yaparlar; ayrıca anksiyolitik (anksiyetiyi gide­rici)



Yüklə 132 Kb.
tarix07.06.2017
ölçüsü132 Kb.
HİPNOSEDATİF İLAÇLAR I:

GENEL ÖZELLİKLERİ VE BENZODİAZEPİNLER
Bütün hipnotikler ufak dozda verildiklerinde sadece sakinleşme (sedasyon) yaparlar; ayrıca anksiyolitik (anksiyetiyi gide­rici) etki de yaparlar. Huzursuzluk, endişe, korku ve emosyonel gerginlik gibi durumlar varsa bunları anksiyolitik ve sedatif etkiye bağlı olarak hafifletebilirler veya giderebilirler. Bu grup ilaçlar sedatif-hipnotikler diye de adlandırılırlar. Hipnotik etki yapan düzeyin üstünde­ki dozlarda verildiklerinde bilinç kaybına neden olurlar ve kişide genel anestezi hali oluştururlar. Çok kısa etki süreli barbitüratlar ve midazolam hariç cerrahi genel anestezi için kullanılmazlar; yüksek dozda alınırlarsa, solunumu fazla deprese ederler, nörolojik ve kardiyovasküler fonksiyonlarda önemli bozukluklar ya­parlar ve kişiyi komaya sokarlar. İntihar girişiminde en sık kullanılan ilaçlar arasındadırlar.




Hipnosedatif ilaçların doza bağımlı olarak oluştur­dukları yukarıda belirtilen tesirler (sırasıyla sedasyon, uyku. genel anestezi ve koma), gerçekte tek bir temel et­kinin çeşitli derecelerini veya kantitatif basamaklarını temsil ederler. Bu sayılan tesir­ler, SSS'de depresyonun artmasına bağlı olarak birbirini izleyen durumlardır.

Hipnosedatif ilaçların çoğunun antikonvülsan etkisi vardır. Barbitüratlardan fenobarbital ve mefobarbital ve benzodiazepinlerden klonazepam, nisbeten selektif antikonvülsan etkinlik gösterdiklerinden, epilep­sinin kronik tedavisi için kullanılırlar.

Hipnosedatif ilaçlardan benzodiazepinler, meprobamat ve diğer propandiol türevleri sedatif veya anksiyolitik etki oluşturan alt doz basamaklarında, santral etkile­riyle çizgili kas tonusunu düşürürler

Hipnosedatif ilaçlar bilinci bozmayan mutad dozlar­da genellikle analjezik (antinosiseptif) etki yapmazlar. Benzodiazepinler i.v. verilmelerini izleyen er­ken dönemde geçici bir analjezi yapabilirler; bunun amnezi oluşmasına bağlı olması muhte­meldir. Barbitüratlar düşük dozlarda hiperaljezi yaparlar. Şiddetli ağrısı olan ve bu yüzden uyuyamayan bir hastaya tek başına hipnotik ilaç verilme­si kontrindikedir; bu durumdaki hastaya uygun bir narkotik-olmayan analjezik ilaç ile birlikte hipnotik ilaç ve­ya sadece bir narkotik anal­jezik uygulanabilir.

Hipnosedatif ilaçların yaptığı sedasyon: i)vijilansın (zihinsel çevikliğin) ve buna eşlik eden psikomotor reak­siyon yeteneğinin (reaktivitenin) normal sınırın altına düşürülmesi ve ii) eğer psikomotor reaktivite endojen ve/veya eksojen nedenlerle normal sınırların üstüne çık­mışsa bunun normal bir dikkatlilik ve reaktivite düzeyi­ne düşürülmesidir.

Anksi­yolitik etki, ideal veya teorik olarak; ilacın birinci duru­mu oluşturmaksızın anksiye­te halini ve ona eşlik eden aşırı psikomotor reaktiviteyi gidermesidir. Hipnosedatif ilaçlar; değişik derecede de olsa, kural olarak her iki etkiyi de meydana getirirler.

"Sedatif-hipnotik" ve "anksiyolitik" ilaç grupları ve etil alkol arasında çapraz-tolerans ve çapraz bağımlılık ilişkisinin olması bunların farmakolojik özellikleri arasındaki yakın benzerliği doğ­rular. Bu benzerliğin temel nedeni; bu ilaçların, santral etkilerinin çoğunu nöronlarda, klorür kanalını da içeren GABA/benzodiazepin reseptör kompleksini etkileyerek meydana getirmeleridir.



Anksiyete, çoğu zaman kişinin içindeki konflikte ve­ya dışında oluşan sıkıntılı duruma (psişik stres'e) karşı gelişen emosyonel ve somatik nitelikli bir psikonörotik bozukluktur. Anksiyete akut olabildiği gibi, kronik veya kalıcı da olabilir aşırı anksiyete durumlarına, fobiler adı verilir (agorafobi, klostrofobi vb. gibi). Dış bir faktöre bağlı olarak veya gö­rünüşe göre dış bir motif olmaksızın, birden ortaya çı­kan kısa süreli aşırı anksiyete durumuna panik reaksiyo­nu denir.

Hipnosedatif İlaçların Etki Mekanizmaları

Barbitüratların ve benzeri hiposedatif ilaçların SSS'inde primer etki yerinin, retiküler aktive edici sistemde­ki bazı çekirdekler olduğu, benzodiazepin türevi ilaçların ise anksiyolitik tesirinin limbik sistem ile il­gili olabileceği ileri sürülmüştür.



Benzodiazepin reseptörleri ve GABA-benzodiazepin etkileşmesi: Gama-aminobutirik asid postsinaptik nöron membranında kendine özgü reseptörleri (GABAA resep­törleri) aktive ederek bu reseptörlere kenetlenmiş klorür kanalının açılmasına (hiperpolarizasyona) neden olur. Böylece GABA nöronlarda postsinaptik ve duruma göre presinaptik inhibisyon yapar.

Benzodiazepinler, GABAA reseptörü üzerinde kendilerine özgü BZ bağ­lanma yerlerine (veya BZ reseptörlerine) bağlanarak far­makolojik etkilerini oluştururlar. Ayrıca nöronlar üzerinde benzodiazepinlerin etkinlik gösterebilmesi için ortamda GABA bulunmasının gerekir ve ortamdaki GABA düze­yinin artmasına paralel olarak benzodiazepinlerin etkin­liğinin artar.

Benzodiazepin reseptörlerinin nöromediyatörü yani doğal ligandı belli değildir. Son zamanlarda benzodiazepin reseptörlerini etkileyerek deneysel anksiyete oluşturan bir "anksiyete peptidi" bulunmuştur; bu maddeye DBİ (diazepam binding inhibitor) adı verilir. İdrarda bulunan ve BZ reseptörlerine yüksek afini­teli bir biçimde bağlanabilen tribulin'in de anksiyetenin endojen nöromediyatörü olabileceği varsayımlanmıştır. Ayrıca bir β-karbolin bileşiğinin benzodiazepin reseptörlerinin doğal nörome­diyatörü olabileceği bir varsayım olarak ileri sürülmüş­tür,

Doğal ligandın varlığı ve niteliği gibi, benzodiazepin­lerin, BZ reseptörlerinin agonisti mi yoksa antagonisti mi oldukları da halen tartışma konusudur. Uzun süre ben­zodiazepin uygulanan hayvanların beyninde BZ reseptö­rü dansitesinin artmadığı, fakat azaldığı gözlenmiştir. Bu ve diğer deneysel sonuçlar benzodiazepin­lerin BZ reseptörlerinin agonisti ol­duklarını gösterir. Ancak BZ re­septörlerinin doğal ligandının, benzodiazepin türü bir agonistten ziyade ters agonist bir maddenin olması muh­temel görülmektedir.

Yapılan incelemeler beyinde en az iki tür BZ reseptörünün bulunduğunu göstermiştir. Bunlara BZ1 ve BZ2 reseptörleri adı verilmiştir. Benzodiazepinler, sonuçta, GABAA reseptörünü aktive ederler ve böylece klorür kanallarının açılma frekan­sını artırırlar; fakat açık kalma süresini değiştirmezler. Ortamda GABA yoksa, benzodiazepinler klorür kanalla­rını ve dolayısıyla klorür konduktansını etkileyemezler; bu durumda nöronları inhibe edemezler.

Barbitüratlar ise klorür kanallarını aşağıda açıklandığı gibi direkt ola­rak da açabilirler. Benzodiazepinler; GABA ve GABA agonistlerinin, doz-cevap eğrisini sola kaydırırlar; fakat onların maksi­mum etkilerini (efikasitelerini), barbitüratların aksine ar­tırmazlar.

BZ reseptörlerinin hipotetik bir ligandının benzodiazepin benzeri anksiyoli­tik bir etki veya aksine anksiyojenik etki oluşturması mümkündür. Benzodiazepin reseptörünü etkileyen ters agonist (inverse agonist) β-CCE (β-karbolin-3-karbok-silik asid etil esteri)'nin maymunlarda insanlardaki anksiyeteye benzeyen bir durum meydana getirdiği gözlen­miştir. Ayrıca GABAA/BZ resep­tör kompleksinde pikrotoksinin bağlanma yerini etkile­yen pentilentetrazol'un subkonvülsif dozda i.v, injeksiyonu insanda anksiyete hali meydana getirir.

Deney hayvanlarında β-CCE'nin meydana getirdiği deneysel "anksiyete" halinin beta-blokörler, serotonin antagonistleri ve noradrenerjik (α2) agonist klonidin ile hafıfletildiği bulunmuştur. Bütün bu bulgulara dayana­rak insanda anksiyete sendromun ortaya çıkmasına seratonerjik ve noradrenerjik sistemlerin aracılık etkileri ileri sürülmüştür.


Benzodiazepinlerin diğer nöromediyatörlerle etki­leşmeleri: Bunlara göre benzodiazepinler, sero­tonerjik tonusu azaltırlar. Benzodiazepinler, SSS'deki noradrenerjik yolakların kaynağını oluştu­ran locus coeruleus'u inhibe ederler. Bu yerin elektrik­sel stimülasyonu primatlarda anksiyete ve korku hali oluşturur. Sıçanlarda akut benzodiazepin uygulanması GABA aracılığı ile striatumda enkefalin düzeyini düşürür;

Benzodiazepinler SSS'de inhibitör nöromodülatör olan adenozin’in uptake'ini inhibe eder­ler. Bu ilaçların sedatif ve santral çizgili kas gevşetici et­kilerine bu etkileşmenin katkısı olduğu bir varsayım ola­rak ileri sürülmüştür.





Şekil: GABAA reseptörü, BZ bağlanma yeri, klorür (Cl-) kana­lı ve barbitürat bağlanma yerinin şematik olarak gösterilişi. Solda: Nöron membranı üzerinde iki alfa, iki beta ve bir gama alt-birimden oluşan pentamerik GABAA reseptör kompleksinin üç boyutlu yapısı Sağda: Komplek­sin enine kesitinde fonksiyonel önemi olan yapıların şematik ifa­desi.

GABA; reseptör kompleksi üzerinde barbitüratların selektif olarak bağ­landıkları yüksek afiniteli bir bağlanma yeri vardır; bu yere veya noktaya, barbitürat antagonisti pikrotoksinin selektif olarak ve barbitüratlarla kompetisyona girerek bağlandı­ğı için pikrotoksinin bağlanma yeri adı verilir. Bu yer pratik olarak hipotetik barbitürat reseptörü olarak kabul edilebilir.


GABAA/BZ reseptörü/klorür kanalı kompleksinde barbitüratlar hem allosterik ve hem de direkt etki göste­rirler. Şöyle ki: i) Barbitüratlar, tıpkı benzodiazepinler gibi, GABAA reseptörlerinin GABA'ya afınitesini ve du­yarlığını artırırlar. Böylece GABA'yi potansiyalize eder­ler ve onun doz-cevap eğrisini, benzodiazepinlerin yap­tığından daha fazla sola kaydırırlar; ayrıca maksimum GABA etkisini (efikasitesini) artırırlar, ii) Yüksek dozda verilen barbitüratlar klorür kanallarını, kanallar üzerindeki direkt etkileri ile de açarlar, iii) Benzodiazepinler klorür kanallarının birim zaman zarfında açılma sayısını (açıl­ma frekansını) artırdıkları, fakat açık kalma süresini de­ğiştirmedikleri halde, barbitüratlar klorür kanallarının açık kalma süresini artırmak suretiyle klorür kondüktansını artırırlar ve nöronlarda bu şekilde inhibisyon yapar­lar, iv) Benzodiazepinlerin BZ reseptörlerine bağlanmasını barbitüratlar potansiyalize ederler.

Monoaminerjik ve kolinerjik sistemlerin uyku ile iliş­kisi ve ilaçlar tarafından etkilenmesi: SSS'nde serotoner­jik. noradrenerjik, dopaminerjik ve sistemlerin uyanıklığın sürdürülmesi ve uyku oluşmasındaki rolü konusunda etraftı incelemeler yapılmışsa da bu konuda hala yeterli derecede aydınlatılamamış birçok nokta var­dır.
HİPNOSEDATİF İLAÇLARIN ORTAK FARMAKOKİNETİK ÖZELLİKLERİ

Hipnosedatif ilaçlar mutad olarak ağızdan kullanılır­lar. Çoğu fazla lipofilik oldukları için mide-barsak kana­lından çabuk absorbe edilir. Lipofilliklerinin fazlalığı yanında suda biraz olsun çözünebilmeleri de çabuk absorpsiyon için gereklidir: Yeterli derecede suda çözünmeyenle­rin, asid yapıda iseler sodyum tuzları, bazik nitelikte ise­ler hidroklorür ve diğer tuzları hazırlanmak suretiyle çö­zünürlükleri artırılmıştır.

Hipnotik olarak kullanılanların çoğu ağız­dan alındıklarında başlangıçta, beyinde yüksek konsant­rasyonda toplanırlar; bunların beyinden eliminasyonları esas itibariyle redistribüsyon olayına bağ­lı olarak gelişir. Bunda ve dolayısıyla hipnotik etkinin so­na ermesinde (devam süresinde) metabolizma veya itrah hızlarının yani eliminasyon hızlarının önemi ikinci dere­cededir.

Hipnotik ilaçların çoğu karaciğerde mikrozomal en­zimler tarafından metabolize edildikten sonra inaktif metabolitler halinde itrah edilirler. Hipnotiklerin ve onların etkin metabolitlerinin yıkımının süresi ilacın hipnotik etki süresi ile değil, fakat daha ziyade artık-etki süresi ile ilişki göste­rir. Yıkımı yavaş olan ilaçlar belirgin artık-etki gösterir­ler; ayrıca bu ilaçlar hipnotik olarak günde bir kez alın­dıklarında bile vücutta giderek birikirler ve artık-etkinin şiddeti giderek artar. Ancak ilaca karşı tolerans gelişme­si bu durumu kısmen frenleyebilir.

Hipnosedatif ilaçlar, lipofilik oluşları nedeniyle pla­sentadan fötal dolaşıma, emziren kadın­larda süte geçerler ve emzirilen bebekte kadının aldığı doza göre değişen bir derecede sedasyon yapabilirler.

Benzodiazepinler dışında kalan hipnosedatif ilaçla­rın çoğu, mikrozomal enzimleri indükledikleri için, diğer ilaçlarla klinik yönden önemi olan farmakokinetik etki­leşmeler gösterirler.



BAĞIMLILIK VE TOLERANS OLUŞMASI VE SUİSTİMALİN ÖNLENİLMESİ

Bütün hipnosedatif ilaçların psişik ve fiziksel bağım­lılık oluşturma potansiyeli vardır. Fiziksel bağım­lılık bu ilaçların bir süre devamlı kullanılması sonucu, hastanın isteği ve beklentileri dışında ister istemez geli­şen bir biyolojik durumdur. Hipnotik kullanılması sırasında, ilacın türüne göre az veya çok tolerans gelişir. Tolerans derecesi ile fiziksel bağımlılığın derinliği genellikle orantılıdır. Devamlı kul­lanılan barbitüratlar birden kesildiği zaman klinik ba­kımdan belirgin bir yoksunluk sendromu halinin oluştuğu bildirilmiştir

Uyku ilaçlarına karşı tolerans, biyokimyasal ve/veya fannakodinamik niteliktedir. Hipnosedatif ilaçlara karşı gelişen tolerans kısmi tiptedir. İlacın sedatif ve hipnotik etkileri­ne

karşı tolerans geliştiği halde, aşırı dozda yaptığı mo­tor bozukluklara (ataksi ve dizartri gibi), bellek ve algı­lama bozuklukları ile bunlara bağlı konfüzyona ve uslamdaki bozukluklara karşı pek tolerans gelişmez.

Hipnosedatiflerin çoğu uluslararası ve ulusal kontrola tabi ilaçlar­dır. Türkiye'de özel yeşil reçeteye yazılmaları gerekir. Flunitrazepam kırmızı reçeteye yazılır. Bağımlılık yapma ve suistimal edilme potansiyeli olma­yan veya çok az olan aldehid türevi ve antihistaminik ni­telikteki hipnosedatifler kontrol dışıdır.

BENZODİAZEPİNLER

Benzodiazepin­ler günümüzde dünyada en fazla kullanılan ilaç grupla­rından biridir

Genel üstünlükleri: i) Terapö­tik indeksleri yüksektir, ii) Akut zehirlenme halinde eğer tek başlarına alınmışlarsa (örneğin alkol ve diğer depresanlarla birlikte alınmamışlarsa) ölüme neden olmaları na­dir görülen bir durumdur, iii) Karaciğerde oksidatif en­zimleri pek indüklemezler ve diğer ilaçlarla bu bakım­dan etkileşme olasılıkları barbitüratlara göre düşüktür, iv) Anksiyolitik etkileri­ni; nisbeten belirgin bir sedasyonla birlikte olmaksızın yapma olasılıkları vardır, v) Üyelerinin çoğunun psişik ba­ğımlılık oluşturma potansiyelleri, barbitüratlarınkine nisbetle daha düşüktür.

Benzodiazepinlerin etki sürelerine göre sınıflandırıl­ması:

i) Uzun etki süreli benzodiazepinler: Diazepam, klordiazepoksid, klorazepat, prazepam, halazepam, medazepam, flurazepam ve kuazepam'dır. Son ikisi hipnotik olarak, diğerleri ise anksiyolitik olarak kullanılır. İçlerin­de en fazla kullanılanı diazepamdır.

ii) Orta etki süreli benzodiazepinler Bunlar oksazepam, alprazolam, lorazepam, temazepam, nitrazepam ve flunitrazepamdır. İlk ikisi anksiyolitik olarak, diğerleri ise hipnotik olarak kullanılırlar.

iii) Kısa etkili süreli benzodiazepinler: Bunlar midazolam ve triazolamdır. Hipnotik olarak veya preanestezik medikasyon için kullanılırlar; midazolam genel anes­tezi indüksiyonu yapmak içinde kullanılmaktadır.

Benzodiazepin reseptörlerini etkileyen maddelerin sınıflandırılması:

i) BZ re­septör agonistleri: Bunların örneği anksiyolitik ve hipnotik etki yapan benzodiazepinler ve zopiklon'dur.

ii) Ters (inverse) agonistler: Bunlar BZ reseptörünü aktive eden, fakat benzodiazepinlere zıt yönde agonist etkileri (konvülsan, prokonvülsan ve anksiyojenik etki gibi) oluşturan agonistlerdir. Ters agonist­lerin örnekleri konvülsan etki yapan bazı β-karbolin-3-karboksilat esterleri (β-CCM ve β-CCE gibi).

iii) BZ reseptör antagonistleri: Gerek agonistlerin ve gerekse ters agonistlerin etkisini ortadan kaldırırlar. En fazla incelenen örneği, flumazenil'dir.

Farmakokinetik Özellikleri

Uzun etki süreli benzodiazepinlerin ortak aktif metaboliti, karaciğer­de N-dealkilasyon olayı ile mikrozomal enzimler tarafın­dan oluşturulan desmetildiazepam'dır. Farmakolojik et­kiden sorumlu olan hem ana bileşik ve hem de bu aktif metabolittir. Uzun etki süreli benzodiazepinier tek doz halinde verilirse ilacın plazma düzeyi kısa bir süre için MEK düzeyinin üstüne çıkar. Fakat aynı doz bir süre günde bir veya daha sık uygulanırsa, ilaç ve metaboliti vücutta birikir Bu nedenle uzun etki süreli benzodiazepinlerin tam belirgin etkileri en az 5-14 günlük bir tedaviden sonra ortaya çıkar.

Çeşitli uzun etkili benzodiazepinlerin desmetil metabolitleri karaciğerde glüküronik asid ile konjüge edile­rek böbreklerden itrah edilirler. Oksazepam ve lorazepam gibi orta etki süreli ilaçlar, bir ara metabo­lite dönüşmeden doğrudan doğruya konjügasyona uğra­yarak inaktive edilirler;

Kısa etki süreli benzodiazepinler, moleküllerinde ya 3-hidroksi grubu içerirler veya karaciğerde hızlı bir şe­kilde α-hidroksi metabolitlerine dönüştürülürler. Bu ne­denle karaciğerde hızlı bir şekilde glüküronik asidle konjüge edilip etkisiz hale getirilirler ve bu şekilde böb­reklerden itrah edilirler.

Benzodiazepinlerin eliminasyon yanlanma ömürleri bireyler arasında fazla değişkenlik gösterir.

Simetidin, oral kontraseptifler ve daha düşük dere­cede olmak üzere alkol, izoniazid ve fenitoin benzodia­zepinlerin N-dealkilasyon ve 3-hidroksilasyon olayları ile oksidlenmelerini inhibe ederler.



Farmakolojik Etkileri

Terapötik açıdan en önemli etkileri anksiyolitik etkidir. Anksiyolitik etkiyi, diğer hip-nosedatif ilaçlardan farklı olarak genellikle belirgin bir sedatif etki göstermeyen dozlarda oluştururlar. Ancak, yüksek dozda belirgin sedasyon, daha yüksek dozda hipnotik etki de yaparlar. Motor koordinasyonu yüksek dozda bozarlar, psikomotor reaksiyon hızını azaltırlar. Belleği, anımsamayı ve intellektüel işlemleri doza bağımlı bir şekilde bozarlar. Bu etkile­rin çoğuna karşı başta sedasyon olmak üzere uzun süre kullanıldıklarında kısmi tolerans gelişir. Anksiyolitik et­kilerine karşı tolerans gelişmez. Benzodiazepinler antikonvülsan etkinlik de gösterirler. Santral etkileri ile çizgili kasların tonusunu, özellikle rijidite varsa azaltırlar. Bu etki, ge­nellikle sedasyon yapan dozlarda ortaya çıkar; ancak klonazepam sedatif-olmayan dozlarda da çizgili kas gev­şemesi yapar.

Benzodiazepinler, alkol ve diğer SSS depresanı bir ilaçla birlikte alınmaları durumu dışında, hipnosedatif ilaçlar içinde terapötik indeksi (güvenlik indeksi) en yük­sek olan ilaçlardır. Teratojenik etki potansiye­li nedeniyle gebeliğin ilk üç ayında kullanılmamalıdırlar.

ANKSİYOLİTİK VE SEDATİF OLARAK KULLANILAN BENZODİAZEPİNLER

Diazepam

Anksiyolitik ve santral kas gevşetici etkisine ilave olarak, belirgin antikonvülsan etki gösterir. Sonuncu et­ki yönünden benzodiazepinler arasında en güçlü olan ilaçtır. Tek dozunun etki süresi kısadır (4 saat). Mide-barsak kanalından hızlı absorbe edildiği için etkisi çabuk başlar. Karaciğerde kısmen demetilasyona uğrar ve et­kin metaboliti desmetildiazepam'a dönüşür. Eliminasyonu yavaştır. Anksiyolitik olarak ağızdan günde iki kez 2-10 mg dozunda verilir.

Parenteral uygulanması iv. olarak yapılır, i.m. İnjeksiyonuna konvülsiyon, akut çizgili kas spazmı, akatisia, şiddetli anksiyete ve tetanus gibi durumlarda başvurulur. Endoskopik incelemelerde ve kardiyoversiyonda hastayı sakinleştir­mek için de i.v. uygulanabilir. Status epileptikusta, alkol yoksunluk sendromunda yavaş i.v. injeksiyonla uygulanabilir.

En sık görülen yan tesirleri uyuşukluk ve sarhoşluk duyumsamadır. Se­kiz aydan daha uzun süre devamlı diazepam verilenler­de fiziksel bağımlılık oranı % 43'e çıkmıştır. Yoksunluk sendromunun önlenmesi için uzun süre devamlı diazepam alanlarda ilaç, 1-2 hafta içinde günlük dozu giderek azaltılarak kesilmeli, birden kesilmemelidir.

Gebeliğin ilk üç ayında diazepam. klordiazepoksid veya oksazepan kullanan kadınlardan doğan bebeklerde yarık dudak ve yarık damak oluştuğu görülmüştür. Günlük ortalama tedavi dozunun 30-40 katı miktarda diazepamı intihar amacıyla alan kimselerde koma gelişmediği, sadece uyuklama ve ataksi hali olduğu ve bu belirtilerin 8 saat içinde kayboldu­ğu bildirilmiştir.

Klordiazepoksid:

Anksiyolitik etkisi en uzun olan benzodiazepin türevidir; tek dozunun etkisi altı saat kadar devam eder. Erişkinlerde anksiyolitik olarak veya çizgili kas gevşetici etkisi için ağızdan, alkol yoksunluk sendromunda ise günde 2 kez i.v. injekte edilebilir: İnjeksiyon yavaş (en az 1-2 dakikada) yapılmalıdır.



Lorazepam: Oksazepamın klorlu türevidir. Anksiyo­litik ve hipnotik olarak kullanılan bir benzodiazepindir: ayrıca status epileptikus tedavisinde kullanılabilir.
Alprazolam: Ayrıca antidepresan etkin­lik de gösterir .

Oksazepam, medazepam, klorazepat, prazepam, adinazolam, klobazam, halazepam ve bromazepam.

HİPNOTİK OLARAK KULLANILAN BENZODİAZEPİNLER

Benzodiazepinlerin çoğu, anksiyolitik ve sedatif olarak kullanılırlar. Bu tür kulla­nılışta ilacın etkisinin gündüz oluşması özellikle istenir. Bu durumda diazepam gibi uzun etki süreli ilaçlar ter­cih edilir. Bu nitelik, hipnotik olarak kullanılacak bir benzodiazepin türevi için sakınca sayılır. Öte yandan mide-barsak kanalından absorpsiyonu kısa süreli benzodiazepinlerinki kadar hızlı olan diaze­pam ve flurazepam uzun etkili olmalarına rağmen hipnotik olarak kullanı­lırlar. Gündüze sarkan sedasyon sorununu önemli ölçüde göstermeyen orta etki süreli üç benzodiazepin türevi, uzun bir süreden beri hipnotik olarak kullanılmaktadır. Bunlar nitrazepam, flunitrazepam ve temazepam'dır. Gün­düze sarkan sedasyon sorununu minimuma indirmek için son zamanlarda kısa etkili ilaçlar olan triazolam ve midazolam hipnotik ilaçlar olarak çıkarılmıştır. Bu ilaç­larla artık-etki sorunu çözülmüş ise de ilacın bir süre verilip kesilmesinden sonra gelişen rebound uykusuzluk sorunu artmış olarak kendini gösterir.

Hipnotik etkinin süresinde, beyinden redistribüsyonla uzaklaştırıl­ma, metabolizma veya itrahla vücuttan uzaklaştırılmaya (eliminasyona) göre daha fazla rol oynar. Kısa etkili benzodiazepin­lerin uzun süreli verilişte fiziksel bağımlılık yapma potan­siyelleri ve bu nedenle birden kesildiklerinde yoksunluk sendromu belirtileri (bu arada hipereksitabilite ile rebo­und uykusuzluk) yapma olasılıkları diğer benzodiazepin­lere göre daha yüksektir. Bütün benzodiazepinlerin anterograd amnezi yapma potansiyeli olmakla beraber bu özelliğin kısa etki­li olanlarda daha belirgin olduğu görülmektedir.

Yaşlı kimselerde bu ilaçların metabolizmaları yavaş­lamış olduğundan genellikle yarı dozda kullanılmaları tavsiye edilir. Karaciğer hastalığı benzodiazepinlerin toksisitesini artırır. Aynı durum böbrek yetmezliği olanlar­da da sözkonusu olabilir.

Flurazepam: Uzun süre flurazepam verilenlerde artık-etki sorununu ortaya çıkar; fakat bu olay ilaç kesildikten sonra rebound uykusuzluk oluşmasını önler.

Triazolam: Kitlesine göre en güçlü benzodiazepin ilaçlardan biridir. Aynı zamanda en kısa eliminasyon yanlanma ömrüne (ortala­ma 2.6 saat) sahip olan iki benzodiazepin türevi ilaçtan biridir (diğeri hipnotik ve genel anestezik olarak kullanı­lan midazolam’dır).

Nitrazepam ve temazepam:

Flunitrazepam: Etkisi çabuk başlar ve artık-etki ya­pabilir Suistimal edilme potansiyeli, diğer benzodiazepinlerin çoğuna göre yüksek gözükmektedir. Kır­mızı reçeteye yazılması gereken ilaçlar listesine konul­muştur. Belirgin amnezi yapıcı etkisi vardır; delüzyon ve davranış bozukluğu yapabilir.

BENZODİAZEPİN ANTAGONİSTLERİ

Bunlardan en fazla deneneni flumazenil’dir. Gerçekte agonist etkinliği düşük olan parsiyel agonist tipi bir antagonisttir. Gerek benzodiazepin agonistlerinin ve gerekse ters agonistlerinin etkisini kompetitif bir şekilde antagonize eder. Önceden benzodiazepin türevi almamış normal deneklerde i.v injeksiyonu anksiyeteye neden olur.

. Benzodiazepinlerin aşırı dozu ile ko­maya girmiş olgularda 10 mg i.v. injeksiyonunun 1-2 da­kika içinde komayı açtığı saptanmıştır.

BENZODİAZEPİNLERİN YAN TESİRLERİ

Bu ilaçların iki yan tesiri hipnotik olarak kullanıldık­larında önem kazanır.



i) Artık etki: Uzun etki süreli hipnotik benzodiazepinleri gece tek doz halinde alan hastalarda ertesi sabah saatlerce devam eden uyuşukluk ve sedasyon hali kalır.
ii) Rebound uykusuzluk Bir süre kullanıldıktan son­ra ilacın kesilmesi sonucu ortaya çıkar. İlaç tarafından suprese edilen REM uykusu­nun ilaç kesilince rebound artma göstermesi uykusuzlu­ğa eşlik eder. Orta etkili ve özellikle kısa etki süreli hipnotik benzodiazepinleri kullananlarda ilacın birden kesilmesinden sonra ortaya çıkar. Bu nedenle kısa ve orta etki süreli benzodiazepinler hipnotik olarak bir süre kullanıldıktan sonra birden kesilmemeli, doz giderek azaltılıp 1-2 hafta içinde kesil­melidir.

BUSPİRON

Kimyasal yapısı ve anksiyolitik etki mekanizması ba­kımından benzodiazepinlere benzemeyen, daha selektif yeni bir anksiyolitik ilaçtır. Dorsal raphe-limbik serotonerjik yolağın limbik sistemdeki ucunda bulunan nöronların postsinaptik serotonin 5-HT1A reseptörlerinin parsiyel agonistidir. Anksiyolitik etkisinin, böyle­ce limbik sistem üzerindeki raphe kaynaklı serotonerjik etkinliği selektif olarak azaltmasına bağlı olduğu ileri sü­rülmüştür. Antidepresan etkinlik de gösterir; bu etkinli­ği, trisiklik antidepresanların çoğu gibi, beyinde 5-HT2 reseptörlerde sekonder olarak "down-regulation" yap­ması ile ilişkili olabilir. GABA veya benzodiazepin resep­törlerini etkilemez.

Klinik incelemeler buspironun anksiyeteli durumla­rın tedavisinde benzodiazepinler kadar etkili olduğunu göstermiştir. Ancak bu ilacın etkisi benzodiazepinlerinki gibi hemen değil, 1-3 haftalık bir uygulamadan sonra or­taya çıkmaya başlar.

Benzodi­azepinlere göre aşağıdaki üstünlükleri vardır: i) Anksiyo­litik etkinliğine daha az psikomotor bozukluk eşlik eder, ii) Sedasyon ve amnezi oluşturmaz veya çok hafif oluş­turur, iii) Tolerans ve bağımlılık gelişmez; uzun süre kul­lanıldıktan sonra birden kesilirse yoksunluk sendromu olmaz, iv) Alkol ve diğer sedatif ilaçlarla birlikte alındı­ğında onların depresif etkilerini artırmaz. Buspiron, benzodiazepinlerden farklı olarak antikonvülsan ve çizgili kas gevşetici etki göstermez. Ayrıca, benzodiazepinlerle ve diğer hipnosedatif ilaçlarla çapraz-tolerans ve çapraz-bağımlılık ilişkisi göstermez

Kısmen karaciğerde metabolize edilir; kısmen de de­ğişmeden böbreklerden itrah edilir. İleri derecede kara­ciğer veya böbrek bozukluğunda kontrindikedir. Anksiyolitik etkisinin bir latent süreden sonra haşlaması nedeniyle kısa süren reaktif anksiyetenin tedavisinde kullanılmaz.

Başlıca yan tesirleri bulantı, başağrısı, başdönmesi, kesiklik, uyuşukluk, sinirlilik ve heyecanlanmadır. Kontrola tabi değildir: yeşil reçeteye yazılması gerekmez.



Diğer serotonin 5-HT1A reseptörü parsiyel agonistleri: Gepiron ve ipsapiron’dur.

ATİPİK BENZODİAZEPİN RESEPTÖR AGONİSTLERİ

Bunlar zopiklon, suriklon, zolpidem ve alpidem’dir. Benzodiazepin reseptör kompleksine bağlanır­lar, fakat bağlanma yerleri biraz farklıdır. Zolpidem ve alpidem parsiyel agonist özelliği gösterirler; tam agonist benzodiazepinleri antagonize ederler. Hipnotik ve/veya anksiyolitik olarak kullanılır­lar.



Zopiklon: Hipnotiktir; anksiyolitik etkisi zayıftır. Suistimal edilme ve bağımlılık yapma potansiyelinin ve ertesi güne taşan artık-etkisinin daha az olması nedeniyle hipnotik benzodiazepinlere üstün gözükmektedir. Anksiyolitik, antikonvülsan ve santral kas gevşetici etkisi de vardır, fakat bu etkileri için kullanılmaz.

Zolpidem tartarat: Yeni bir hipnotiktir. Bağımlılık yapma potansiyeli, belleği bozması ve artık-etkisi benzodiazepinlerinkine göre daha zayıftır. Antikonvülsan ve santral kas gev­şetici etki yapmaz.

Yüklə 132 Kb.

Dostları ilə paylaş:




Verilənlər bazası müəlliflik hüququ ilə müdafiə olunur ©www.azkurs.org 2020
rəhbərliyinə müraciət

    Ana səhifə