Вопросы современной педиатрии. 2016; 15



Yüklə 204,36 Kb.
Pdf görüntüsü
səhifə2/4
tarix05.03.2020
ölçüsü204,36 Kb.
#30607
1   2   3   4
1670-844-1-SM
atamalar, 570276, Patologik fiziologiya (N.Abdullayev H.Karimov B.Irisqulov)

мер, при миеломной болезни, макроглобулинемии Валь-

денстрема, болезни тяжелых цепей Франклина).

• 

Атипизм функций клеток гемобластозов.

При гемобластозах нарушаются функции как транс-

формированных (опухолевых), так и нормальных фор-

менных элементов крови. Это приводит к существенным 

нарушениям фагоцитарной активности лейкоцитов, меха-

низмов реализации клеточного и гуморального имму-

нитета, транспорта кислорода, СО

2

, микроэлементов, 



субстратов обмена веществ и метаболитов. В совокуп-

ности указанные нарушения кроме развития различных 

типов иммунодефицитов, геморрагий и/или тромбозов, 

гипоксии и других состояний обусловливают снижение 

противоинфекционной устойчивости и антибластомной 

резистентности организма.

Нарастание структурного, биохимического и функцио-

нального атипизма проявляется [6]:

• 

в виде нестабильности генома клеток новообразования;



• 

отсутствия их репликативного старения (имморта-

лизация);

• 

снижения чувствительности их к ростосупрессирую-



щим сигналам;

• 

способности к генерации пролиферативных сигналов 



и, соответственно, пониженной потребности во внеш-

них сигналах для инициации и поддержания клеточ-

ной пролиферации;

• 

нарушения процессов апоптоза, некроптоза и аутофагии;



• 

нарушения дифференцировки клеток опухоли;

• 

изменения структуры цитоскелета клеток новообра-



зования;

• 

взаимодействия их со стромальными клетками с вза-



имопотенцирующим влиянием продуцируемых ими 

цитокинов;

• 

индукции ангиогенеза;



• 

нарушения межклеточного взаимодействия, создаю-

щего условия к инвазии в нормальные ткани;

• 

способности к метастазированию (при лейкозах — 



инфильтрации тканей).

Одной из важных особенностей атипизма опухоле-

вых клеток является изменение их цитоскелета. В связи 

с этим нарушается адгезионное взаимодействие клеток 

друг с другом и с внеклеточным матриксом, в результате 

чего формируется так называемый локомоторный фено-

тип клеток новообразования. Способность клеток новооб-

разования к инвазии сочетается с увеличением продукции 

ими протеолитических ферментов, которые разрушают 

внеклеточный матрикс и обеспечивают трансформацию 

неактивных форм «мотогенных» цитокинов в активные, 

способствуя миграции клеток. Установлено, что многие 

цитокины являются одновременно и митогенами и мото-

генами (например, EGF, HGF/SF, PDGF, VEGF и др.). Имеет 

значение и активация белков семейства Ras, что приводит 

к повышению активности малых ГТФаз семейства Rho, 

играющих ключевую роль в полимеризации актина, реор-

ганизации цитоскелета и регуляции движения клеток [6].

Приобретение клетками гемобластоза локомоторно-

го фенотипа происходит параллельно с повреждением 

эндотелия. Это проявляется изменением адгезивно-

аггрегационных свойств сосудистой стенки, усилением 

лейкоцитарно-эндотелиального взаимодействия, адге-

зией лейкоцитов и их миграцией через эндотелий. Таким 

образом, создаются условия для инфильтрации органов 

и тканей клетками гемобластоза, в результате чего раз-

виваются лимфаденопатии, гепато- и спленомегалия, 

фор мируются  лейкемиды.

В последнее время пересмотрены представления о 

значении неоангиогенеза в патогенезе лейкозов. Счи-

та 

ется, что наблюдаемая при лейкозах повышенная 



васкуляризация красного костного мозга является след-

ствием продукции опухолевыми клетками сосудистого 

эндотелиального фактора роста типа A (VEGF-A), обла-

дающего ангиогенным эффектом. Пролиферирующие 

эндотелиальные клетки также продуцируют указанный 

фактор. В свою очередь образующийся в большом 

количестве VEGF-A может взаимодействовать с неопла-

стическими клетками, имеющими рецепторы к нему, — 

VEGFR-1 и VEGFR-2 [6]. Таким образом, имеет место 

ауто- и паракринная активация пролиферации неопла-

стического клона клеток.

В отличие от солидных опухолей при лейкозах наблюда-

ется и выступает на первый план недостаточность гемопо-

этической ткани. Это происходит в результате вытеснения 

нормальных кроветворных клеток неограниченно раз-

множающимися лейкозными клетками, а также вслед-

ствие угнетения пролиферации нормальных элементов 

под влиянием факторов, синтезируемых малигнизиро-

ванными клетками. В результате развиваются анемия, 

тромбоцитопения, уменьшается количество нормальных 

лейкоцитов. Прогрессирование тромбоцитопении созда-

ет условия для развития геморрагического синдрома. 

Уменьшение количества нормальных лейкоцитов даже 

при высоком содержании клона лейкозных клеток сопро-

вождается нарушением специфических и неспецифиче-

ских механизмов иммунобиологической защиты организ-

ма и, соответственно, снижением устойчивости организма 

к возбудителям инфекций и нередко к развитию других 

опухолей. Последние часто являются непосредственной 

причиной гибели больных с гемобластозами. При нару-

шении функций лимфоидных клеток возможно развитие 

и иммунопатологических состояний, в частности иммунной 

аутоагрессии [3–6]. В основу формирования и нарастания 

атипизма гемобластозов заложен процесс опухолевой 

прогрессии (рис. 4). По существу, это механизм нарастания 

степени злокачественности гемобластозов в результате 

изменений генетической программы их клеток: клетки, 

становясь гетерогенными и получая своего рода автоном-

ность, приспосабливаются к условиям среды, становятся 

невосприимчивыми к цитостатической терапии.

Гематологические и системные проявления 

гемобластозов 

Костный мозг при лейкозах характеризуется изменени-

ем общего числа форменных элементов крови, относящихся 

к двум качественно разным типам гемопоэза — нормаль-

ному и опухолевому, и увеличением числа делящихся гемо-

поэтических клеток гемобластоза («омоложение» состава 

гемопоэтических клеток), что сопровождается нарастани-

ем количества атипичных бластных клеток (рис. 5).

В периферической крови выявляется ряд характер-

ных признаков.

1.  Изменение общего количества клеток гемобла-

стоза различной степени зрелости (бластных, 

созревающих).

В зависимости от этого выделяют четыре формы 

лейкоза: лейкемический (число лейкоцитов превышает 

30–50

10


9

/л, большое количество бластных форм лей-

козных клеток); сублейкемический [общее количество 

лейкоцитов выше нормы (N 30–50

10

9

/л), большое 



462

Непрерывное профессиональное образование

число бластных клеток]; лейкопенический (общее число 

лейкоцитов ниже нормы, сравнительно небольшое коли-

чество клеток гемобластоза); алейкемический (количе-

ство лейкоцитов в диапазоне нормы, отсутствие бласт-

ных клеток; атипичные клетки — бластные и молодые 

формы — находят лишь в ткани костного мозга).

2.  Лейкемический «провал» (hiatus leukaemicus; лейке-

мические «ворота», или лейкемическое «зияние»).

Выявляется этот феномен при остром миелобластном 

лейкозе и характеризуется наличием в периферической 

крови бластных, молодых и зрелых форм лейкозных 

клеток при отсутствии («провал») одной или нескольких 

переходных форм.

3.  Анемия, сопровождающая большинство лейко-

зов, особенно острых.

4. Тромбоцитопения и снижение свертываемости 

крови.

5.  Геморрагический синдром, характеризующийся 



кровоизлияниями и частыми кровотечениями, 

в т. ч. в полости тела и полые органы (желудок, 

кишечник, пищевод, мочевой пузырь и др.).

Виды гемобластозов 

В соответствии с классификацией экспертов Все мир-

ной организации здравоохранения (2008, модификация 

в апреле 2016 г.), все опухоли из клеток гемопоэтической 

ткани (гемобластозы) делятся на лимфоидные и миело-



идные [7, 8].

Ведущее место среди опухолей детского возраста 

отводится острым лейкозам (30%), при этом 4/5 всех 

случаев острых лейкозов у детей приходится на острый 

лимфобластный лейкоз, 1/5 — на острый миелобластный 

лейкоз [9] (рис. 6).

Как уже отмечалось, острый лейкоз — наиболее 

частый вариант опухолей (30% от всех новообразований). 

Формы хронического лейкоза и миелодиспластического 

синдрома в педиатрической практике встречаются редко, 

поэтому на представленной диаграмме они не выделены 

(включены в категорию «Другие опухоли»).

Ниже приводится характеристика именно лимфо-

лейкозов.

ОСТРЫЕ ЛИМФОБЛАСТНЫЕ ЛЕЙКОЗЫ 

Развиваются у детей в 80%, у взрослых пациентов — 

примерно в 20% случаев. Это наиболее частый вариант 

опухолей, встречающихся в детском возрасте. Около 

80% всех случаев острого лейкоза приходится на острые 

лимфобластные лейкозы (ОЛЛ), в 15–20% случаев диа-

гностируется острый миелолейкоз.

Пик заболеваемости ОЛЛ регистрируется в возрасте 

2–3 лет. В последние несколько десятилетий наблюда-

ются значительные успехи в лечении этого вида лей-

Рис. 4. Признаки опухолевой прогрессии гемобластозов

Рис. 5. Основные проявления атипизма роста гемобластозов на примере лейкозов

Трансформация из моно- 

в поликлоновые

Изменение общего числа лейкоцитов

Анемия


Эозинофильно-базофильная «ассоциация» 

(при хроническом миелолейкозе)

Тромбоцитопения

Лейкемический «провал» 

(при остром миелолейкозе)

Гипогемокоагуляция

Геморрагический синдром

Периферическая кровь

Проявления атипизма лейкозов

Костный мозг

Два типа кроветворения: нормальный и опухолевый

Увеличение числа делящихся лейкозных клеток

Переход от алейкемической 

формы к лейкемической

Снижение или утрата 

биохимической специфичности 

клеток гемобластоза

Увеличение числа незрелых 

и бластных опухолевых 

клеток в крови

Формирование устойчивости 

к антибластомному лечению

Нарастание клеточного 

атипизма


Подавление нормальных 

ростков гемопоэза

Метастазирование

Основные признаки опухолевой прогрессии гемобластозов



463

ВОПРОСЫ СОВРЕМЕННОЙ ПЕДИА

ТРИИ 

/2016/ ТОМ 15/ № 5



коза: длительный период выживаемости отмечается 

в 90% случаев. Однако некоторые варианты опухоли 

по-прежнему сопровождаются высоким уровнем леталь-

ности. Последнее обстоятельство продиктовано наличи-

ем определенных цитогенетических и молекулярно-гене-

тических аномалий.

Из других гемобластозов относительно часто встре-

чаются лимфомы — не менее 10% случаев от всех нео-

плазий (см. рис. 6). Около 90% всех лимфом у детей 

приходится на лимфому Беркитта и анапластическую 

крупноклеточную лимфому с Ki-1-иммунофенотипом.

Хронический лимфолейкоз/лимфома из малых лим-

фоцитов — наиболее частый вариант лейкоза у взрослых 

пациентов (25–30% всех случаев). Из других вариантов 

лимфом у взрослых относительно широко распростране-

ны крупноклеточные лимфомы — диффузная (30–40%) 

и фолликулярная (20–35%). Важными нозологическими 

формами являются также лимфома из зоны мантии 

и лимфома маргинальной зоны лимфоузла. Нередко 

встречается множественная миелома, характеризующа-

яся клональной пролиферацией атипичных плазмати-

ческих клеток. По данным ГУ РОНЦ им. Н. Н. Блохина, 

в России в 2009 г. заболеваемость этой формой патоло-

гии составила 1,9 на 100 000 человек в год [3].

Виды лимфоидных опухолей 

Среди  лимфоидных новообразований выделяют 



острый лимфобластный лейкоз и лимфоидные опухо-

ли из зрелых клеток. Важно, что современная класси-

фикация не дифференцирует лейкозы и лимфомы как 

самостоятельные формы злокачественных опухолей. 

Считается неоспоримым факт биологического единства 

опухолей из клеток-предшественников (ОЛЛ и лимфо-

бластная лимфома) либо из зрелых В-клеток (хрониче-

ский лимфолейкоз и В-клеточная лимфома из малых 

лимфоцитов). Соответствующие лейкоз и лимфома рас-

сматриваются как разные стадии одного процесса. При 

этом лейкоз характеризуется первичным поражением 

костного мозга, в то время как при лимфоме опухоль 

имеет нодальную или экстранодальную локализацию 

с последующим возможным вовлечением в процесс 

костного мозга и периферической крови, то есть лейке-

мизацией лимфомы.

Острые лейкозы — это гетерогенная группа клональ-

ных опухолей из клеток кроветворной ткани, характе-

ризующихся повышенной пролиферацией, нарушением 

дифференцировки, накоплением в костном мозге и пери-

ферической крови опухолевых гемопоэтических клеток.

Острые лимфобластные лейкозы образуют группу 

заболеваний, отличающихся по клиническим призна-

кам, иммунологическим, цитохимическим, генетическим 

и прогностическим особенностям.

Классификация ОЛЛ 

В предложенной в 1976 г. и пересмотренной в 1991 г. 

франко-американо-британской (FAB) группой исследова-

телей морфологической классификации выделяются L1, 

L2 и L3 варианты ОЛЛ. Однако цитологическая класси-

фикация имеет ограниченное значение, так как не опи-

сывает корреляции ни с иммунологическими и моле-

кулярно-генетическими характеристиками, ни с ответом 

на полихимиотерапию и прогнозом. Именно поэтому дан-

ная классификация не используется для определения 

различных групп риска и, соответственно, для проведения 

эффективной терапии. В 1995 г., согласно предложению 

Европейской группы по изучению иммунологии лейкозов 

(European Group for the Immunological Characterization of 

Leukemia, EGIL), все ОЛЛ делят на две большие группы — 

В- и Т-линейной направленности, которые в свою оче-

редь подразделяют на подтипы в зависимости от стадии 

дифференцировки лимфоцитов. При этом специалисты 

ориентируются на последовательное изменение набо-

ра антигенов (цитоплазматических и мембранных). Эта 

иммунологическая классификация способствовала более 

эффективному прогнозированию и лечению ОЛЛ [3].

В настоящее время наиболее признана в клиниче-

ской практике классификация острых лейкозов, пред-

ложенная экспертами ВОЗ в 2008 г. В соответствии с ней 

на основе клонального происхождения и предполагаемо-

го прогноза выделяют следующие подгруппы ОЛЛ [3, 10]:

• 

В-лимфобластный лейкоз/лимфома, никак более 



не категоризированный;

• 

В-лимфобластный лейкоз с характерными (рекуррент-



ными) генетическими нарушениями;

• 

В-лимфобластный лейкоз с t(9;22)(q34;q112); 



BCR-ABL1;

• 

В-лимфобластный лейкоз с t(v;11q23); MLL реаран-



жировкой;

• 

В-лимфобластный лейкоз с t(12;21)(p13;q22) TEL-AML1 



(ETV6-RUNX1);

• 

В-лимфобластный лейкоз с гипердиплоидией;



• 

В-лимфобластный лейкоз с гиподиплоидией;

• 

В-лимфобластный лейкоз с t(5;14)(q31;q32) IL3-IGH;



• 

В-лимфобластный лейкоз с t(1;19)(q23;p133); 

TCF3-PBX1;

• 

Т-лимфобластный лейкоз/лимфома, никак более 



не категоризированный.

В 2016 г. гематологи осознали факт существенного 

расхождения реальной клинической практики и имею-

щихся классификаций ОЛЛ, не учитывающих последние 

достижения медицинской науки и, следовательно, пре-

пятствующих осуществлению эффективного диагностиче-

ского поиска и формированию стратегии лечения ОЛЛ. 

В связи с этим в Чикаго 31 марта и 1 апреля 2016 г. 

патологами, гематологами, онкологами и генетиками 

многих стран мира было проведено 2 рабочих совеща-

ния (Clinical Advisory Committees), целью которых стала 

модификация классификации лейкозов, предложенной 

экспертами ВОЗ в 2008 г. [8].

Эта классификация была дополнена двумя нозологи-

ческими формами ОЛЛ:

• 

В-лимфобластным лейкозом с транслокацией, вклю-



чающей гены тирозинкиназных рецепторов или цито-

киновых рецепторов (BCR-ABL1-подобный острый 



лимфобластный лейкоз);

• 

В-лимфобластным лейкозом с интрахромосомной 



амплификацией хромосомы 21 (iAMP21).

Учитывая постоянное выявление новых генетических 

повреждений при ОЛЛ, не исключено, что вскоре в приня-

тые классификации будут введены и другие ранее не извест-

6%

6%

6%



Опухоли

мягких   

 тканей      

Острый 


миелобластный 

лейкоз


Острый 

лимфобластный 

лейкоз

Опухоли


  почки 

Лимфомы


Опухоли мозга

Лейкозы


Другие опухоли

10%


27%

30%


21%

24%


Рис. 6. Наиболее частые виды опухолей у детей

464

Непрерывное профессиональное образование

ные подтипы заболевания. В соответствии с литературными 

данными, такими подтипами могут быть варианты патологии 

с генетическими аномалиями генов PAX5, NOTCH1, IKZF1, 

JAK1/2, CRLF2, активация киназного пути при Ph-подобном 

остром лимфолейкозе, CREBBP, NT5C2 и др. [11].

Лимфоидные новообразования из зрелых гемо-

поэтических клеток. В клинической практике также 

используется классификация экспертов ВОЗ (2008), 

дополненная в 2016 г. новыми вариантами патологии 

(табл. 1) [7]. Ниже приводится характеристика этиологии, 

Зрелые В-клеточные опухоли

Зрелые Т- и NK-клеточные опухоли

  Хронический лимфолейкоз/лимфома из малых лимфоцитов



  Моноклональный В-клеточный лимфоцитоз*

  В-клеточный пролимфоцитарный лейкоз



  Лимфома маргинальной зоны селезенки

 Волосатоклеточный 



лейкоз

  Лимфома/лейкоз селезенки, неклассифицированная 



—  диффузная мелкоклеточная В-клеточная лимфома красной 

пульпы селезенки

—  вариант волосатоклеточного лейкоза

 Лимфоплазмоцитарная 



лимфома

— макроглобулинемия Вальденстрема

  Моноклональная гаммапатия неопределенного значения 



(MGUS), IgM*

—  μ-болезнь тяжелых цепей

— 

-болезнь тяжелых цепей



— 

-болезнь тяжелых цепей

  Моноклональная гаммапатия неопределенного значения 



(MGUS), IgG/A*

 Плазмоклеточная 



миелома

  Солитарная плазмоцитома костей



 Внекостномозговая 

плазмоцитома

  Болезнь, обусловленная депонированием моноклонального 



иммуноглобулина*

  Экстранодальная лимфома маргинальной зоны malt-типа 



(Mucosa-associated lymphoid tissue)

  Нодальная лимфома маргинальной зоны



—  нодальная лимфома маргинальной зоны у детей*

 Фолликулярная 



лимфома

— фолликулярная опухоль in situ*

—  дуоденальный тип фолликулярной лимфомы*

  Фолликулярная лимфома у детей*



  Крупноклеточная В-клеточная лимфома с IRF4 

реаранжировкой*

  Первичная кожная лимфома фолликулярных центров



  Лимфома из клеток мантии

—  опухоль из клеток мантии in situ*

  Диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома 



(ДКВКЛ), NOS

  Т-клеточная/богатая гистиоцитами крупноклеточная 



В-лимфома

  Первичная диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома 



(ДКВКЛ) центральной нервной системы

  Первичная кожная ДКВКЛ, leg-тип



  Вэб-позитивная ДКВКЛ, NOS*

  ДКВКЛ, ассоциированная с хроническим воспалением 



 Лимфоматоидный 

гранулематоз

  Первичная медиастинальная (тимическая) крупноклеточная 



В-клеточная лимфома

  Внутрисосудистая крупноклеточная В-клеточная лимфома



  АЛК-позитивная крупноклеточная В-клеточная лимфома

 Плазмобластная 



лимфома

  Первичная лимфома серозных полостей 



  HHV8-позитивная ДКВКЛ, NOS*

 Лимфома 



Беркитта

  Беркитт-подобная лимфома с 11q аберрацией*



  Высокодифференцированная В-клеточная лимфома, с MYC 

и Bcl2 и/или Bcl6 реаранжировками*

  Высокодифференцированная В-клеточная лимфома, NOS*



  В-клеточная лимфома, неклассифицируемая, с признаками, 

промежуточными между ДКВКЛ и классической лимфомой 

Ходжкина


  Т-клеточный пролимфоцитарный лейкоз 

  Т-клеточный лейкоз из БГЛ



  Хроническое ЛПЗ из NK-клеток

  Агрессивный NK-клеточный лейкоз



  Системная ВЭБ-позитивная Т-клеточная лимфома у детей*

 Оспоподобное 



ЛПЗ*

  Т-клеточная лимфома/лейкоз взрослых 



  Экстранодальная NK-/Т-клеточная лимфома, назальный тип

  Т-клеточная лимфома, ассоциированная с энтеропатией



  Мономорфная эпителиотропная интестинальная 

Т-клеточная лимфома*

  Индолентное Т-клеточное ЛПЗ желудочно-кишечного тракта*



  Гепатолиенальная Т-клеточная лимфома

  Т-клеточная панникулитоподобная лимфома подкожной 



клетчатки 

 Грибовидный 



лейкоз

 Синдром 



Сезари

  Первичные кожные СБ30-позитивные Т-ЛПЗ



 Первичная 

кожная 

-Т-клеточная лимфома



  Первичная кожная CD8+ агрессивная эпидермотропическая 

цитотоксическая Т-клеточная лимфома

  Первичная кожная акральная CD8+ Т-клеточная лимфома*



  Первичное кожное CD4+ мелко-/среднеклеточное 

Т-клеточное ЛПЗ*

  Периферическая Т-клеточная лимфома, NOS



  Ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома

  Фолликулярная Т-клеточная лимфома*



  Нодальная периферическая Т-клеточная лимфома 


Yüklə 204,36 Kb.

Dostları ilə paylaş:
1   2   3   4




Verilənlər bazası müəlliflik hüququ ilə müdafiə olunur ©www.azkurs.org 2022
rəhbərliyinə müraciət

    Ana səhifə