur. 



Uyarıya bağlı ağrı (allodini), ya sensitize nosiseptörlerin (ateşleme 

için düşük eşikli) ya da santral olarak sensitize olmuş spinal kord 

içine düşük eşikli A-beta liflerinin ateşlenmesiyle gelişmektedir.



Periferik sinir hasarı sonrası spinal kordda kısa ve uzun süreli 

değişiklikler görülmeye başlar. 



Bu değişiklikler hipereksitabiliteyi getirir ve sonuçta arka boynuza 

yoğun nosiseptif girişi ortaya çıkar.



Ayrıca sinir hasarı sonrası ortaya çıkan demyelinizasyon nedeniyle 

sinir lifi boyunca ektopik uyarılar yayılmaya başlar. Bu ektopik 

deşarjlar hasar sonrası çok uzun süre (aylar, yıllar) sürebilir.

Periferik mekanizmalar

.

Ektopik spontan deşarj

. Nosiseptör sensitizasyonu

. Sempatik aktivite, sempatik-afferent 

coupling, katekolaminlere hipersensitivite

. Lifler arasında anormal iletişim

. Periferik sinir trunkusunda inflamasyon

Santral mekanizmalar



Nosiseptif inputların modülasyonunda 

değişiklikler-ağrı kontrol sistemlerinde 

bozulma



Anatomik reorganizasyon-

nöroplastisite, santral sinaptik 

reorganizasyon



Santral sensitizasyon



Disinhibisyon

Santral sensitizasyon



Tekrarlayıcı nosiseptif afferent uyarıların m.spinalis 

arka boynuz nöronlarında yaptığı eksitabilite 

değişiklikleri ile oluşur.



Santral sensitizasyonda A-beta liflerinin SSS’inde 

değişikliklere bağlı olarak ağrı oluşturmaya başlar.



Düşük frekanslı ve tekrarlayan nosiseptif uyarılar 

arka boynuz nöronlarında uzun süreli artan 

depolarizasyona neden olacaktır.



Sonuçta birkaç saniyelik C lifleri uyarısında arka 

boynuz nöronlarında birkaç dakikalık 

depolarizasyona yol açar.