Вопросы современной педиатрии. 2016; 15



Yüklə 204,36 Kb.
Pdf görüntüsü
səhifə1/4
tarix05.03.2020
ölçüsü204,36 Kb.
#30607
  1   2   3   4
1670-844-1-SM
atamalar, 570276, Patologik fiziologiya (N.Abdullayev H.Karimov B.Irisqulov)

457

Гемобластозы. Лейкозы лимфоидного 

происхождения

Непрерывное профессиональное образование

П.Ф. Литвицкий, Т.Н. Жевак

DOI: 10.15690/vsp.v15i5.1620

Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова, Москва, 

Российская Федерация



В лекции приводится характеристика гемобластозов: опухолей из гемопоэтических клеток, их виды, этиология и клю-

чевые звенья патогенеза, клинические проявления и механизмы их развития, обусловленные ими системные рас-

стройства, принципы их диагностики и лечения.

Ключевые слова: гемобластозы, патогенез, опухолевый атипизм, лимфолейкоз.

(Для цитирования: Литвицкий П. Ф., Жевак Т. Н. Гемобластозы. Лейкозы лимфоидного происхождения. Вопросы 

современной педиатрии. 2016; 15 (5): 457–470. doi: 10.15690/vsp.v15i5.1620) 

Hematological Malignancies. Lymphocytic Leukaemia

Peter F. Litvitsky, Tatyana N. Zhevak

Sechenov First Moscow State Medical University, Moscow, Russian Federation



The lecture gives characteristics of leukaemia: tumours of hematopoietic cells, its types, etiology and pathogenesis key links, clinical 

manifestations and mechanisms of its development, caused systemic disorders, principles of its diagnosis and treatment.

Key words: haematological malignancies, pathogenesis, tumour atypia, lymphocytic leukaemia.

(For citation: Litvitsky Peter F., Zhevak Tatyana N. Hematological Malignancies. Lymphocytic Leukaemia. Voprosy sovremennoi 



pediatrii — Current Pediatrics. 2016; 15 (5): 457–470. doi: 10.15690/vsp.v15i5.1620) 

Контактная информация:



Литвицкий Пётр Францевич, доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАН, заведующий кафедрой патофизиологии Первого 

МГМУ им. И.М. Сеченова

Адрес: 119992, Москва, ул. Трубецкая, д. 8,  тел.: +7 (495) 708-34-81,  e-mail: litvicki@mma.ru

Статья поступила: 19.10.2016 г.,  принята к печати: 26.10.2016 г.

ГЕМОБЛАСТОЗЫ 

Гемобластозы (от др.-греч. 

αἷμα

 — кровь, 



βλαστός

 — 


росток, зародыш) — новообразования, возникаю-

щие из гемопоэтических клеток, — составляют более 

1/3 всех опухолей в педиатрической популяции и явля-

ются основной причиной смерти среди всех болезней 

системы крови у детей.

В последние десятилетия взгляды на природу и пато-

генез гемобластозов существенно изменились; их клас-

сификация, диагностические и прогностические крите-

рии постоянно совершенствуются; стратегия и тактика 

лечения преследуют все более оптимистичные цели.

Этиология гемобластозов 

Причина гемобластозов — канцерогенные агенты. 

Различные канцерогены, действуя на геном кроветвор-

ной клетки, вызывают трансформацию ее нормальной 

генетической программы на программу формирования 

злокачественного новообразования [1].

Канцерогенные агенты по происхождению делят на 

три группы.

1. Химические канцерогены.

Доказано, что многие химические вещества, в т. ч. 

некоторые лекарственные средства, способны (при опре-

деленных условиях) вызывать гемобластоз. Из лекар-

ственных препаратов, используемых для проведения 

высокодозной химиотерапии, сильными мутагенами 

являются хлорамбуцил, прокарбазин, циклофосфамид, 

ломустин, тенипозид, этопозид. Регистрируемая частота 

развития лейкозов через 2–10 лет после их примене-

ния достигает 5–15%. К возникновению опухолей могут 

приводить химические агенты, входящие в состав пищи, 

и соединения, используемые в различных сферах произ-

водства. Известно более 1500 органических и неоргани-

ческих химических соединений, потенциально обладаю-

щих канцерогенным эффектом (рис. 1).

Важно, что большинство потенциально канцеро-

генных веществ сами по себе не вызывают развитие 

гемобластоза. Проканцерогены, или преканцероге-

ны, — патогенные агенты непрямого действия — в орга-

низме подвергаются физико-химическим превращениям, 

в результате чего становятся конечными — истинными — 

канцерогенами (рис. 2). Конечными канцерогенами, 

вызывающими изменения в геноме нормальной клетки, 

которые ведут к ее трансформации в опухолевую, явля-

ются алкилирующие соединения, эпоксиды, диолэпо-

ксиды, свободнорадикальные формы ряда веществ.

2. Физические канцерогены.

К физическим канцерогенам относят радиоактивное 

излучение веществ, содержащих 

32

Р, 



131

I, 


90

Sr и др., рент-



458

Непрерывное профессиональное образование

геновские лучи; поток нейтронов; 

-, - и -частицы; ультра-

фиолетовый спектр. ДНК — основная мишень канцероген-

ных агентов — подвергается либо их прямому действию, 

либо через своеобразные медиаторы канцерогенеза — 

свободные радикалы кислорода, липидов и других орга-

нических и неорганических веществ. Лица, хронически, 

периодически или даже однократно подвергавшиеся воз-

действию физических мутагенов, в т. ч. с лечебной целью, 

представляют группу риска по развитию различных видов 

гемобластозов. Доказанным является факт развития гемо-

бластозов после высокодозной лучевой терапии опухолей 

(у 5–10% пациентов). У врачей-рентгенологов лейкозы 

выявляются чаще, чем у врачей других специальностей. 

Воздействие радиации при нарушении технической безо-

пасности, при авариях на атомных реакторах, при ядерных 

испытаниях (в качестве примера можно привести бомбар-

дировку Хиросимы и Нагасаки в 1945 г.) повышает уро-

вень заболеваемости среди пострадавших по сравнению 

с общей популяцией. Как правило, после эпизода или курса 

облучения, лейкоз развивается в течение 5–10 лет.

3. Биологические канцерогенные агенты (онкоген-

ные вирусы).

Доказан факт инициации гемобластозов под влиянием 

онкогенных вирусов. Так, вирус Эпштейна–Барр приводит 

к развитию лимфомы Беркитта, вирус Т-клеточного лей-

коза человека типа I — к Т-лимфолейкозу. Ретровирусы, 

аденовирусы и аденоассоциированные вирусы могут 

встраиваться в геном кроветворных клеток человека 

и вызывать их опухолевую трансформацию. По типу вирус-

ной нуклеиновой кислоты онкогенные вирусы подразде-

ляют на ДНК- и РНК-содержащие. Гены ДНК онковирусов 

непосредственно внедряются в геном клетки-мишени. 

Участок ДНК онковируса (собственно онкоген), интегри-

рованный с клеточным геномом, вызывает опухолевую 

трансформацию клетки, при этом не исключается, что 

один из генов онковируса может играть роль промотора 

клеточного протоонкогена. К ДНК-содержащим онкови-

русам относят некоторые виды аденовирусов, паповави-

русы и герпесвирусы (например, вирус Эпштейна–Барр). 

РНК-содержащие вирусы — онкорнавирусы, или ретро-

вирусы, — интегрируют свою нуклеиновую кислоту в кле-

точный геном не непосредственно, а после образования 

ДНК-копий на матрице РНК. Такая ДНК-копия беспрепят-

ственно встраивается в геном гемопоэтической клетки-

мишени, гены ее экспрессируются, что обусловливает ее 

трансформацию в клетку гемобластоза.

Факторы риска гемобластозов 

Выявлен ряд факторов, с одной стороны, не способ-

ных вызывать гемобластоз, однако, с другой, создающих 

условия, существенно повышающие эффект действия 

канцерогенных агентов.

1.  Генетическая предрасположенность к онкогенезу.

Описано доминантное и рецессивное наследование 

хронического лимфолейкоза (ХЛЛ), а также низкая забо-

леваемость этим лейкозом в одних этнических группах 

и высокая — в других. Чаще в этих случаях наследуется 

не сам лейкоз, а «нестабильность» генома — сниженная 

резистентность хромосом гемопоэтических клеток к дей-

ствию мутагенов, что предрасполагает эти клетки к опухо-

левой трансформации. В ряде случаев генетическая при-

рода предрасположенности к возникновению опухолей 

определена. К числу наиболее значимых относят:

• 

аномалии генов репарации ДНК (определяют повышен-



ную «чувствительность» к канцерогенным факторам);

• 

дефекты генов-супрессоров опухолевого роста (на-



при 

мер, при многих гемобластозах выявляется де-

фект белка p53);

• 

другие генные и хромосомные дефекты, выявляемые 



при лейкозах (так, при хроническом миелолейкозе 

нередко выявляется филадельфийская хромосома — 

результат реципрокной транслокации локусов хро-

мосом 9 и 22 с формированием гена BCR-ABL1, его 

экспрессией и синтезом белка с тирозинкиназной 

активностью).

При B-клеточных лимфомах и лейкозах часто обна-

руживают разрывы в хромосоме 14 в локусе 32q, где 

локализуются гены, кодирующие синтез тяжелых цепей 

иммуноглобулинов. Более высокая заболеваемость лей-

козами наблюдается при врожденном агранулоцитозе, 

целиакии, анемии Фанкони, синдроме Дауна, синдроме 

Вискотта–Олдрича, нейрофиброматозе Реклингхаузена 

и ряде других.

2.  Сниженная активность механизмов противоопу-

холевой защиты организма (см. ниже). 

Рис. 1. Основные классы химических канцерогенов

Мышьяк


Нитрозосоединения

Полициклические  

ароматические 

углеводороды

Аминоазосоединения

Гетероциклические  

ароматические 

углеводороды

Эпоксиды

Ароматические  

амины и амиды

Афлатоксины

Хроматы

Окись бериллия



Кобальт

Неорганические соединения

Основные классы химических канцерогенов

Органические соединения

Рис. 2. Трансформация и реализация канцерогенного действия 

химических веществ

Проканцерогены — потенциально канцерогенные 

химические вещества

Истинные (конечные) химические канцерогены

Геном клетки

Опухолевая трансформация клетки

Трансформация в организме



459

ВОПРОСЫ СОВРЕМЕННОЙ ПЕДИА

ТРИИ 

/2016/ ТОМ 15/ № 5



Под воздействием того или иного канцерогена и при 

наличии факторов риска гемопоэтическая клетка пре-

терпевает ряд последовательных изменений, которые 

приводят к гемобластозу. Следует отметить, что особен-

ностью этиологии хронического лимфолейкоза является 

тот факт, что до настоящего момента не установлена роль 

каких-либо канцерогенов в развитии этой патологии. 

В литературе обсуждается точка зрения о причинной 

роли многократной экспозиции антигенов (в частности, 

бактериальных и аутоантигенов, образовавшихся в про-

цессе апоптоза), приводящей к стимуляции лимфоидной 

ткани.


Патогенез гемобластозов 

Трансформация нормальной гемопоэтической клетки 

в опухолевую — результат изменений в ее генетиче-

ской программе. В большинстве случаев это измене-

ние определяет прогноз болезни и стратегию лечения. 

Нестабильность генома клетки, ставшей опухолевой, при-

водит к появлению в первоначальном опухолевом клоне 

новых субклонов, среди которых в процессе жизнедея-

тельности организма, а также под воздействием лечения 

«отбираются» наиболее автономные клетки новообразо-

вания (феномен «опухолевой прогрессии»). Этим фено-

меном объясняют прогредиентность течения гемобласто-

зов, их резистентность к цитостатикам, генерализацию 

процесса и нарастание степени злокачественности.

Единый конечный результат действия канцероге-

нов различной природы (химической, биологической, 

физической) на гемопоэтические клетки (их опухолевая 

трансформация) обеспечивается нарушением взаимо-

действия в клеточном геноме онкогенов и антионкоге-

нов. Стимуляция канцерогенами экспрессии онкогенов 

и/или депрессия антионкогенов и обеспечивает опухоле-

вую трансформацию клеток. В этом процессе выделяют 

несколько общих этапов (рис. 3).

На первом этапе происходит взаимодействие канцеро-

генов с прото- и антионкогенами (онкосупрессорами) гено-

ма нормальной гемопоэтической клетки. На втором этапе 

канцерогенеза вследствие этого взаимодействия пода-

вляется активность онкосупрессоров, а также происходит 

трансформация протоонкогенов в онкогены. Экспрессия 

онкогена — необходимое и достаточное условие для транс-

формации нормальной клетки в опухолевую. В результате 

подавления активности онкосупрессоров и экспрессии 

онкогенов на третьем этапе синтезируются и реализуют 

свои эффекты (непосредственно или с участием клеточных 

факторов роста и рецепторов к ним) онкобелки. С это-

го момента генотипически измененная гемопоэтическая 

клетка приобретает опухолевый фенотип. На четвертом 

этапе клетка гемобластоза начинает делиться с образова-

нием клона подобных ей атипичных клеток.

Неопластический клон при гемобластозах имитирует 

иерархическую структуру нормального кроветворения. 

Аргументами этому тезису являются:

• 

обнаружение пролиферирующих клеток, способных к 



самоподдержанию и самообновлению;

• 

наличие меняющегося числа клеток с высоким, но не 



бесконечным пролиферативным потенциалом;

• 

выявление большого числа гемопоэтических клеток в 



покоящемся состоянии (аналог дифференцированного 

пула кроветворных клеток при нормальном гемопоэзе).

Указанные клеточные пулы находятся в динамическом 

равновесии, изменение которого влияет на клиническое 

течение, прогноз заболевания и ответ на терапию. Пул 

самообновляющихся опухолевых клеток (0,2–1%), спо-

Ревертаза

Рис. 3. Общие этапы канцерогенеза

Протоонкогены. Антионкогены

Канцерогены химического, 

физического, биологического 

(невирусного) характера

Депрессия антионкогена

Транслокация c-onc 

Точковая мутация c-onc

Амплификация c-onc 

Инсерция гетеротопного промотера

РНК-содержащий 

онкогенный вирус

ДНК-копия 

онкорнавируса 

(ДНК-провирус)

I этап 

Взаимодействие канцерогенов 



с геномом клетки

II этап 


Трансформация протоонкогена 

в онкоген

III этап 

Синтез и реализация эффектов онкобелков 

Опухолевая трансформация клетки

IV этап 


Деление опухолевой клетки

Онкобелки

ДНК-содержащий 

онкогенный вирус

Активный онкоген

Опухолевая клетка



460

Непрерывное профессиональное образование

собных давать начало новым гемопоэтическим клеткам, 

подобен (но не идентичен!) стволовым кроветворным 

клеткам. Эти клетки получили название лейкозных ство-

ловых клеток. Эта клеточная популяция гетерогенна, чему 

способствуют их аберрантная дифференцировка, а также 

постоянные мутации и эпигенетические изменения [2]. 

Результаты специальных исследований позволили сде-

лать вывод, что лейкозные стволовые клетки образуются 

вследствие лейкомогенных мутаций на уровне стволовой 

кроветворной клетки. Исключением являются некоторые 

виды лейкозов (например, острый промиелоцитарный 

лейкоз), когда лейкозная стволовая клетка имеет фено-

тип более зрелых предшественников. Как следствие, 

лейкозные стволовые клетки и стволовые кроветвор-

ные клетки имеют большое сходство (наряду с рядом 

фенотипических и молекулярно-генетических отличий). 

Основными маркерами и тех и других клеток являются 

CD34+, CD38-, CD71-, HLA-DR-, CD90-. На лейкозных 

стволовых клетках дополнительно экспрессирован анти-

ген CD123 (рецептор к интерлейкину 3) и отсутствует 

CD117 (KIT-рецептор). Лейкозные стволовые клетки при 

остром лимфобластном лейкозе экспрессируют и CD58. 

Считается, что лейкозогенные мутации приводят к уси-

лению эффектов пролиферативных сигналов, к отмене 

апоптоза опухолевых клеток и/или блоку их дифферен-

цировки, повышению способности к самообновлению. 

Указанные изменения сопровождаются формированием 

состояния нестабильности генома. Методы молекулярной 

генетики выявили в лейкозных стволовых клетках при-

знаки мутации генов опухолевой супрессии (IRF1, DAPK), 

генов транскрипционного антиапоптотического фактора 

NF-kB и тирозинкиназного рецептора FLT3 и др. [1–5].

Формирование нестабильного генома лейкозных ство-

ловых клеток обусловлено повышением их способности 

к самообновлению и, соответственно, к нарушению реали-

зации механизмов репликативного старения. Это создает 

условия для отмены теломеразного контроля пролифера-

ции клеток гемобластоза. Теломерные участки хромосом 

(теломеры) представляют собой концевые повторяющиеся 

строго определенные нуклеотидные последовательности 

(TTAGGG)

n

. Образующиеся теломерные «шапочки» предо-



храняют хромосомы от слияний, транслокаций и других 

аномальных изменений в процессе митоза. В норме при 

пролиферации клеток имеет место неполная репликация 

концевых участков, происходит их укорочение. «Концевая 

недорепликация» частично компенсируется специализиро-

ванным ферментом — теломеразой. В подавляющем боль-

шинстве клеток человека теломераза надежно репресси-

рована. Именно поэтому при каждом делении происходит 

укорочение теломерных участков. И лишь в митотически 

активных клетках сохраняется ограниченная, временно 

индуцируемая теломеразная активность. Сигналом для 

выхода клетки из митоза служит достижение теломером 

минимальной длины, обеспечивающей защиту хромосомы 

от повреждения. Это явление названо репликативным ста-

рением. Репликативное старение у человека — мощный 

барьер на пути развития опухолей. Однако в 85–90% всех 

опухолей человека обнаруживают активацию теломеразы, 

что создает условия безграничной пролиферации опухо-

левых клеток. Известно, что ~95% лейкозных стволовых 

клеток находится в покоящемся состоянии, и, несмотря на 

малое общее количество этих клеток, по-видимому, имен-

но они избегают медикаментозного уничтожения и обра-

зуют резидуальную опухолевую популяцию, которая может 

быть основой рецидива гемобластоза [2, 4].

Развитие любого новообразования проходит несколь-

ко стадий — инициации, промоции, опухолевой прогрес-



сии. Стадия инициации может быть спровоцирована 

генетическим повреждением, определяющим развитие 

болезни (Disease-defining lesion), то есть специфической 

мутацией, обеспечивающей формирование клона клеток 

гемобластоза. Клетки этого клона, обладая высоким 

пролиферативным потенциалом, активно делятся (ста-



дия промоции); на этом этапе возможно формирование 

нестабильного генома и, соответственно, его новых ано-

малий, способствующих или активации пролиферации, 

и/или угнетению апоптоза, и/или дисрегуляции клеточ-

ного цикла. В частности, при лимфоидных опухолях воз-

можна состыковка кодирующих последовательностей 

протоонкогена и сильных промоторов генов TcR (T-cell 

receptor) или иммуноглобулинов, что приводит к количе-

ственным изменениям в экспрессии протоонкогенов [3]. 

Мутации могут представлять не только нарушения в гено-

ме, но и носить эпигеномный характер (в частности, 

в результате нарушения метилирования ДНК или ацетили-

рования гистонов и, соответственно, изменения экспрес-

сии генов, регулирующих пролиферативную активность 

клеток гемобластоза или их способность к выживанию) 

[6]. Накопление этих повреждений и формирование все 

более и более агрессивного клона опухолевых клеток 

характеризует стадию опухолевой прогрессии.

Биологические особенности гемобластозов 

Для гемобластоза (как для любого новообразования) 

характерно формирование атипизма, нарастающего в 

ходе опухолевой прогрессии.

Атипизм гемобластозов — это совокупность суще-

ственных качественно и количественно измененных био-

логических свойств клеток и ткани новообразования, 

отличающих их от аутологичных нормальных и других 

патологически измененных клеток и тканей. Различают 

тканевой и клеточный атипизм.

• 

Тканевой атипизм.

Свойство солидных опухолей, которое характеризует-

ся нарушением структуры опухолевой ткани. Что касает-

ся гемобластозов, то структурный атипизм характерен, 

в частности, для таких онкогематологических заболе-

ваний, как лимфомы, опухоль при которых может иметь 

различную форму и размеры.

• 

Клеточный атипизм.

Может проявляться в виде структурных (морфологи-

ческих), обменных (биохимических) и функциональных 

нарушений.

• 

Структурный, или морфологический, атипизм.

Структурный атипизм клеток при онкогематологиче-

ских заболеваниях проявляется, например, наличием 

двух типов клеток в гемопоэтической ткани и перифери-

ческой крови — нормальных и опухолевых. Опухолевые 

клетки имеют необычное строение и отличаются от нор-

мальных клеток по величине, форме, антигенам мем-

браны (возможно появление маркеров опухолей, то есть 

изменение иммунофенотипа неопластических клеток). 

Изменяются количество и структура мембранных рецеп-

торов лейкозных клеток, ядра отличаются по величине 

и форме, структуре хроматина. Наблюдаются различные 

цитогенетические и генетические дефекты.

• 

Биохимический атипизм лейкозных клеток.

Характеризуется отклонением от нормы биохимиче-

ских характеристик клеток и/или продуктов их метабо-

лизма. В опухолевых клетках усилены все виды обмена 

(углеводов, белков, липидов), повышен синтез нуклеино-

вых кислот, что необходимо для обеспечения митотической 

активности этих клеток. В малигнизированных клетках 

возможно нарушение водно-электролитного обмена. При 



461

ВОПРОСЫ СОВРЕМЕННОЙ ПЕДИА

ТРИИ 

/2016/ ТОМ 15/ № 5



онкогематологических заболеваниях помимо общих воз-

можно формирование и специфических признаков опухо-

левого атипизма: прекращение синтеза лейкозными клет-

ками отдельных ферментов (например, кислой фосфатазы, 

миелопероксидазы) и, как следствие, катализируемых ими 

процессов; пара- и диспротеинемии (наблюдается, напри-


Yüklə 204,36 Kb.

Dostları ilə paylaş:
  1   2   3   4




Verilənlər bazası müəlliflik hüququ ilə müdafiə olunur ©www.azkurs.org 2022
rəhbərliyinə müraciət

    Ana səhifə