Вопросы современной педиатрии. 2016; 15



Yüklə 204,36 Kb.
Pdf görüntüsü
səhifə3/4
tarix05.03.2020
ölçüsü204,36 Kb.
#30607
1   2   3   4
1670-844-1-SM
atamalar, 570276, Patologik fiziologiya (N.Abdullayev H.Karimov B.Irisqulov)

с TFH-фенотипом*

  Анапластическая крупноклеточная лимфома, 



АЛК-позитивная

  Анапластическая крупноклеточная лимфома, 



АЛК-негативная

  Анапластическая крупноклеточная лимфома, 



ассоциированная с грудным имплантатом*

Лимфома Ходжкина

  Нодулярная лимфома Ходжкина с  лимфоидным 



преобладанием

  Классическая лимфома Ходжкина



— нодулярный склероз

—  с обогащением лимфоцитами

— смешанно-клеточный вариант

— лимфоидное истощение

Посттрансплантационные ЛПЗ

  Плазмоцитарная гиперплазия PTLD



  Инфекционный мононуклеоз PTLD

  Флоридная (прогрессирующая) фолликулярная 



гиперплазия PTLD*

 Полиморфная 



PTLD

  Мономорфная PTLD (В- и Т-/NK-клеточные типы)



  Классическая лимфома Ходжкина PTLD

Гистиоцитарные опухоли и опухоли из дендритных клеток

 Гистиоцитарная 



саркома

  Гистиоцитоз из клеток Лангерганса



  Саркома из клеток Лангерганса

  Опухоль из дендритных клеток, неуточненная



  Саркома из интердигитирующих дендритных клеток

  Фолликулярная саркома из дендритных клеток



  Опухоль из фибробластических ретикулярных клеток

  Диссеминированная ювенильная ксантогранулема



  Болезнь Эрдгейма–Честера (Erdheim–Chester disease)*

Таблица 1. Классификация зрелых лимфоидных, гистиоцитарных опухолей и опухолей из дендритических клеток (ВОЗ, 2008, 2016)

Примечание. * — нозологические единицы, дополненные в классификацию экспертов ВОЗ в 2016 г. NK — натуральные киллеры, 

БГЛ — большие гранулярные лимфоциты, ЛПЗ — лимфопролиферативное заболевание, ВЭБ — вирус Эпштейна–Барр, 

ДКВКЛ — диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома, PTLD (от Posttransplant lymphoproliferative disorder) — 

посттрансплантационное лимфопролиферативное заболевание. NOS (от Not otherwise specified) — не указано иное.



465

ВОПРОСЫ СОВРЕМЕННОЙ ПЕДИА

ТРИИ 

/2016/ ТОМ 15/ № 5



патогенеза и клинико-лабораторных особенностей хрони-

ческого лимфолейкоза/лимфомы из малых лимфоцитов.

Лимфолейкозы 

Хронический лимфолейкоз — это лимфопролифе-

ративный лейкоз, морфологическим субстратом кото-

рого является клон зрелых CD5+CD19+CD20+CD23+

В-лимфоцитов, обнаруживаемых преимущественно в 

крови, костном мозге, лимфатических узлах, печени и 

селезенке.

Проявления лимфолейкозов 

Жалобы пациента и клинические симптомы при 

острых лейкозах, в т. ч. при ОЛЛ, вызваны несколькими 

факторами — интоксикацией организма, инфильтрацией 

органов лейкозными клетками, развитием инфекций

геморрагическим синдромом, развитием анемии.

Интоксикация организма и инфекционные ослож-

нения обусловливают неспецифические жалобы паци-

ентов на слабость, потливость, отсутствие аппетита, 

озноб, повышение температуры тела до субфебрильных 

и фебрильных цифр, боли в костях, суставах и мышцах, 

высыпания на коже, головную боль. Развитие анемии, 

геморрагического синдрома, инфекционных осложнений 

вызваны угнетением нормальных ростков кроветворе-

ния лейкозными клетками. Анемический синдром про-

является бледностью, одышкой, сердцебиением, сон-

ливостью. Геморрагический синдром характеризуется 

появлением петехий, экхимозов на коже, развитием 

носовых, желудочно-кишечных кровотечений, метрорра-

гий, кровоизлияний в мозг. В ряде случаев имеет место 

синдром диссеминированного внутрисосудистого свер-

тывания. В 10–20% случаев диагностируются инфекци-

онные осложнения бактериальной, грибковой или вирус-

ной природы.



Инфильтрация органов и тканей клетками гемобла-

стоза сопровождается лимфаденопатией, гепатосплено-

мегалией (в ~75% случаев), формированием лейкеми-

дов. Возможно также развитие гингивитов, гиперплазии 

слизистой оболочки ротовой полости и желудочно-кишеч-

ного тракта. При морфологическом исследовании ликво-

ра, компьютерной и магнитно-резонансной томографии 

в 5–20% при ОЛЛ наблюдается поражение центральной 

нервной системы (нейролейкоз). Для 50% больных харак-

терны клинические симптомы менингита или состояния, 

обусловленные как повышенным внутричерепным дав-

лением (головная боль, тошнота, рвота, сонливость), так 

и поражением нейронов 2, 3, 4, 6, 7, 8 пар черепно-моз-

говых нервов. В результате нарушения кровообращения, 

лейкемической инфильтрации органов и тканей, ане-

мического синдрома, инфекционных осложнений воз-

можно нарушение работы различных органов, в связи 

с чем могут возникать респираторные расстройства, 

нарушение функции сердца, почек, желудочно-кишечно-

го тракта [3].

Для ОЛЛ характерны метаболические и электролит-



ные нарушения — гиперкалиемия (в результате повышен-

ного распада клеток гемобластоза и/или при нарушении 

функций почек), гипер- или гипокальциемия с гиперфос-

фатемией, увеличение в крови уровня лактатдегидроге-

назы, лактатацидоз [3].

Системы дифференцировки ХЛЛ 

Хронический лимфолейкоз — заболевание, характе-

ризующееся стадийным течением. Существуют две обще-

признанные системы дифференцировки ХЛЛ, основан-

ные на клинико-лабораторных критериях (табл. 2).

Приведенные выше системы не позволяют опреде-

лить, у кого из пациентов на ранних стадиях заболевания 

оно будет прогрессировать, а у кого останется индо-

лентным. В связи с этим неоднократно были предпри-

няты попытки классификации ХЛЛ по течению. В 2004 г. 

О. А. Рука вицын и В. П. Поп предложили выделять такие 

варианты течения ХЛЛ, как медленно текущий (индолент-

ный), прогрессирующий, трансформирующийся в ХЛЛ 

с более злокачественным течением [3].



Медленно текущий ХЛЛ характеризуется длительным 

сохранением стадии 0 (I) по K. Rai или стадии A по 

J. Binet, а также отсутствием инфекционных осложнений. 

У пациентов выявляются мутации генов вариабельных 

участков тяжелых цепей (Vн-генов), отсутствуют марке-

ры ZAP70, часто наблюдается делеция 13q14. Прогноз 

благоприятный.

Прогрессирующее течение ХЛЛ проявляется быстрым 

нарастанием симптомов заболевания. Болезнь диагно-

стируется обычно на III или IV стадиях. Для этого вари-

анта ХЛЛ характерны высокий лимфоцитоз, диффузная 

инфильтрация костного мозга лимфоцитами, атипичная 

морфология клеток неопластического клона, нарастаю-

щие лимфаденопатия, гепато- и спленомегалия, симпто-

мы общей интоксикации, частые инфекционные ослож-

нения в связи с гипогаммаглобулинемией, развитие 

Стадирующая 

система

Стадия


Риск

Клинические признаки

Медиана 

выживаемости (годы)

K. Rai

0

Низкий



Только лимфоцитоз (кровь и костный мозг)

> 10


I

Промежуточный

Лимфоцитоз + лимфаденопатия

7

II



Лимфоцитоз + спленомегалия и/или гепатомегалия ± 

лимфаденопатия

7

III


Высокий 

Лимфоцитоз + анемия (Hb < 110 г/л) ± лимфаденопатия ± 

спленомегалия ± гепатомегалия

1,5


IV

Лимфоцитоз + тромбоцитопения 

(тромбоцитов < 100

10


9

/л) ± анемия ± лимфаденопатия ± 

спленомегалия ± гепатомегалия

J. Binet


A

Низкий


Увеличение лимфатических узлов менее чем в 3 областях

> 10


B

Промежуточный

Увеличение лимфатических узлов в 3 и более областях 

5

C



Высокий

Анемия и/или тромбоцитопения

2

Таблица 2. Системы дифференцировки хронического лимфолейкоза на основе классификации K.R. Rai и J.L. Binet (по [3])



466

Непрерывное профессиональное образование

иммунных аутоагрессивных анемии и тромбоцитопении. 

У большей части пациентов отсутствуют мутации V

н

-генов, 


экспрессируются молекулы ZAP70; часто определяются 

цитогенетические и молекулярно-генетические дефекты, 

предвещающие плохой прогноз — делеции 11q22-23 

и 17p, трисомия 12 или мутации в гене TP53; возможны 

первичная или вторичная рефрактерность к лечению, 

эффект его кратковременный; наблюдаются признаки 

неуклонной опухолевой прогрессии.

Трансформация ХЛЛ/лимфомы из малых лимфо-

цитов в крупноклеточную лимфому или пролимфоци-

тарный лейкоз (синдром Рихтера) означает нараста-

ние степени опухолевой прогрессии новообразования. 

В результате трансформации возможно формирование 

диффузной В-крупноклеточной лимфомы или пролим-

фоцитарного лейкоза. Значительно реже развиваются 

лимфома Ходжкина, острый лейкоз или множественная 

миелома [3, 10].



Диагностика лимфолейкозов 

Заподозрить наличие ОЛЛ необходимо при обнаруже-

нии в мазках крови или костного мозга 

 20% бластных 

клеток. Диагноз основывается на результатах морфо-

логических, цитохимических, иммунологических, цито-

генетических, молекулярно-генетических исследований. 

Методы, используемые для диагностики острых лейкозов, 

приведены в табл. 3.

Верифицировать иммунологические варианты ОЛЛ 

можно при помощи минимального набора монокло-

нальных антител, рекомендованного экспертами ВОЗ 

и Европейской группы иммунофенотипирования лей-

козов (EGIL): HLA-DR, TdT, CD19, CD79a, CD22, CD34, 

CD10, iIg, sIg, CD2, CD7, CD4, CD8, CD1a, CD5, sCD3, 

iCD3. Большинство антигенов свидетельствует в поль-

зу В-линейной принадлежности острого лейкоза, 

sCD3 и iCD3 выявляются при Т-клеточном варианте 

лейкоза.

Наиболее информативные генетические аномалии, 

наблюдаемые при ОЛЛ, перечислены выше. Следует 

отметить, что комплекс накапливающихся генетических 

повреждений может представлять не только диагностиче-

скую, но и прогностическую ценность, а также быть преди-

ктором прогноза. Например, наличие таких генетических 

отклонений, как t(9;22) BCR/ABL1ж t(4;11) или реаран-

жировка MLL, гиподиплоидия (< 44 хромосом), ком-

плексные аномалии кариотипа (> 5), t(17;19)(q23; p13), 

а также 17p-, 13q-, свидетельствуют о высокой вероят-

ности наличия у пациента именно ОЛЛ. Прогностически 

неблагоприятными факторами течения ОЛЛ являются 

отсутствие ремиссии после курса ее индукции, выявление 

резидуальных лейкозных клеток после курсов индукции 

и консолидации ремиссии, неадекватный ранний ответ 

на терапию [3, 10].

Диагностическими критериями ХЛЛ, рекомендуе-

мыми рабочей группой Национального института рака 

США (National Cancer Institute-sponsored Working Group, 

NCI-WG), являются пороговое количество зрелых опухо-

левых лимфоцитов в периферической крови 5

10


9

/л, 


наличие теней Гумпрехта (опухолевые клетки, подверг-

шиеся лизису), иммунофенотип CD19+, CD20+, CD23+ 

и CD5+. Дифференциальная диагностика ХЛЛ и других 

лимфом проводится по результатам иммунофенотипи-

рования (табл. 4).

Стратегия лечения лимфолейкозов 

Лечение ОЛЛ основано на специфической проти-

воопухолевой и сопутствующей (сопроводительной) 

 

терапии [3].



• 

Специфическая терапия включает использование 

различных схем полихимиотерапии (ПХТ), например 

Hyper CVAD, протокол Larson, протокол Линкера и др.

Терапия ОЛЛ позволяет достигнуть полной ремиссии 

у 70–93% пациентов. Отсутствие полной ремиссии может 

быть результатом интоксикации при ПХТ или осложнений, 

Исследования

Методы

Морфологические



Световая микроскопия мазков крови и костного мозга

Гистологическое исследование костного мозга (трепанобиопсия)

Микроскопия ликвора

Цитохимические

Световая микроскопия

Ультраструктурная цитохимия

Иммунологические

Проточная цитометрия

Флюоресцентная микроскопия

Иммуноцитохимия с фиксацией клеток на стекле

Иммуногистохимическое исследование костного мозга

Цитогенетические

Метод бандирования хромосом

Молекулярно-генетические

Флюоресцентная in situ гибридизация (FISH)

Полимеразная цепная реакция

Дополнительные

Секвенирование

Коагулограмма

Биохимические методы исследования активности лактатдегидрогеназы

HLA-типирование

Инструментальные 

Рентгенологические

Ультразвуковые

Магнитно-резонансная томография

Мультиспиральная компьютерная томография

Позитронно-эмиссионная томография, совмещенная с компьютерной

Электрокардиография

Сцинтиграфия

Таблица 3. Методы исследований при острых лейкозах (по [3])



467

ВОПРОСЫ СОВРЕМЕННОЙ ПЕДИА

ТРИИ 

/2016/ ТОМ 15/ № 5



связанных с лейкозным процессом, а также иметь место 

при первичной или вторичной резистентности лейкозно-

го клона к цитостатическому воздействию.

ПХТ при ОЛЛ заключается в поэтапном проведении 

курсов индукции, консолидации ремиссии/интенсифика-

ции лечения, поддержании ремиссии, профилактики ней-

ролейкоза. Терапия индукции ремиссии характеризуется 

не сверхинтенсивным химиотерапевтическим воздей-

ствием, а пролонгированным непрерывным использова-

нием комбинации препаратов (винкристина, преднизо-

лона, циклофосфамида, доксорубицина, аспарагиназы) 

в течение 4–6 нед (не меньше 28–35 дней, а по протоко-

лу BFM 2002 длительность индукционной терапии состав-

ляет до 64 дней). Существуют различные схемы введения 

вышеназванных препаратов.

Терапия консолидации ремиссии/интенсификации 

лечения характеризуется использованием больших или 

средних доз метотрексата и цитарабина. На этапе под-

держания ремиссии рекомендована комбинация 6-мер-

каптопурина, метотрексата, винкристина, преднизолона.

В настоящее время интенсивно развивается таргет-

ная терапия пациентов с ОЛЛ, учитывающая мелекулярно-

генетические нарушения и иммунофенотип клеток ОЛЛ. 

Так, при Ph+ ОЛЛ в сочетании с химиотерапией исполь-

зуют ингибиторы тирозинкиназы (иматиниб, нилотиниб, 

дазатиниб); при выявлении онкогенов NUP214-ABL1, 

EBF1-PDGFRB возможно применение иматиниба и даза-

тиниба; у больных с CD20+ В-клеточным ОЛЛ применяют 

ритуксимаб. При реаранжировке генов CRLF2, EPOR 

назначают ингибиторы JAK (руксолитиниб); при мутациях 



CREBBP и реаранжировке гена MLL (DOTL1, FLT3) — 

ингибиторы гистондеацелазного комплекса (вориностат); 

при мутациях в системе генов RAS/RTK, включающих 

FLT3, NF1, NRAS, KRAS, MAPK1, PTPN11, TP53, —  ингиби-

торы mTOP/PI3K (сиролимус). Использование указанных 

препаратов в сочетании с ПХТ позволяет достичь пол-

ной гематологической ремиссии, а дальнейшее разви-

тие фармакоиндустрии может способствовать излечению 

больных.


При лечении групп высокого и промежуточного рис-

ка ОЛЛ рекомендовано использование аутологичной 

и аллогенной трансплантации костного мозга. Это обес-

печивает иммунное уничтожение лейкозных клеток (в т. ч. 

лейкозных стволовых) донорскими Т лимфоцитами, одна-

ко, следует помнить, что при этом уничтожаются и нор-

мальные стволовые кроветворные клетки, что требует их 

восполнения донорскими.

• 

Сопутствующая (сопроводительная) терапия.



С целью успешного проведения ПХТ пациент в течение 

1–3 сут должен пройти специальную подготовку, направлен-

ную на снижение гиперлейкоцитоза до уровня 10–20

10


9

/л 


(аппаратный лейкоцитоферез, дексаметазон), коррекцию 

водно-электролитных нарушений и кислотно-основного 

состояния, устранение коагулопатий и тромбоцитопении 

(переливание лечебной дозы концентрата тромбоцитов 

при уровне тромбоцитов в крови < 10

10


9

/л — замести-

тельная терапия), ликвидацию или уменьшение степени 

анемии и гипоксемии (при уровне гемоглобина в крови 



< 80–90 г/л), излечение инфекций и коррекцию комор-

бидных заболеваний, профилактику мочекислой нефро-

патии (аллопуринол, расбуриказа), предотвращение син-

дрома чрезмерного лизиса клеток опухоли. Кроме того, 

должно быть проведено HLA-типирование ОЛЛ, предпри-

няты меры по сохранению репродуктивной функции (крио-

консервирование спермы или яйцеклеток, если позволяет 

клиническая ситуация), обеспечен постоянный венозный 

доступ и предоставлена психологическая поддержка.

Лечение ХЛЛ 

В настоящее время ХЛЛ относят к разряду неизлечи-

мых заболеваний. Однако возможность выздоровления 

может стать реальной в связи с развитием молекулярно-

генетических методов исследования и созданием новых 

фармакологических препаратов [3].

Вопрос о показаниях к началу лечения ХЛЛ остается 

важным и не до конца решенным. По отношению к паци-

ентам на ранних (0–I по K. Rai или A по J. Binet) стадиях 

ХЛЛ применима наблюдательно-выжидательная страте-

гия (Watch and Wait). Существуют следующие показания 

к началу терапии:

• 

связанные с болезнью конституциональные симпто-



мы (слабость, повышенная ночная потливость, сниже-

ние массы тела > 10% за 6 мес);

• 

признаки недостаточности костного мозга, связанные 



с его инфильтрацией клетками ХЛЛ (уровень гемогло-

бина < 110 г/л, тромбоцитов — < 100

10

9

/л);



• 

прогрессирующий лимфоцитоз с увеличением количе-

ства лимфоцитов более чем на 50% за 2 мес;

• 

массивная или прогрессирующая лимфаденопатия 



и/или гепатоспленомегалия;

• 

рекуррентные инфекции;



• 

иммунопатологические осложнения, резистентные к 

глюкокортикостероидам;

• 

III–IV стадии ХЛЛ по K. Rai или стадия C по J. Binet.



Заболевание

Типичный иммунофенотип

Хронический лимфолейкоз

CD20 (d), CD19+, CD22 (d), sIg (d), CD23+, CD5+, FMC7-, CD10-, ZAP70, CD38, CD200+*

Лимфома мантийных клеток 

CD20 (i), sIg (i), CD23+/-, CD5+, FMC7+/-, CD10-, cyclin-D1

В-клеточный пролимфоцитарный лейкоз

CD20 (+i), sIg (+i), CD5+/-, FMC7+/-, CD10-

Лимфома маргинальной зоны

CD23-, CD11c+/-, CD103+/-, CD5+/-, CD10-, CD138 (b)

Лимфоплазмоцитарная лимфома

CD23 (-/d), sIg+/-, cIg +, CD5+/-

Фолликулярная лимфома

CD20 (+i), CD5-, CD10+, bcl2+, CD43- 

Диффузная крупноклеточная лимфома

CD20 (+i), CD5+/-, CD10+, bcl-2+/-, CD43+/-

Лимфома Беркитта

Bcl2-, CD10 (+b), CD43+, CD5-

Волосатоклеточный лейкоз

CD20 (b), CD22 (b), CD11c (b), CD25+, CD103+, sIg (i), CD123+, CD5-

Таблица 4. Сравнительная характеристика иммунофенотипов лимфопролиферативных заболеваний (F. Craig, K. Foon, 2008)

Примечание. b — яркая экспрессия, d — слабая экспрессия, i — промежуточная экспрессия. sIg — поверхностный иммуноглобулин, 

cIg — цитоплазматический иммуноглобулин. * — добавлено из [10].



468

Непрерывное профессиональное образование

Эффективными и успешно используемыми препара-

тами для лечения ХЛЛ считаются:

• 

препараты алкилирующего действия (хлорамбуцил, 



циклофосфамид) в режимах монотерапии и в комби-

нации с другими средствами;

• 

аналоги пуриновых нуклеотидов (флударабин, клад-



рибин);

• 

бендамустин, имеющий сходство структуры с алкили-



рующими препаратами и с аналогами пурина;

• 

генно-инженерные биологические препараты для тар-



гетной терапии — ритуксимаб (анти-CD20 антитело), 

алемтузумаб (анти-CD52 антитело), гуманизирован-

ные анти-CD20 антитела (обинутузумаб, офатумумаб); 

ингибитор тирозинкиназы Брутона (ибрутиниб), инги-

битор 

-изоформы фосфатидилинозитол-3 киназы 



(PI3K

; иделалисиб); изучается возможность приме-

нения ингибитора киназы Syk (фостаматиниб) и муль-

тикиназного ингибитора (дазатиниб); ингибиторы 

белков семейства Bcl2 (Bcl-XL, Bcl2, Bcl-w и Bcl-B) — 

генасенс (облимерсен натрия, G3139), навитоклакс 

и пан-Bcl2-антагонист (обатоклакс ме зи лат) и др.;

• 

при наличии иммунных аутоагрессивных реакций при-



меняют глюкокортикостероиды.

В настоящее время указанные выше препараты при-

меняются в виде монотерапии и/или комбинирован-

ных схем ПХТ. Эффективной и распространенной стала 

терапия по программе R-FC (ритуксимаб, флударабин, 

циклофосфамид). Аналогичная схема с включением кла-

дрибина вместо флударабина показала сходную эффек-

тивность и безопасность. Широко используются также 

бендамустинсодержащие режимы.

Из других современных препаратов используются 

отлертузумаб (В-селективное гуманизированное анти-

CD37 антитело), лумиликсимаб (анти-CD23 молекула), 

ATRA (активатор каспазы 3), антипролиферативные инги-

биторы гистоновой деацетилазы (панобиностат и вори-

ностат), ингибитор PI3K/AKT/mTOR эверолимус, про-

апоптотический препарат ресвератрол, протеасомные 

ингибиторы лактацистин, MG132 и бортезомиб, анти-

биотик тетрокарцин А, выделенный из актиномицетов, 

а также пуриновый аналог неларабин — аналог гуано-

зина. С помощью генных технологий созданы модифи-

цированный рецептор к опухолеспецифическому анти-

гену CD19 — CART19, а также аденовирусный вектор 

Ad-CD154, способный превратить лейкозные клетки 

в активные антигенпрезентирующие клетки, экспрес-

сирующие CD40L (CD154), что способствует стимуляции 

цитотоксических Т лимфоцитов.

Применение аблятивной аллогенной трансплантации 

костного мозга у больных ХЛЛ сопровождается высокой 

смертностью, в связи с чем оно ограничено. Возможны 

мини-трансплантации в немиелоаблятивном режиме и 

инфузии донорских лимфоцитов как методы выбора у 

пациентов с рецидивами заболевания и с del (17p) при 

наличии адекватного донора [3].

ИСТОЧНИК ФИНАНСИРОВАНИЯ 


Yüklə 204,36 Kb.

Dostları ilə paylaş:
1   2   3   4




Verilənlər bazası müəlliflik hüququ ilə müdafiə olunur ©www.azkurs.org 2022
rəhbərliyinə müraciət

    Ana səhifə