L E Y K O Z L A R ( LEUCOSİS ) LEYKEMİYA VƏ AĞ QAN XƏSTƏLİYİ.
Qanyaradıcı sistemin bəd xassəli xəstəliyi olub, uşaqlarda rast gələn bütün onkoloji xəstəliklərin təxminən 1/3 hissəsini təşkil edir.
Lacsarinin fikrinə görə leykozlar uşaqlar arasında ölümün əsas səbəblərindən biri olub, 1 – 14 yaş arası uşaqlarda ölüm səbəbi kimi yalnız bədbəxt hadisələrdən geri qalır.
Leykozla xəstələnmə müxtəlif regionlarda hər 100000 uşaga 2 – 5 nəfər təşkil edir, adətən tez – tez oğlan uşaqları xəstələnir və xəstəliyin pik yaş həddi 3,5 – 4,0 yaşlarını əhatə edir ( « körpəlik » piki adlanır ). Xəstə uşaqların 75% - ində kəskin limfoblast leykoz ( KLL ), qalan 15 – 20% - i:
Kəskin qeyri limfoblast leykozla ( KqLL ),qalanları isə
Kəskin limfoblast leykozun differensasiya olunmamış formaları ilə,
1 – 3% isə xroniki mieloid leykozla ( XML ) xəstələnirlər.
Uşaq leykozunun ilk tədqiqatçılarından biri Tur olmuşdur. Daha sonra onun işlərini N.S. Kislyak, Kassirskiy, Vorobyev, Loriev davam etdirmişlər. Bizim dövrdə N.A. Alekseyev, İ.M. Varantsov leykozologiya elminin inkişafına öz tövhələrini vermişdir. Bizim alimlərdən isə Tamara xanım Dadaşova aparıcı xarici məktəblərin nailiyyətləri ilə ( Bernard, Buchehal, Freireich, ) paralel olaraq leykozologiyanı inkişaf etdirir. Bunlara əsasən leykozun fatal, sağalmayan olması haqqında mövcud olan fikirlər təqzib edimişdir. İldən – ilə remissiya müddəti 5 il və daha artıq olan leykozlu uşaqların sayı artır.
ETİOLOGİYA.
Hal – hazirki dövrə qədər leykozun etiologiyası tam məlum deyil. Onun mənşəyini izah edən bir sıra nəzəriyyələr mövcuddur. Radiasiyanın rolu təqzib edilməzdir. Bu da Xirasimo, Naqasaki, Çernobl hadisələri ilə, həmçinin tez – tez Rentgen – şüalanmaya məruz qalan insanlarda – rentgenoloqlarda təsdiqlənir.
Təcrübələrdə leykozun etiologiyasında 5000 – dən artıq kimyəvi maddənin kanserogen təsiri göstərilmişdir ( aromatik aminlər, insektisidlər, triptofanın mübadilə məhsulları və s. ).
Bir vaxtlar ( 1970 – ci ildə, Hubner ) virus nəzəriyyəsi irəli sürülmüşdür ki, daha sonra bu nəzəriyyə virus – genetik nəzəriyyəyə modifikasiya olunmuşdur.
Belə hesab olunur ki, qeyri qənaətbəxş xarici və daxili faktorların təsiri altında leykoz inkişafına təkan verən hansısa gizli genetik deffekt irsən ötürülür. Ailəvi, anadangəlmə leykozların və eyni yumurta əkizlərinin leykozla xəstələnməsi halları bunu təsdiq edir. Müəyyən olunmuşdur ki, leykoz xəstələrinin ailələrində xəstələnmə riski 3 dəfə artıqdır.
Hələ 1960 – cı ildə ilk dəfə olaraq Novell və Xangerford (Filadelfiya) müəyyən etmişlər ki, leykozlu xəstələrdə xromosomun bir cütü normadan 2 dəfə qısadır. Bu qısalmış xrmosom filadelfiya xromosomu adlanır və XXII cütə aid edilir. Leykozun mənşəyində irsi təsirin əhəmiyyəti leykozla Daun xəstəliyi arasında əlaqənin kəşfi ilə təsdiqlənir ( 20 – 30 dəfə daha tez – tez xəstələnirlər ).
Leykozun mənşəyinin şiş nəzəriyyəsi leykoza blastamatoz prosesin bir forması kimi baxır. Leykoz zamanı autoimmunizasiyaya böyük əhəmiyyət verilir.
Patogenez bölünmə informasiyasının, hüceyrə differensasiyasının pozulmasına və tənzimləyici faktorların nəzarət altından çıxmasına əsaslanır. Leykoz inkişafının monoklonal nəzəriyyəsi ümumi qəbul olunmuş nəzəriyyədir. Bu nəzəriyyəyə əsasən leykoz hüceyrələri öz diferensasiyasını yetişmənin erkən mərhələlərində saxlamış bir mutasiyaya uğramış (hüceyrənin genetik kodu dəyişir ) hüceyrənin nəsli – klonudur.
Patogenez bölünmə informasiyasının, hüceyrə differensasiyasının pozulmasına və tənzimləyici faktorların nəzarət altından çıxmasına əsaslanır. Leykoz inkişafının monoklonal nəzəriyyəsi ümumi qəbul olunmuş nəzəriyyədir. Bu nəzəriyyəyə əsasən leykoz hüceyrələri öz diferensasiyasını yetişmənin erkən mərhələlərində saxlamış bir mutasiyaya uğramış (hüceyrənin genetik kodu dəyişir ) hüceyrənin nəsli – klonudur.
Məlumdur ki, mutasiyalar demək olar ki, fasiləsiz baş verir. Orta hesabla hər saatda bir hüceyrə mutasiyaya uğrayır. Sağlam insanlarda o bu hüceyrələri yad qəbul edən orqanizmin qoruyucu immun sisteminin işə düşməsi nəticəsində eliminasiya olunurlar (məhdudlaşdırırlır). Leykoz patpogenezində klon nəzəzriyyəsi xəstəliyə öz differenasiya və yetişmə qabiliyyətini itirmiş hüceyrələrin nəzarət olunmayan klonunun proliferasiyasının nəticəsi kimi baxır.
Burdan belə nəticəyə gəlmək olar ki, leykozun inkişafı mutagen faktorların və orqanizmin zəifləmiş qüvvələrinin birgə qeyri qənaətbəxş təsiri nəticəsində baş verir.
Adətən leykozun klinik təzahürləri olan zaman leykoz klonunun sayı təqribən 1012 hüceyrədən ibarət olur. Bu sayda leykoz hüceyrəsinin əmələ gəlməsi üçün lazım olan minimal müddət 1 il, maksimal müddət 10 il, orta hesabla isə 3,5 il təşkil edir. Buradan belə nəticəyə gəlmək olar ki, KL – la xəstələnmiş uşaqlara leykomogenezin başlanğıc mexanizmi ona perinatal dövrdə təsir etmişdir.
Periferik qanda təyin olunan normal qan yaranmanın tormozlanması KL – un xarakterik əlamətidir: anemiya + neytropeniya + trombositopeniya.
Sümük iliyindən başqa leykemik hüceyrələr adətən (75% - ə qədər xəstələrdə) beyin və onun qişalarında, oğlan uşaqlarinda isə çox vaxt xayalarda rast gəlinir. Bu da müvafiq müalicənin məhz həmin orqanlara yönəldilməsinin vacibliyini göstərir (lokal rentgenoterapiya, sitostatiklərin endolyumbal yeridilməsi).
Morfologiya.
Leykozun əsasını müxtəlif orqan və toxumalarda metaplaziya ocaqları ilə bərabər qan yaradıcı toxumada olan hiperplastik, şişəbənzər proses təşkil edir. Adətən patoloji qan yaranma embrional dövrdə mövcud olduğu yerdə baş verir; dalaqda, limfa düyünlərində, qara ciyərdə - hepatosplenomeqaliya, limfaadenopatiya. Sümük iliyində blast hüceyrələrin böyüməsi kəskin leykozun xarakterik cəhətidir.
Leykozların klasifikasiyası.
Bunun əsasında morfoloji prinsip durur.
Ayırd edilir:
Kəskin leykozlar
Xroniki leykozlar
Limfoblast hüceyrələrin T – və ya B – limfositlərə aid olmasından asılı olaraq 3 variant ayırd edilir:
T – hüceyrəli KLL ( uşaqlarda olan bütün KLL – ın 15 – 25% - i )
M2 – hissəvi yetişməsi olan kəskin mieloblast leykoz
M3 – promielositar
M4 – mielomonositar
M5 – monositar ( monoblast )
M5 B – hissəvi yetişməsi olan kəskin monositar
M6 – eritromieloz
M7– meqakariositar leykoz
Müxtəlif sitomorfoloji formaların ayrıd edilməsinin müalicə metodunun semilməsində və xəstəliyin proqnozunun təyin olunmasında böyük əhəmiyyəti vardır. KLL zamanı 50% xəstələr 5 il , onlardan 15% - i isə 15 il yaşaya və sağala bilərlər.
Müxtəlif sitomorfoloji formaların ayrıd edilməsinin müalicə metodunun semilməsində və xəstəliyin proqnozunun təyin olunmasında böyük əhəmiyyəti vardır. KLL zamanı 50% xəstələr 5 il , onlardan 15% - i isə 15 il yaşaya və sağala bilərlər.
Qeyri limfoblast leykoz daha bədxassəlidir və xəstələr yalnız 2 ilə qədər yaşayırlar. 2 yaşa qədər və 10 yaşdan yuxarı dövrdə xəstələnmiş uşaqlarda proqnoz daha pisdir.
KLİNİKA.
Leykozun ilk klinik simptomları müxtəlif olur və aşağıdakı klinik sindromlar şəklində təzahür edir:
Anemik sindrom: dəri örtüklərinin solğun olması; süstlük və ümumi zəiflik; qarında ağrılar ( işemiya ilə əlaqədar olub müxtəlif intensivliklidirlər və daimi vəya tutma şəkilli xarakter daşıyırlar ); kardialgiyalar, ürəyin nisbi kütlük sərhəddinin genişlənməsi; tonların karlaşması, zirvədə zəif sistolik küy; hipoxrom anemiya.
Anemik sindrom: dəri örtüklərinin solğun olması; süstlük və ümumi zəiflik; qarında ağrılar ( işemiya ilə əlaqədar olub müxtəlif intensivliklidirlər və daimi vəya tutma şəkilli xarakter daşıyırlar ); kardialgiyalar, ürəyin nisbi kütlük sərhəddinin genişlənməsi; tonların karlaşması, zirvədə zəif sistolik küy; hipoxrom anemiya.
2. İntoksikasion sindrom: anemik sindromla eyni vaxtda əmələ gəlir və leykoz hüceyrələrinin məhvi və qana parçalanma məhsullarının, həmçinin metabolizm məhsullarının keçməsi ilə əlaqədardır. Təzahürləri: baş ağrılar, iştahanın zəifləməsi, süstlük, ümumi zəiflik, üşütmə və ya subfebril hərarət, yuxunun pozulması, tez qıcıqlanma və ağlağan olma.
2. İntoksikasion sindrom: anemik sindromla eyni vaxtda əmələ gəlir və leykoz hüceyrələrinin məhvi və qana parçalanma məhsullarının, həmçinin metabolizm məhsullarının keçməsi ilə əlaqədardır. Təzahürləri: baş ağrılar, iştahanın zəifləməsi, süstlük, ümumi zəiflik, üşütmə və ya subfebril hərarət, yuxunun pozulması, tez qıcıqlanma və ağlağan olma.
3. Proliferativ sindrom: çox vaxt həkimə müraciətin ilk səbəbi olur və periferik limfa düyünlərin generalizə olunmuş böyüməsi şəklində təzahür edir ( 1 – 5 sm ); limfa düyünlər birləşməmişdir, hərəkətlidir, ağrısızdır. Adətən bu arxa və ön boyun, çənəaltı, nadir hallarda – qoltuqaltı, qasıq, 10% xəstələrdə isə eyni zamanda həmçinin mediastinal limfa düyünlərinin böyüməsi aşkar oluna bilər. Hepatosplenomeqaliya, göz yuvasının, kəllənin yastı sümüklərinin şişəbənzər törəməsi – xloroma. Mikuliçin simptomokompleksi – göz yaşı və tüpürcək vəzilərinin leykemik infiltrasiyası nəticəsində simmetrik olaraq böyüyür. Belə uşaqların üzü şişkin olur və xarici görünüşünə görə epidemik parotitli xəstələrə bənzəyirlər.
4. Dəri və selikli qişaların spesifik zədələnmə simptomokompleksi: adətən kəskin qeyri limfoblast leykoz olan xəstələrdə rast gəlinir. Leykemidlər – tək və ya çox saylı sıx, ölçüsü 0,2 – 2,0 sm - ə qədər ölçülü müxtəlif rəngli ( sarı rəngdən qonur rəngə kimi ), hərəkətsiz törəmələr olub dəri səthindən qabarır. Adətən başın tüklü hissəsində, döş qəfəsi, çanaq nahiyyəsində olurlar. Histologiyada – leykemik infiltrasiya. Xoralı – nekrotik angina və stomatit. Mədə - bagırsaq traktının dəyişiklikləri – xora, eroziya.
5. Hemorragik sindrom: - petexiya və ekximozlar; selikli qişalarda hemorragik səpgilər və bəzən onlardan qanaxma olur; hematuriya, burun, mədə - bağırsaq və uşaqlıq qanaxmaları, sümük iliyinin total metaplaziyası nəticəsində trombositopeniya və parçalanma məhsulları ilə DDL – sindromun aktivasiyası.
6. Sümük – oynaq sindromu: sümük və oynaqlarda xüsusən axşamlar olan dağıdıcı, deşici, göynədiciağrılar, artralgiya və artritlər, sümük xətti boyunca döyəcləmə zamanı lokal ağrılar; rentgenoloji: osteoparoz və destruksiya ocaqları, sümük iliyinin soyulması,«balıq fəqərələri».
7. Yumurtalıq və xayaların spesifik zədələnmə sindromu: leykoz hüceyrələri ilə infiltrasiya nəticəsində.
8. Böyrək, ürək – damar və tənəffüs sisteminin zədələnmə sindromu: leykemik hüceyrələrin toksik məhsullarının təsiri və anemik və hemorragik sindromların təsirinə görə baş verir.
9. Snir sisteminin zədələnmə sindromu: - baş ağrılar, ürək bulanma, qusma, huşun pozulması, kəllə - beyin sinirlərinin zədələnməsi – adətən VI cütün, paraparezlər, iflic, qıcolmalar və s.
Bütün yuxarıda göstərilən klinik simptomokompleklər xəstəliyin birincili – aktiv fazası üçün xarakterikdir. Leykoz prosesinin mərhələlərə bölünməsi müalicə taktikasının seçilməsi üçün vacibdir.
Birinci mərhələ - xəstəliyin birinci həmləsi. Bu klinik təzahürlərin başlanğıcından aparılan müalicədən ilkin effekt alınan dövrə qədər olan periodu əhatə edir.
İkinci mərhələ - remissiya müalicə nəticəsində əldə edilir.
Tam və natamam remissiya ayırd edilir.
Tam və natamam remissiya ayırd edilir.
Tam klinika – hematoloji remissiya zamanı: 1 aydan az olmayaraq davam etməsi, kliniki simptomların olmaması, mieloqramda 5% - dən çox olmayan blast hüceyrələr.
Natamam klinik – hematoloji remissiya – bu klinika və hemoqrammanın normallaşdığı, ancaq sümük iliyi punktatında 20% - ə qədər blast hüceyrə olan vəziyyətdir.
Üçüncü mərhələ - xəstəliyin residivi olub leykoz prosesinin geri qayıtması ilə şərtlənir. Mieloqramma və hemoqramma əsasında diaqnoz qoyulur. Klinika xəstəliyin birincili – aktiv fazasında olduğu kimidir. Belə ki, tez – tez beyin, xayalar, qara ciyər, ağ ciyər, qalxanabənzər və çəngələbənzər vəzi kimi orqanlarda leykemik infiltrasiyalar müşahidə olunur.
Bir çox uşaqlarda KL – un 1 və ya 2 xarakterik sindromu 4 – 6 həftə ərzində əmələ gəlir. KqLL zamanı proliferativ sindrom daha az, anemik, intoksikasion və hemorragik sindromlar isə daha tez – tez təsadüf olunur.
DİAQNOZ.
KL – lu xəstələrin periferik qan anlizlərindəblast hüceyrələr, leykositoz ( hiperleykositoz > 100 x 109 /l ) vəya leykopeniya, anemiya, trombositopeniya, EÇS – nin artması müşahidə olunur.
KL – a şübhə olduqda sümük iliyi punksiyası vacibdir.
Mieloqrammada: eritro- və trombopoezin tormozlanması və blast hüceyrələrin çoxluğu.
« Leykemik uçurum » - blast hüceyrələrlə yetişmiş hüceyrələr arasında keçid formaların olmaması.
DİFFERENSİAL DİAQNOSTİKA.
KL – u ağır bakterial infeksiyalar, dərman xəsəliyi, zəhərlənmələr zamanı baş verən leykemoid reaksiyadan differensasiya etmək lazımdır. Leykozdan fərqli olaraq belə xəstələrdə proliferativ sindrom, sümüklərin zədələnməsi müşahidə olunmur, blastlar və yetişmiş formalar arasında keçid formalar mövcud olur.
Bütün genezi məlum olmayan anemiya, trombositopeniya, pansitopeniya, hepatosplenomeqaliya, limfa düyünlərinin generalizə olunmuş böyüməsində şübhəli hallarda mieloqramma aparılmalıdır.
LEYKOZU AŞKAR ETMƏK ÜÇÜN DİAQNOSTK PROQRAM.
Minimal: – trombosit, retikulositlərin sayının, qanaxma müddətininin, qanın laxtalanma vaxtının hesablanması ilə aparılan qanın ümumi analizi.
mütəxəssislərin baxışı, həmçinin infeksianist və hematoloqun.
Maximal – mieloqramma: sümük iliyi punksiyası və trepanobiopsiya- sümük iliyi hüceyrələrinin və qanın morfoloji və sitokimyəvi müayinələri – membran və başqa markerlərinin leykoz antigenlərinin təyini.
İmmunoqlobulinlərin səviyyəsinin təyini.
Genetik müayinələr ( xromosom anamaliyalarının aşkar olunması )
Leykozun müalicəsi.
Terapevtik təsirin istiqaməti:
Hüceyrənin patoloji pulunun kənarlaşdırılması və sümük iliyində qanyaranmanın normallaşdırılması
Ekstramedulyar qanqanyaranma ocaqlarının ləğvi
Kimyaterapevtik vasitələrin orqan və sistemlərə göstərdiyi əlavə təsirlərin korreksiyası
İnfeksion prosesin qarşısının alınması
DDL sindromunun profilaktikası
Eritrosit və trombositlərin həcminin bərpa edilməsi
Leykoz xəstələrinin müalicəsində əhəmiyyətli nəticələr əldə edilmişdir. Hal – hazır ki, dövrdə kompleks müalicə metodu ümumi qəbul edilmiş metoddur. Bu metod müalicə - qoruyucu rejimin təşkilindən başlanılmalı və maksimal aseptik şəraitə riayət olunmasından ibarət olmalıdır. Leykoz müalicəsinin müasir məsələsi leykoz hüceyrələrinin tam məhvi – tam eradikasiyasından ibarətdir. Bu hormonal vasitələrdən, sitostatik və bioloji təsirli antileykoz preparatlardan, immunoterapiyadan istifadə ilə əldə olunur. Lakin müalicənin effekti təkcə preparatın dozası ilə deyil, onun təyininin ritmi ilə də müəyyən olunur. Bu da leykoz papulyasiyasının hüceyrələrinin kinetika xüsusiyyətləri ilə müəyyən olunur.
KL – un müalicəsi özündə bir neçə etapı birləşdirir:
KL – un müalicəsi özündə bir neçə etapı birləşdirir:
Remissiyanın induksiyası
Remissiyanın konsalidasiyası(möhkəmləndirilməsi)
Reduksiyanın reinduksiyası və saxlayıcı terapiya
I Remissiyanın induksiyası ( 4 – 6 həftə )
Vinkristin 1,5 mq/m2 ( maksimal 2 mq ) x həftədə 1 dəfə v/d
Prednizalon 40 mq/m2 ( maksimum 60 mq ) daxilə ( sut. doza: 2 – 3 dəfə səhər və axşam qəbul )
Maye terapiyası: v/d allopurinolla ( 10 mq/kq daxilə gündə 3 dəfə qəbul) hiperurikemiya və böyrək zədələnməsinin profilaktikası, şiş hüceyrələrinin parçalanma məhsullarının çıxarılmasının stimulyasiyası məqsədi ilə.
II Konsolidasiya ( remissiya əldə edildikdən sonra )
L – asparaginaza ( 6 – 10000 V/m2 sutka ərzində v/d damcı ilə 14 gün ərzində və ya daunorubomitsin )
Mediastenal limfa düyünlərinin, xayaların və başqa şişəbənzər törəmələrin şüalanması, MSS zədələnməsinin profilaktikası: beyinin şüalanması və endolyumbal təyini: metatreksat 15 mq/m2 + hidrokartizon 15 mq/m2 + sitozinarabinozid 30 mq/m2 induksiya zaamnı hər həftə 6 dəfə, daah sonra 8 həftədə bir dəfə 1 il ərzində.
III Remissiya zamanı saxlayıcı terapiya
6 merkaptanurin 50 mq/m2 sutkada 3 dəfə daxilə qəbul hər həftə.
Metatreksat 20 mq/m2 sutkada hər həftə.
Vinkristin 1,5 mq/m2 hər 8 həftə v/d.
Prednizalon 40 mq/m2 sutkada daxilə 4 həftə ərzində hər 8 – 16 həftədən bir.
KL – un müalicəsində sinxronlaşdırıcı polikimyaterapiya metodundan istifadə olunur. Bu metodun əsası müəyyən sitostatiklərin ( metatreksat, sitorabin ) təsiri altında hüceyrə tsiklinin ləngidilməsindən ibarətdir. Yəni hüceyrələr mitotik tsiklin müəyyən mərhələsində blokda olunur, bu da leykoz əleyhinə müalicənin nəticəviliyinə köməklik edir.
KL – un müalicəsində sinxronlaşdırıcı polikimyaterapiya metodundan istifadə olunur. Bu metodun əsası müəyyən sitostatiklərin ( metatreksat, sitorabin ) təsiri altında hüceyrə tsiklinin ləngidilməsindən ibarətdir. Yəni hüceyrələr mitotik tsiklin müəyyən mərhələsində blokda olunur, bu da leykoz əleyhinə müalicənin nəticəviliyinə köməklik edir.
Birinci remissiya əldə olunduqdan dərhal sonra allogen sümük iliyi transplantasiya olunur ( əsas HLA – antigenləri ilə uyğunluq )
Kimyaterapiya ilə sümük iliyinin transplantasiyası müştərək aparılması metodu hazırlanır. Bu da remissiya müddətini uzadır.
Həmçinin müalicənin immunoloji metodları da hazırlanır: α – interferonun, interleykin 2 – nin, BCC vaksinasiyasının yeridilməsi.
Pəhriz: yüksək kaloriyalı yaşa müvafik zülal normasından 1,5 dəfə çox zülal, vitaminləşmiş, minerallarla zəngin, xüsusən K və Ca duzları ilə.
