Dermatologia



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DERMATOLOGIA

1 Aprile 2005

Fermi Silvia
N.d.S. Ho trascritto per intero la lezione, integrandola anche con il libro, per cercare di dare un ordine agli argomenti esposti. Nonostante questo vi consiglio di leggere la sbobina dopo aver letto il testo, visto che la lezione è stata più un approfondimento che una trattazione scolastica.
LE MALATTIE IMMUNITARIE
Oggi trattiamo le alterazioni cutanee delle malattie immunitarie più importanti, quelle di competenza internistica e dermatologica, contestualmente le più frequenti.

Pemfigo e Pemfigoide sono malattie immunitarie specifiche della cute, che vi verranno trattate più avanti. Sono patologie autoanticorpo mediate che interessano la giunzione dermo-epidermica o il cheratinocita. Rare, conosciute solo dal dermatologo e dall’anatomopatologo. La diagnosi viene fatta solo in cliniche universitarie e la terapia si basa su immunosoppressori a dosi elevate. La mortalità è del 10%.


LUPUS ERITEMATOSO
La cute è lo specchio di molte malattie e nei criteri diagnostici del Lupus Eritematoso Sistemico (LES), della Sclerodermia e della Dermatomiosite, le manifestazioni cutanee sono incluse nei criteri maggiori.

Nel LES sono presenti nel 70% dei casi come prima manifestazione e compaiono quasi nel 100% dei soggetti durante il decorso della patologia. E’ quindi necessario conoscerle per riuscire a fare diagnosi precoce, soprattutto in quelle forme con localizzazione unicamente cutanea.


Il Lupus eritematoso si divide in:

- forma sistemica, acuta e subacuta, LES

- forma localizzata cutanea discoide o tumida, per la tipica forma rotondeggiante delle lesioni, LED

- forma profonda, Lupus profondo – Lupus panniculite (Fa parte delle forme localizzate o subacute).

Le varianti classiche sono quindi il LES, lo SCLE (Subacuto Cutaneo Lupus Eritematoso, con minimo interessamento sistemico) e il LED (che viene chiamato anche semplicemente Lupus Eritematoso Cutaneo, LEC).
Nel LES compaiono pleurite e pericardite che nella forma cutanea non sono mai presenti.

Nel subacuto ci sono sintomi cutanei ma il pz sta bene, non è stanco, non ha dolori. Anche se, agli esami di laboratorio, si possono trovare leucopenia, piastrinopenia, anticorpi anti-fosfolipidi, e Lupus Anticoagulante positivo (n.d.s- presenza di LAC: fattore anticoagulante circolante). Sono pz che hanno un coinvolgimento del sistema immune abbastanza serio pur avendo solo manifestazioni cutanee. Sono comunque a rischio di interessamento sistemico.

Spesso queste patologie compaiono come conseguenza di influenze o trattamenti antibiotici pesanti, c’è quindi il rischio di sbagliare diagnosi e, di conseguenza, terapia. I FANS aggravano il quadro e il ritardo diagnostico porta a quadri di interessamento viscerale che si sarebbero evitati con terapie specifiche fin dall’esordio. Ricordo di una ragazza che è finita in rianimazione con una sindrome di Lyell perché il curante l’aveva trattata con un FANS per 15 giorni, non riconoscendo un lupus subacuto. I soggetti con patologie immuni, oltretutto, sono molto più suscettibili a sviluppare reazioni avverse ai farmaci, come l’eritema polimorfo maggiore o la necrolisi epidermica tossica (S. di Lyell), che non i soggetti normali.

Le lesioni cutanee sono quindi patognomoniche e consentono di fare diagnosi anche in assenza di lesioni a carico di altri organi o tessuti.

La patologia può essere indotta da farmaci e, in questo caso, si parla di Lupus-like. Basta che il pz sospenda il farmaco per non avere più manifestazioni. In questi soggetti tutti gli accertamenti immunologici sono negativi.

Al volto le forme sistemiche acuta e subacuta sono molto simili.

ERITEMA localizzato nella zona del vespertigio (piramide nasale e guance), con presentazione simile alla rosacea o all’eritema vasomotorio, che però non si risolve. L’eritema, più o meno intenso, può essere associato a lesioni più distinte, papulo-nodulari. Si può avere anche un modesto prurito e un colorito violaceo.

Se i pazienti si espongono al sole presentano una vera e propria ustione da calore, con manifestazioni di tipo bolloso. Il colore è marrone, la cute è distrutta, bruciata. Questo perché hanno una fotosensibilità maggiore. L’evoluzione della lesione è acromica, se si era formata la bolla, e discromica, se non si erano avute bolle.

Nello SCLE le lesioni cutanee sono simili ma non c’è compromissione sistemica, renale, respiratoria, astenia e dolori reumatici. Le manifestazioni tipiche sono anulate, tipo Eritema Nodulare, con tendenza alla desquamazione centrale e possono allargarsi e confluire. Sono figurate, superficiali e localizzate alle zone fotoesposte come l’esterno del braccio e il dorso delle mani. L’aspetto delle lesioni è quello di una Dermatite Lichenoide dell’interfaccia dermo-epidermica. Si differenziano dalle lesioni discoidi, che solitamente si presentano piene, senza risoluzione centrale e senza scollamento verso l’interno. Lo scollamento centrale è dovuto a un distacco dei cheratinociti basali che vanno in necrosi, per la presenza di autoanticorpi e cellule del sistema immune a livello della giunzione.

In regione palmare delle mani possiamo avere i segni della malattia sistemica: vasculiti, Raynaud, capillariti. Ci sono piccole angectasie sulla cute dei polpastrelli perché la circolazione in queste zone è terminale, capillare, e avremo fenomeni simili ai “geloni”. Nelle patologie da immunocomplessi c’è un danno vascolare localizzato a livello della circolazione terminale ( dita, naso, orecchie). Anche se la flogosi varia nel tempo, ci sarà sempre eritema in queste zone, NON dovuto alla fotoesposizione, ma al danno vascolare. Il fenomeno di Raynaud può evolvere in Morbo di Raynaud che porta a necrosi delle dita e amputazione delle unghie. In queste situazioni è sempre presente un particolare Ab anti-nucleo: l’anti-centromero.

Le lesioni possono essere psoriasiformi: eritema desquamante che non si risolve con l’esposizione al sole ma, anzi, tende a peggiorare ( a differenza della psoriasi in cui migliora ).

Se lesioni hanno aspetto arciforme (anulato incompleto) vanno in diagnosi differenziale con l’orticaria che però dura poche ore. Nel lupus invece si stabilizzano e confluiscono.


La lesione elementare, la localizzazione e l’anamnesi al paziente sono importanti per raggiungere la diagnosi clinica ma vanno sempre effettuati gli esami strumentali e immunologici di laboratorio.

Nel lupus eritematoso subacuto si ritrovano:



  • anticorpi anti-nucleo (ANA) e anti-DNA nativo –tipici del LES

  • Ab SSA/Ro - fanno parte degli ENA (Antigeni Estraibili Nucleari). Gli ENA sono importanti perché ci permettono di classificare i pz in diversi sottogruppi.

  • SSB (SS significa Sindrome di Sjogren)

  • RNP

  • SM

  • Sclero70 – tipici della Sclerodermia

  • Jo1 – tipici della Dermatomiosite

Se si cercassero solo gli ANA potremmo ritrovare pz con il LES, il LED, la Sclerodermia o niente, non sono quindi sufficienti per una corretta divisione delle patologie. La positività agli ANA apre alla ricerca più specifica di altri anticorpi: anti-DNA, ENA ( e da qui ancora più nello specifico), o Ab anti-mitocondri, anti-parete gastrica, anti-perossidasi. L’anti-centromero è frequentissimo nelle forme di Sclerodermia Sistemica Progressiva, patologia che esordisce sempre con il fenomeno di Raynaud. Questo anticorpo è sempre presente nei casi di Raynaud e non è possibile fare diagnosi differenziale fra Morbo di R. e Sclerodermia Sistemica Progressiva con solo questo dato. E’ necessario il Doppler delle dita che riscontra un aumento delle resistenze periferiche e di conseguenza una sofferenza distale. La capillaroscopia mette in evidenza le aree avascolari, le anse tortuose, il letto ungueale e ci permette di valutare il circolo capillare con una precisione macroscopica. Non è sufficiente per fare diagnosi ma, associato al sospetto diagnostico, è molto affidabile.

Gli ulteriori accertamenti andranno effettuati in seguito, dopo aver già impostato una terapia. Non saranno farmaci specifici in grado di modificare il quadro clinico-patologico del lupus, ma sicuramente potranno migliorare le condizioni generali del pz, in attesa di una diagnosi precisa.


Nel LED le lesioni sono crostose, localizzate in sede fotoesposta, senza nessuna sintomatologia aggiuntiva.

Il Lupus Panniculite spesso si presenta come un “buco” localizzato sulle guance, nella zona preauricolare, nella zona del deltoide o delle cosce. Viene anche chiamata Panniculite Citopatica perchè il tessuto adiposo viene digerito dalle cellule infiammatorie e la pelle, di conseguenza, si infossa. Spesso si associano lesioni del LED, anche sopra le zone depresse.

Viene classificato a parte perché, già dalle prime manifestazioni panniculitiche, si hanno alterazioni degli esami di laboratorio: leucopenia, ENA positivi, aumento di Ig, diminuzione del complemento (che viene “consumato” dagli immunocomplessi).

Le frazioni di complemento C3 e C4 e le Ig sono parametri che ci permettono di monitorare la gravità e il grado di attività, non servono per fare diagnosi. ( Al contrario degli ENA che ci servono per la diagnosi ma non per il monitoraggio e la cura, visto che rimangono positivi per tutto il decorso della malattia, anche se in quantità variabili) L’ideale sarebbe andare a misurare la funzionalità del complemento, il CH50, in modo da valutare l’attività di tutte le sue componenti e non solo quella dei due fattori principali. Questo perché il LES si può associare a deficit congenito di C2 e, con il dosaggio solo di C3 e C4, non si può capire se la patologia deriva da un difetto genetico del sistema immunitario, e in particolare del complemento.

Ricordo di avere avuto due gemelli con il LES, al dosaggio gli autoanticorpi erano il doppio nella gemella non affetta al momento. Dopo 3 anni ha avuto come esordio della patologia, nonostante il monitoraggio, una pleurite; questo per dirvi che la malattia può anche non manifestarsi subito. Soprattutto nei gemelli ricordatevi di monitorare i familiari perché, anche se con manifestazioni diverse, svilupperanno la patologia.

Per concludere, la diagnosi di LES viene sospettata in base alla clinica e con i dati di laboratorio:

- emocromo con leuco e piastrinopenia, a volte anemia

- ANA


- ENA, per il LEC importante SSA/Ro (Ricordate che condiziona la fotosensibilità e, più degli altri, questi pz non devono esporsi al sole. La presentazione è solitamente ritardata rispetto all’esposizione e molti esordi avvengono in settembre); nel LES SM e RNP

- Biopsia cutanea

L’ istologia consente di vedere la degenerazione vacuolare e la necrosi dei cheratinociti basali, la necrosi fibrinoide, fenomeni vasculitici o danni perivascolari. L’immunofluorescenza ci evidenzia la presenza delle Ig alla giunzione dermo-epidermica. Una volta si faceva il Lupus Ban(?) Test su cute sana, non fotoesposta, dei glutei, si ricercavano depositi di IgM o IgG. Ora si preferisce la biopsia sulle lesioni, soprattutto se sono presenti solo manifestazioni cutanee. Molte volte, soprattutto nel LEC, i quadri possono essere molto simili alla psoriasi ed è necessaria la ricerca dei depositi di anticorpi. L’immunofluorescenza diretta va eseguita su tessuto fresco congelato, quindi si divide il campione bioptico (per la cute solitamente è ellissoidale) a metà e si congela una parte. Il patologo utilizza solo metà del materiale bioptico, ponendola a piatto sul vetrino per osservare la sezione di taglio e butta l’altra, che invece andrebbe congelata.

E’ una metodica utile per definire, per esempio, se la vasculite che osserviamo clinicamente è su base autoimmune, o nel Lichen Planus, che tipicamente provoca degenerazione vacuolare, se ci sono accumuli di IgM. E’ da ricordare che i depositi si trovano solo nelle forme croniche: nel LEC subacuto che si presenta con un pomfo simil-orticariode possiamo anche non avere positività.

Per l’analisi si usa una variante degli Ab anti-nucleo granulari, provenienti da una linea cellulare neoplastica, HEp-2, e un protozoo, la Crithidia luciliae. Questo cresce in colture normali, non è patogeno, può essere conservato per mesi su un vetrino e possiede una “coda”, cinetoplasto, contenente un codone modificato che è il DNA nativo. Ho una diagnosi di positività a bassissimo costo, che può essere letta da un medico qualsiasi.
La diagnosi differenziale va fatta con le lesioni da cheratosi solare attinica, chiazze rotonde con ipercheratosi centrale, a localizzazione generalmente asimmetrica. L’ipercheratosi è a fittone, ostiofollicolare: è aumentato lo strato corneo dei follicoli. Se si cerca di eliminare la squama non si riesce, a differenza della psoriasi. Spesso è necessaria la biopsia che sarà negativa per la ricerca di depositi di Ig ma, a volte, si possono ritrovare aree di distrofia. Nel LED la zona centrale ipercheratosica è contornata da un alone eritematoso, che persiste fino a quando la patologia è attiva. Se non trattato, la cicatrice dal centro si espanderà in tutta la chiazza, lasciando esiti discromici, simili alla Vitiligine, nelle zone cicatriziali atrofiche, ed esiti ipercromici nelle zone eritematose. I pz vengono deturpati da questa patologia, che , tra l’altro, continua a riattivarsi. E’ necessaria una diagnosi precoce e un’accurata terapia dato che si presenta soprattutto nei giovani.

Ci possono essere zone atipiche di presentazione, per esempio il canto palpebrale esterno o il cavo orale. Le lesioni al labbro dipendono dalla conformazione della rima buccale e spesso sono associate a presentazioni orali, che si possono essere trasmesse per contiguità. Le localizzazioni tipiche sono alle mani, al volto, al capillizio. In questo caso sono alopecizzanti, l’ipercheratosi ostiofollicolare distrugge i follicoli ed esita in area cicatriziale, senza più ricrescita dei capelli.

Nel LES, la maggiore diagnosi differenziale è con l’eritema.

Da sottolineare: il LES dà diritto all’esenzione, il LEC no, nonostante questi soggetti debbano essere monitorati una volta all’anno per un eventuale interessamento sistemico. I casi di LEC sono quindi spesso trattati in regime di day-hospital.


Il Lupus Eritematoso Tumido è cutaneo, con lesioni pomfoidi o arciformi, che si spostano e mimano l’orticaria. Hanno quasi tutti gli indici di laboratorio negativi, anche se sono a rischio di sviluppare un LES. La terapia è meno aggressiva, senza utilizzo di immunosoppressori.
La terapia consiste in:

- fotoprotezione: in realtà non dovrebbero esporsi al sole, soprattutto nei primi anni in cui la malattia è attiva. Se proprio devono farlo, è necessaria una crema solare ad alta protezione, e il pz deve prendersi le sue responsabilità. Esponendosi al sole, infatti, accelera il processo patologico nonostante le terapie. Anche pz che sembrano andare bene con i farmaci, rischiano di riattivare la patologia e di passare dal LES al LEC. In fin dei conti la forma cutanea è peggio del LES: un pz non del tutto guarito, potrebbe non avere più una malattia sistemica ma sviluppare una patologia d’organo. (?? Organo cute?? )

- Idrossiclorochina o Clorochina (Plaquenil): la prima è più usata perché meno epatotossica. E’ un farmaco fondamentale, di utilizzo costante nel LEC. Il problema è che il 50% dei pz non rispondono. E’ un farmaco usato come antireumatico, per la S. Sicca-like. Gli effetti a lungo termine per dosi troppo elevate sono i depositi retinici. E’ necessaria la visita oculistica prima dell’inizio della terapia e il monitoraggio ogni 6-12 mesi, i pz con patologie retiniche non possono assolutamente utilizzarlo. Gli effetti collaterali sono più frequenti nell’Artrite Reumatoide dove le dosi sono 2 cp/die per 3 anni consecutivi. Nel lupus invece la terapia prevede 1-2cp per 20-30 giorni al mese. Si cerca sempre di fare delle interruzioni per evitare l’accumulo e la tossicità.

- Prednisone (Deltacortene): eventualmente in associazione all’Idrossiclorochina quando non basta più da sola per la terapia del LEC e dello SCLE. Queste due forme solitamente non necessitano di ulteriori farmaci oltre a questi due associati. Le dosi sono di 12-25 mg a giorni alterni per evitare gli effetti collaterali: ipertensione, diabete, osteoporosi. E’ circa un quarto della dose che viene utilizzata nella chemioterapia (100mg per 5 giorni a settimana) in cui gli effetti collaterali compaiono quasi sempre. Le dosi sono così basse perché queste patologie rispondono bene alla terapia anche se, in realtà, non si ha mai una guarigione completa, basta che il pz si esponga al sole perché la malattia si riaccenda. Inoltre non ci serve indurre l’apoptosi come nella terapia delle patologie neoplastiche. Nei primi giorni di terapia la sintomatologia aumenta comunque, visto che l’apoptosi induce il rilascio di DNA e, di conseguenza, si ha un peggioramento del quadro infiammatorio. ( Pz con LED potrebbero nei primi giorni sviluppare un LES. Il peggioramento clinico si nota anche in altre patologie così trattate, per esempio la sifilide.) Questo perdura fino a quando non si determina l’immunosoppressione.

- Azatioprina: può essere utilizzato in associazione al Cortisone

- Micofenolato: in sostituzione all’Azatioprina che, ad alti dosaggi, 100-150mg, può dare epatopatia e leucopenia.

- Ciclofosfamide: viene somministrata in boli da 500/750 mg/1 volta al mese per diminuire gli effetti collaterali come le cistiti emorragiche. Di solito servono circa 5-6 cicli per ottenere la remissione. A volte si danno anche dosi più elevate, 500mg a settimana. E’ una scelta operativa centrata sul bisogno del paziente: se, per esempio, è diabetico, bisogna ridurre le dosi di cortisone ed aumentare quelle dell’immunosoppressore

- Methotrexate: con somministrazioni settimanali o bisettimanali. In realtà viene usato molto più frequentemente nell’Artrite Reumatoide, per il LES ci sono farmaci più specifici. Il Methotrexate infatti è poco specifico, inibisce sia i Linfociti B che i T.

- Ciclosporina: è un farmaco di seconda scelta nel LES, usato in boli. Anche se a molti medici “mette terrore”, pensano che possa essere usato solo dal rianimatore, è necessario in alcune patologie come il Lupus profondo o le vasculiti necrotizzanti.

- Metilprednisolone: in boli da 500mg, per 3 giorni ogni 4 settimane, a giorni alterni. E’ alternato con dosi da 0,5 mg/kg di peso di Deltacortene. Posologia classica per il LES renale in cui è necessario indurre il blocco del danno tubulare il più in fretta possibile. In questa patologia non è indicata la ciclofosfamide perché si peggiora il quadro. Una volta, in alternativa al cortisone, si usavano farmaci come il Clorambucil, Leukeran, usato anche nei Linfomi non Hodgkin.

In queste patologie in cui abbiamo bisogno un’efficacia immediata, la terapia è endovenosa, si ricovera il pz, si fa un Day Hospital. Anche perché, per esempio con la Ciclofosfamide, spesso è necessaria una profilassi per il vomito, per prevenire problemi vescicali o renali.

- Talidomide


Nel Lupus Discoide o nel Tumido chiaramente la terapia è più leggera:

- fotoprotezione

- topici cortisonici: ci sono anche formulazioni potenti a cui si può aggiungere un farmaco, Tacrolimus (?), che è una ciclosporina ad uso topico introdotta a dicembre 2003. Se la patologia è in fase iniziale non servono altri farmaci oltre a questi, basta il monitoraggio del pz.

- Infiltrazioni di steroidi: utilizzate per lesioni localizzate, uniche, con esami ematochimici negativi, che non rispondono alla terapia topica, magari per la presenza di una crosta che impedisce il passaggio del farmaco. Chiaramente l’iniezione induce localmente atrofia, si ha l’aspetto del Lupus panniculite, per scomparsa del grasso. In alcune sedi, come il viso, è necessaria una diluizione maggiore per non avere effetti gravi, sul cuoio capelluto si può anche utilizzare a dosi più alte, visto che il cortisone fa anche ricrescere i capelli.

- Idrossiclorochina: da sola o in associazione al Prednisone

- Talidomide: è un farmaco con importanti effetti collaterali. E’ un anti-angiogenetico (non teratogeno), motivo per cui si avevano quelle gravi modificazioni sui feti. Ora viene utilizzato per il carcinoma mammario o successivamente alla chemioterapia perché può funzionare come antitumorale, impedendo la neovascolarizzazione. Non impedisce la formazione del tumore ma, sicuramente, può ostacolarla. Inoltre ha una funzione antinfiammatoria molto potente ed è utile nella terapia delle forme disseminate del Lupus eritematoso cutaneo subacuto o discoide che non rispondono alla terapia sistemica. Infatti non ha gli effetti collaterali tipici del cortisone e non dà immunosoppressione. E’ antivasculitico, elettivo nella Behcet (malattia che provoca lesioni ulcerate gravi con bruciore). Gli effetti collaterali sono: neuropatia periferica ( prima è necessaria una visita neurologica), stipsi, sonnolenza e predispone alla trombosi venosa profonda. Sono necessari controlli stretti, è utilizzabile solo in centri di riferimento, dispensabile solo in ospedale. La ditta produttrice è unica e chiama il pz ogni volta che lo dispensa. Chiaramente ATTENZIONE nelle donne fertili. La cartella, intestata al pz, deve essere approvata dalla direzione sanitaria, mandata alla ASL e, da qui, alla regione.

I derivati della Talidomide sono utilizzati nella terapia dei tumori e nel Graft Versus Host Disease, a dosi alte, 300mg/die. Per queste patologie si utilizzano 50-100mg/die e dopo un po’ si sospende. La neuropatia può comunque comparire.
In alcuni casi si possono avere vasculiti e necrosi delle dita: questi soggetti hanno sicuramente un Lupus anti-coagulante, quindi una S. da Ab anti-fosfolipidi. Questa patologia è evidenziabile con un test specifico,la VDRL, la ricerca degli anticorpi anti-cardiolipina con la reazione di Wasserman. Ricordo una signora che aveva avuto 2 aborti ed era VDRL positiva, il quesito diagnostico per cui era giunta da noi era la sifilide, in realtà la pz aveva la vasculite. Spesso sono positivi anche altri marker come le crioglobuline. Tipica della S da Ab-antifosfolipidi è la livedo racemosa: si chiudono i vasi profondi per la trombosi e, di conseguenza, si evidenziano i capillari del circolo superficiale. I pz vanno monitorati perché possono sviluppare un LES.

Da anni si discute se le vasculiti siano malattie immunitarie a sé stanti o sintomi di sindromi più complesse. Sicuramente ci sono forme indipendenti, la Churg-Strauss, la Panarterite nodosa, ma nel 90% dei casi sono associate a LES e quindi è necessaria una accorta diagnosi differenziale. Quindi, anche se raramente, vediamo sindromi da Ab-antifosfolipidi indipendenti, che si manifestano con aborti e magari con episodi cerebrali. Tipica è la S. di Sneddon in cui la livedo racemosa si associa a TIA in soggetti giovani.


Quando abbiamo a che fare con il LES, nella sua componente vasculitica, dobbiamo innanzitutto fare diagnosi. Per questo si utilizza:

- biopsia con immunofluorescenza e istologia. Serve per capire che tipo di necrosi è presente, se è una vasculite linfocitaria ( bisogna vedere quanti linfociti ed eosinofili ci sono, spesso è associata all’orticaria), se c’è necrosi fibrinoide dei vasi o vasculite leucocitoclastica.Tutti questi elementi ci permettono un inquadramento della patologia.

- Emocromo

- Crioglobuline, che si associano ad HCV

- marker epatite B e C

- Ab-anticardiolipina

- Lupus Anticoagulante (LAC)

- complemento, C3-C4, per vederne il consumo

- VES: per la vasculite orticarioide. C’è orticaria purpurica, ossia orticaria con stravaso ematico.

La terapia si effettua con

- Antiaggreganti: Ticlopidina, ASA,

- Sintrom nelle forme maggiori

- Terapia antitrombotica: per la prevenzione prima di interventi, gravidanze..

- Corticosteroidi per la vasculite cutanea banale: Prednisone, per 10-15 giorni. Magari la vasculite era da farmaco, quindi bisogna capire la causa e sospendere la terapia

- Ciclosporina per i casi più gravi: vasculiti necrotizzanti (o leucocitoclastiche o vasculiti fibrinoidi), periarterite cutanea nodulare, in cui si hanno ulcere e infarti di Bazin (?). Queste forme sistemiche vengono spesso scambiate con eritema nodoso o altre patologie banali reumatiche.

- Dapsone: blocca la chemiotassi, è un sulfamidico, non più in commercio. Era il farmaco elettivo per la terapia della lebbra, e il suo derivato la Sulfapiridina, era utilizzato per il Morbo di Crohn, prima che ci fossero altri farmaci. E’ stato usato sempre meno anche per la sua controindicazione nei soggetti con favismo, ed ora non può più essere venduto. I soggetti devono acquistarlo all’estero e prima è sempre necessario lo studio della 6-fosfato-deidrogenasi. E’ un farmaco efficacissimo e alcune vasculiti croniche eritematose rispondono solo a questo e alla ciclosporina. Ci sono vasculiti, livedo vasculiti, che danno un dolore urente perché causano una neuropatia periferica acuta. Il Dapsone è in grado di far scomparire tutti i sintomi che, altrimenti, andrebbero curati con forti dosi di cortisone.

Quindi prima fare diagnosi e poi cercare farmaci adeguati alla terapia, MAI dire “non c’è niente da fare”. Ogni giorno escono nuove terapie e il nostro compito è quello di usarle e cercare il maggior beneficio per il pz.
Riassumendo..la diagnosi differenziale del LES va fatta con:

- la Rosacea: una forme di acne, con calazi, che si presenta in soggetti di media età. A volte compare con la menopausa. E’ necessario osservare l’eritema e tutto il quadro generale

- Il Linfoma T polimorfo: con localizzazioni particolari, per esempio, sottorbitaria. In questi casi è necessaria la biopsia.

- La Sarcoidosi secondaria polmonare: può sembrare un LED ipercheratosico, in realtà non è ipercheratosico ma ulcerato.

- La Sifilide secondaria: attenzione quindi ad osservare sempre tutte le parti. Se non si vanno a cercare lesioni anche nelle zone genitali, non potremo mai fare diagnosi. Il LES compare infatti dal torace in su, nelle zone fotoesposte. E’ necessaria inoltre la VDRL.
DERMATOMIOSITE ( DM )
E’ caratterizzata da lesioni violacee, più pigmentate di quelle del LES, nelle zone fotoesposte. Si hanno all’esordio manifestazioni al volto e al dorso delle mani che possono essere di difficile diagnosi differenziale. I segni tipici sono:

- L’edema ad occhiale: un gonfiore delle palpebre superiori ed inferiori ( che in realtà all’esordio non si vede quasi mai, al massimo potrà comparire se il soggetto non verrà curato)

- L’insufficienza muscolare: con interessamento maggiore della muscolatura prossimale, deltoide, spalla, arto inferiore. Questi soggetti non riescono a pettinarsi, a salire le scale, la sintomatologia è caratteristica ed è necessario indagarla con la visita neurologica e l’EMG per capire quanto è grave il coinvolgimento muscolare. Inoltre si può associare anche a disfagia ed insufficienza respiratoria. Il soggetto è molto sofferente, soprattutto nei casi in cui la patologia compare come sindrome paraneoplastica.

Il quadro muscolare è tipico all’EMG e all’istologia ma ci sono segni anche agli esami di laboratorio: aumento di LDH e transaminasi, tra cui maggiore la creatina-fosfochinasi, con valori fino a 2000. L’iter inizia quindi dagli esami di laboratorio, EMG, biopsia, per l’esclusione del LES. Nella DM infatti l’istologia è negativa per necrosi, degenerazione e vasculiti.

L’approfondimento diagnostico consiste in:

- markers oncologici, per eventuali forme paraneoplastiche,



  • ricerca sangue occulto,

- TAC,

  • ANA, che spesso sono negativi,

  • ENA che, se sono positivi, più spesso sono Jo1 ( testimoni di una miopatia), o SSA/Ro, tipici della fotosensibilità.

  • Ecografia, Rx torace, endoscopia: per la stadiazione della malattia in senso paraneoplastico.

Il quadro clinico è caratterizzato da:

Intenso edema rosso-viola, fotoeritema con risparmio delle zone non fotoesposte, come il collo. Anche il derma è imbibito per cui, anche se l’istologia è negativa, la cute è palesemente interessata.

A differenza del LES, non si ha risparmio della zona naso-geniena e delle palpebre inferiori. La diagnosi differenziale va fatta anche con dermatiti seborroiche.

La muscolatura, oltre a non funzionare, si gonfia ( anche nella polimiosite e nelle miopatie), c’è edema. E’ quindi intuitivo che ci sia un edema della muscolatura oculare, visto che è un distretto sempre in movimento. E’ necessaria la diagnosi precoce per evitare l’aggravamento dell’interessamento muscolare. Ci sono dei quadri che vengono definiti “dermatomiosite sine miosite” in cui c’è solo interessamento cutaneo e positività agli esami di laboratorio. Questi pz vanno seguiti perché possono evolvere in DM o in LES.

Le mani sono interessate in sede iuxta-articolare. Al contrario nel LES le sedi più colpite erano quelle tra la prima e la seconda articolazione, dove ci sono i peli, a metà del dito. Questo perché la caratteristica patologica del Lupus era l’ipercheratosi follicolare, sulle articolazioni non ci sono peli. ( Le articolazioni sono colpite anche nell’artrite reumatoide e nelle connettiviti.) Le lesioni sono costituite dalle papule di Gottron, tipiche della DM. E’ possibile definirla “dermatite flagellata”, per le sue lesioni tipiche violacee sulle dita e sul dorso delle mani.

Tipica è anche l’ipercheratosi del perionichio e la dilatazione capillare. Le lesioni sono molto simili a quelle del fenomeno di Raynaud, ritrovabili anche nel LES con vasculite. Le cosiddette “pellicine” sono ispessite e presentano petecchie, porpore, stravasi oppure edema.

L’interessamento articolare è presente anche agli arti, con eritema del ginocchio, dell’articolazione femorale e del gomito.


Non esiste una terapia standard, soprattutto per le forme paraneoplastiche. In questi casi si ha un’evoluzione del quadro clinico, dalle lesioni cutanee, alla muscolatura prossimale degli arti, alla disfagia, all’insufficienza respiratoria, a PRESCINDERE dalla terapia in atto.

Per le forme normali si utilizzano:

- Prednisone non fluorurato, a bassa potenza. Non vengono utilizzati gli altri, come il Desametasone, perché possono aggravare la miopatia.

- Azatioprina: che però non è indicata nelle forme paraneoplastiche. L’associazione con il Prednisone è comune inizialmente, poi si tende a sospendere il cortisonico.

- Immunoglobuline EV, ad alte dosi, ogni 3-4 settimane. Questi preparati hanno indicazione solo per la DM. Spesso però vengono utilizzate, come seconda scelta, in pronto soccorso per la terapia acuta di alcune emergenze, lo shock settico, la necrosi epidermica tossica e altre patologie autoimmuni. Le dosi in questi casi sono di alcuni grammi in bolo per 4-5 giorni perché si vuole creare un blocco totale del sistema immune, con una saturazione dei fagociti, dei polimorfonucleati e dei linfociti. Nei pz con sepsi c’è infatti una degranulazione totale e contemporanea dei granulociti che porta a morte. Le Ig servono per cercare di bloccare i recettori alla base di questo fenomeno. I risultati, purtroppo, non sono all’altezza delle aspettative e ci sono numerosi studi in corso. Il problema è che per andare a bloccare uno specifico recettore, serve uno studio con emocoltura che però ha dei tempi molto lunghi. In pratica, ora che avete il risultato delle emocolture, avete già perso il pz.

- Metilprednisolone EV, anche in boli. Il problema è che l’effetto della somministrazione in bolo è simile a quello del cortisonico fluorurato.

-Methotrexate
SCLEROSI SISTEMICA PROGRESSIVA (SSP)
I segni dermatologici sono caratteristici ma possono ricordare quelli del Lupus.

Esistono forme anche solo cutanee come la Sclerodermia. Questa patologia è caratterizzata da derma duro, come se fosse una cicatrice. L’interessamento viscerale è scarso e il fenomeno di Raynaud è sempre assente.

Nella SSP le lesioni cutanee sono:

- mani ad artiglio e sclerodattilia: possono evolvere in acrosclerosi e onicosclerosi perché la circolazione delle dita si arresta.

- calcificazioni cutanee, in particolare a livello dei gomiti,

- ipomobilità: facies amimica e diminuzione dell’apertura della rima labiale. Si vedono le “pliche radiate”, strie simili a rughe, sopra il labbro superiore. Nel cavo orale sono visibili strie fibrotiche sulla mucosa delle guance. Sono aderenze causate dalla retrazione del derma che impediscono l’apertura della bocca.

- la pelle sembra di cuoio e ha un tipico colore bronzino. Tanto più la pelle è coinvolta, tanto meno l’apertura della rima labiale è un indice prognostico negativo (?). Una volta gli indici prognostici clinici erano molto più importanti, perché non si poteva monitorare nient’altro, ora hanno un peso molto minore.

- teleangectasie: compaiono precocemente, spesso al volto.

- calcinosi

Tutte queste lesioni sono sempre precedute dal fenomeno di Raynaud che nel tempo diventa incorreggibile. La pelle, diventando dura, schiaccia i capillari sottostanti, non avremo quindi nessun beneficio con la terapia con prostaciclina e vasodilatatori.

La Sclerodermia polmonare è una forma particolare che si presenta con fibrosi interstiziale polmonare. C’è interessamento solo polmonare e le lesioni cutanee sono aspecifiche, a volte simili a quelle dell’Artrite Reumatoide, senza il fenomeno di Raynaud.

Tutte le lesioni sono irreversibili, cicatriziali, non si curano neanche con l’antifibrotico per eccellenza, il cortisone. ( Per questa proprietà del cortisone non è così strano che nei pz con polmonite l’internista lo somministri dopo l’antibiotico. La polmonite, ricordate, può esitare in fibrosi grave) Per la fibrosi idiopatica polmonare la terapia elettiva rimane la ciclofosfamide ( Endoxan).


Altre valutazioni riguardano:

- la disfagia: non si manifesta in tutti i pazienti. Possiamo indagarla con la manometria, se il pz non si presta dobbiamo almeno fare una gastroscopia, che però non ci da le stesse informazioni.

- Pneumopatia interstiziale: per queste indagini è necessaria una TAC ad alta risoluzione o a spirale.

- si può avere anche interessamento profondo. I pz non riescono, per esempio, a tendere l’arto superiore, perché il sottocute aderisce alla fascia.

- ANA, ENA: solitamente sono negativi, ad eccezione di una debole positività degli anti-nucleo SSA, SSB e Scl70. Questi ultimi sono più tipici della forma polmonare.

- Ra test, PCR, VES: sono indici infiammatori che spesso sono alterati

- prove funzionali respiratorie, manometria esofagea, RX digerente, endoscopia, ECG, ecocardiografia ( per escludere la pericardite), TAC torace: sono tutte indagini utilizzate per la stadiazione della patologia. Chiaramente non si fanno tutti nelle forme puramente cutanee, nelle quali si effettueranno gli esami ematochimici e un RX del torace.
Nella sindrome CREST compaiono solo Calcinosi, Raynaud, Esofagite, Sclerodattilia e Teleangectasie. La cute è quasi normale, la sclerosi interessa solo le estremità distali delle mani, non si ha interessamento polmonare. In queste forme si ritrova positività degli anti- centromero e degli Scl70.
La terapia è costituita da:

- Steroidi: vengono usati poco perché il pz sta meglio ma non migliora la prognosi. Si usano soprattutto come antifibrotici. Non serve l’immunosoppressione perchè è un processo che interessa i fibroblasti.

- Prostacicline: si è visto che è molto utile vasodilatare. Il Bosentac (?) è un nuovo farmaco utilizzato nei pz con ipertensione polmonare, perché ha meno complicanze sistemiche rispetto alle prostacicline classiche.

- Azatioprina: nelle forme più gravi, in associazione al cortisone.

- Ciclofosfamide: per le forme polmonari, in bolo.
La sclerodermia cutanea localizzata viene più spesso chiamata MORFEA per evitare di allarmare il pz. E’ una patologia benigna, non diventa mai sistemica, con buona prognosi. A volte la SSP può avere manifestazioni simili a quelle della Morfea ma mai il contrario.

Le lesioni sono a placca o a banda, a volte molto piccole, simili a quelle del Lichen scleroatrofico. Ci sono anche dei quadri più generalizzati, detti anche “fascite eosinofila”, con interessamento quasi di tutta la superficie corporea TRANNE volto, mani e piedi. E’ ovvio quindi che il meccanismo patogenetico è diverso da quello della SSP, non c’è vasculite, le lesioni sono esattamente in zone opposte. Sembrerebbe mancare la componente di coinvolgimento vascolare.

Si possono ritrovare gli ANA granulari positivi a basso titolo Gli ENA, anti-centromero, anti-DNA, complemento e Ig sono normali.

Alcuni casi isolati sono risultati legati alla puntura di zecca. Sono infatti risultati positivi alla PCR per la Borrelia Burgdorferii. ( Ci sono 3 tipi di Borrelia: Burgdorferii, Afzelii e Carinii.) Nelle zone endemiche in Germania la più frequente è la Burgdorferii, nelle nostre la Afzelii. In questi casi la Borrelia è in grado di indurre localmente una fibrosi, una sclerosi simile al quella della Sclerodermia localizzata.



Un altro esempio di malattia che diventa generalizzata sulla cute è la Graft Versus Host, la reazione nei trapianti di midollo allogenici. Inizia con aspetti simili al LES ed evolve poi in una Sclerodermia, con aspetti fibrotici e retrazioni cutanee. Include quindi tutti gli aspetti delle malattie autoimmuni, come se la cute venisse rigettata anche in queste malattie.





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