Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 14, Say›: 1, 2004

26

Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 14, Say›: 1, 2004 / 

Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 14, N.: 1, 2004 - www.psikofarmakoloji.org

Psikiyatrik bozukluklarda topiramat kullan›m›

Derlemeler/

Reviews

G‹R‹fi

A

ntikonvülzan  ilaçlar,  farkl›  psiki-

yatrik  bozukluklar›n  tedavisinde

giderek daha fazla kullan›m alan›

bulmaya  bafllam›flt›r.  Karbamazepin  ve

valproik  asidin  bipolar  bozukluktaki  et-

kinli¤iyle ilgili ilk yay›nlar 1960 ve 1970’li

y›llara  kadar  uzanmaktad›r.  Bindokuz-

yüzseksen  ve  1990’l›  y›llarda  kontrollü

çal›flmalarla bu ilaçlar›n bipolar bozukluk

tedavisindeki  yeri  do¤rulanm›flt›r.  Son

dönemlerde,  antikonvülzan  ilaçlar›n  bi-

polar  bozuklu¤un  yan›  s›ra  baflka  psiki-

yatrik  bozukluklarda  da  kullan›labilece-

¤ine dair yay›nlar giderek ço¤almaktad›r.

Karbamazepin ve valproik asidin yan› s›-

ra  lamotrijin,  gabapentin  ve  topiramat

gibi “yeni” antikonvülzan ilaçlar da farkl›

psikiyatrik  bozukluklar›n  tedavisinde

hem klinik hem de araflt›rma düzeyinde

olas›  etkileri  aç›s›ndan  denenmektedir.

Antiepileptik ilaçlar›n migren, a¤r›l› send-

romlar, huzursuz bacak sendromu, alkol

yoksunlu¤u,  panik  bozuklu¤u,  obsesif

kompulsif  bozukluk,  anksiyete,  sosyal

fobi, travma sonras› stres bozuklu¤u gibi

pek çok farkl› alanda etkinliklerinin ola-

bilece¤ini  düflündüren  klinik  araflt›rma-

lar bulunmaktad›r.

1979  y›l›nda  sentezlenen  ve  1995

y›l›nda  ilk  kez  ‹ngiltere’de  kullan›ma

sunulan  topiramat,  1996  y›l›nda  erifl-

kinler ve 2-16 yafl aras› çocuk hastalar-

da  k›smi  bafllang›çl›  veya  birincil  jene-

ralize  tonik-klonik  nöbetlerin  tedavi-

sinde,  Amerikan  G›da  ve  ‹laç  Dairesi

(Food and Drug Administration-FDA) ta-

raf›ndan da ruhsatland›r›lm›flt›r. Topira-

Psikiyatrik Bozukluklarda Topiramat

Kullan›m›  

O¤uz Karamustafal›o¤lu

1

, Simden Demirk›ran

2

1

Doç. Dr., 

2

Uzman Dr.; fiiflli Etfal E¤itim ve

Araflt›rma Hastanesi, Psikiyatri Klini¤i,

‹stanbul - Turkey  

Yaz›flma Adresi / Address reprint requests to:

Dr. Simden Demirk›ran, fiiflli Etfal E¤itim ve

Araflt›rma Hastanesi, Psikiyatri Klini¤i,

‹stanbul - Turkey  

Telefon / Phone: [phone]

Faks / Fax:[phone]   

Elektronik posta adresi / E-mail address:

[e-mail]

Kabul tarihi / Date of acceptance:

29 Ocak 2004 / January 29, 2004 

ÖZET:

Psikiyatrik bozukluklarda topiramat kullan›m› 

Topiramat, genifl spektrumlu etki mekanizmas›na sahip yeni kuflak bir

antikonvülzand›r.  De¤iflik  reseptörler  üzerindeki  etkileri  nedeniyle

farkl›  psikiyatrik  bozukluklarda  olas›  etkileri  aç›s›ndan  araflt›r›lmakta-

d›r. Bu yaz›n›n amac›, topiramat›n bipolar bozukluk, alkol/madde yok-

sunlu¤u  ve  ba¤›ml›l›¤›,  a¤r›l›  sendromlar,  dürtü  kontrol  bozukluklar›,

anksiyete bozukluklar› ve yeme bozukluklar› gibi farkl› psikiyatrik bo-

zukluklar›n tedavisinde kullan›m›yla ilgili varolan yay›nlar›n, topirama-

t›n  farmakolojik  özellikleriyle  ba¤lant›l›  olarak  gözden  geçirilmesidir.

Bu  çal›flmalarda  genel  olarak  topiramat  ek  tedavi  veya  monoterapi

olarak etkinlik aç›s›ndan olumlu sonuçlar vermifl, hafif-orta düzeydeki

yan etkileri iyi tolere edilmifl ve dozun yavafl artt›r›lmas›yla azalm›flt›r.

Topiramat›n çeflitli psikiyatrik bozukluklardaki tedavi edici etkileri ümit

verici görünmektedir.

Anahtar  sözcükler: topiramat,  bipolar  bozukluk,  alkol/madde  kul-

lan›m›, anksiyete bozukluklar›, yeme bozukluklar›, a¤r› 

Klinik Psikofarmakoloji Bülteni 2004;14:26-37

ABSTRACT:

Use of topiramate in psychiatric disorders 

Topiramate  is  a  novel  anticonvulsant  drug  which  has  a  broad

spectrum  of  mechanism  of  action.  Due  to  its  activity  at  different

receptors,  the  possible  effects  of  topiramate  in  the  treatment  of  a

range of psychiatric disorders have been the subject of many studies.

The aim of this paper is to review the existing literature about the use

of  topiramate  in  various  psychiatric  disorders  including  bipolar

disorder, alcohol/drug withdrawal syndromes and dependency, pain

syndromes,  impulse  control  disorders,  anxiety  disorders  and  eating

disorders. In these studies, topiramate are generally reported to have

positive  treatment  effects  as  an  adjunctive  or  as  monotherapy,  and

well tolerated with mild to moderate side effects which has shown to

be decreased with slow titration. Therapeutic effects of topiramate in

psychiatric disorders seem promising.

Key  words: topiramate,  bipolar  disorder,  alcohol/substance  use,

anxiety disorders, eating disorders, pain

Bull Clin Psychopharmacol 2004;14:26-37

Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 14, Say›: 1, 2004 / 

Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 14, N.: 1, 2004 - www.psikofarmakoloji.org

27

mat›n farmakodinamikleri ile ilgili yay›nlar, di¤er anti-

konvülzan ilaçlara göre daha genifl spektrumlu bir re-

septör  afinitesi  oldu¤unu  göstermektedir.  Bu  genifl

spektrumun  epilepsi  tedavisinde  daha  yüksek  etkin-

likle ba¤lant›l› oldu¤u düflünülmektedir. Psikiyatrideki

kullan›m› aç›s›ndan bak›ld›¤›nda ise, bu yayg›n resep-

tör afinitesi topiramat›n bipolar bozuklu¤un ötesinde,

de¤iflik psikiyatrik bozukluklar›n tedavisinde ilginç aç›-

l›mlar› olabilece¤ini düflündürmektedir. 

Bu yaz›da, topiramat›n farkl› psikiyatrik bozuklularda-

ki  kullan›m›yla  ilgili  varolan  yay›nlar,  etki  mekanizmas›

ba¤lam›nda da de¤erlendirilerek gözden geçirilmektedir.

Etki Mekanizmas› 

Antiepileptik  ilaçlar›n  etkilerini  afla¤›daki  mekaniz-

malardan  biri  veya  daha  fazlas›  arac›l›¤›yla  sa¤lad›¤›

düflünülmektedir:  sodyum  kanallar›n›n  blokaj›,  GABA-

erjik sinir iletisinin artt›r›lmas›, eksitatör amino asit re-

septörlerinin (Glutamat) antagonizmas› veya kalsiyum

kanallar›n›n blokaj›. Topiramat, karbamazepin ve valp-

roat›n farmakolojik profillerini bir araya getirmektedir.

Bu  niteli¤i,  antiepileptik  aktivitenin  daha  kapsaml›  ol-

mas›n› sa¤layabilece¤i gibi, bipolar bozuklu¤un tedavi-

sinde de faydal› olabilece¤ine dair biyolojik temel olufl-

turmaktad›r. Bunun yan› s›ra, GABAerjik iletinin güçlen-

dirilmesi  ile  glutamat  alfa-amino-3-hidroksi-5-metil-4-

isoksazolpropionat  (AMPA)  reseptör  antagonizmas›n›n

kombinasyonun  topiramata  özgü  oldu¤u  öne  sürül-

mektedir (1). Bu kombinasyon topiramat›n çeflitli ank-

siyete  bozukluklar›nda  etkili  olabilece¤ini  düflündür-

mektedir. Tablo 1’de di¤er antiepileptik ilaçlar ve topi-

ramat›n  reseptör  profillerinin  bir  karfl›laflt›rmas›  ile  bu

profiller  temel  al›nd›¤›nda,  epilepsinin  yan›  s›ra  etkili

olmalar›n›n  beklenebilece¤i  çeflitli  psikiyatrik  bozuk-

luklar s›ralanm›flt›r. 

Topiramat:  Farmakodinamikler  ve  Etki

Mekanizmas› 

Do¤al  monosakkarid  D-früktozun  sülfamat  içeren

bir türevi olan topiramat, hücresel düzeyde yayg›n far-

makodinamik etkiler göstermesi nedeniyle di¤er anti-

epileptik ilaçlardan farkl› bir yap›ya sahiptir. Topirama-

t›n in vivo antiepileptik etkinlik gösterdi¤i konsantras-

yonlarda, birden fazla etki mekanizmas›n›n oldu¤u bil-

dirilmektedir. Topiramat›n antikonvülsan etkisine kat-

k› da bulunabilecek farmakodinamik etkileri afla¤›daki

gibi özetlenebilir (2,3): 

O. Karamustafal›o¤lu, S. Demirk›ran

Etki mekanizmas›

Etkili olmas› beklenen

Etki mekanizmas›na göre reseptör profilleri

Bozukluk

TPM

BDZ

KBZ

VLP

GBP

LMT

Na kanal blokaj›

Epilepsi Bipolar bozukluk ?

+

-

+

+

+ (?)

+

GABA aktivitesinin

Epilepsi

+

+

-

+

+

-

güçlendirilmesi

Bipolar bozukluk Alkol/madde yoksunluk

sendromlar› Anksiyete bozukluklar›

AMPA/kainate glutamat

Epilepsi

+

-

-

-

-

-

reseptörlerinin seçici

Anksiyete bozukluklar› Nikotin/kannabis

antagonizmas›

ba¤›ml›l›¤›/yoksunluk sendromlar›

Anksiyete bozukluklar› Yeme bozukluklar›

Dürtü kontrol bozukluklar› Bipolar bozukluk?

Ca kanallar›nda düzenleyici etki

Bipolar bozukluk

+

-

+

+

?

+

‘Anti-kindling’ aktivite

Epilepsi Bipolar bozukluk?

+

+

+

+

+

+

Travma sonras› stres bozuklu¤u?

+; etkili, -:etkisiz, ?:flüpheli etkili, TPM:topiramat, BDZ:benzodiazepinler, KBZ:karbamazepin, VLP:valproat, GBP:gabapentin, LMT:lamotrijin, GABA:gama amino butirik asit, Na:Sodyum, CA:Kalsiyum.

Tablo 1. Antiepileptik ilaçlar›n farmakodinamik özellikleri ba¤lam›nda epilepsinin yan› s›ra etkili olmas›n›n beklenebilece¤i çeflitli psikiyatrik

bozukluklar (2,5)  

28

Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 14, Say›: 1, 2004 / 

Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 14, N.: 1, 2004 - www.psikofarmakoloji.org

Topiramat: 

1. Di¤er  antikonvülzanlara  benzer  flekilde,  voltaj-du-

yarl› Na+ kanallar›n› bloke ederek epileptiform de-

flarjlar›n süresini ve her deflarjda ortaya ç›kan aksi-

yon potansiyellerini azaltmaktad›r. 

2. Valproat, gabapentin ve benzodizepinler gibi beyin-

deki birincil inhibitör nörotransmiter olan GABA ak-

tivitesini,  doza-ba¤l›  olarak  artt›rmaktad›r.  Ancak

topiramat›n  etkilerinin  bir  benzodiazepin  antago-

nisti olan flumazenil taraf›ndan inhibe edilmemesi,

ilginç  olarak  topiramat›n  GABA  reseptör  komplek-

sinde, benzodiazepin-ba¤lanma yerinden baflka bir

yere etki etti¤ini göstermektedir. 

3. Sadece  topiramata  özgü  gibi  görünen  bir  özellik

olarak,  glutamat  reseptör  alt-tiplerinden  kainat  ve

AMPA  reseptörlerini  seçici  olarak  antagonize  eder

(yani; di¤er bir glutamat reseptör alt-tipi olan NMDA

(N-metil-D-aspartik  asit)  reseptörleri  üzerinde  an-

laml› etkisi yoktur). 

4. Karbonik  anhidraz  enzimini  zay›f  olarak  inhibe  et-

mektedir. Ancak bu etkinin antiepileptik aktivitey-

le iliflkili oldu¤u düflünülmemektedir.

5. Valproat  ve  lamotrijin  gibi,  nöronal  uyar›labilirli¤in

kontrolünde rol oynad›¤› bilinen kalsiyum kanallar›

üzerinde düzenleyici etkisi vard›r. 

Topiramat: Farmakokinetik Özellikleri 

Topiramat  g›dalardan  ba¤›ms›z  olarak  h›zla  ve  ne-

redeyse  tümüyle  emilir.  Tek  dozdan  yaklafl›k  2  saat

sonra zirve plazma konsantrasyonlar›na eriflilir. Emilimi

dozla do¤rusal olarak orant›l›d›r, dolay›s›yla doz artt›k-

ça plazma konsantrasyonlar› da artar. Plazma protein-

lerine düflük (%9-17) oranda ba¤lanmas› nedeniyle, di-

¤er  ilaçlarla  etkileflme  olas›l›¤›n›n  az  oldu¤u  bildiril-

mektedir. Topiramat›n hepatik metabolizmas› s›n›rl›d›r.

Böbrekler  de¤iflikli¤e  u¤ramam›fl  (dozun  %80’den  ço-

¤u)  topiramat  ve  metabolitlerinin  at›ld›¤›  ana  yoldur.

Topiramat›n aktif metaboliti bulunmamaktad›r. Sa¤l›k-

l› gönüllülerde plazma ortalama yar›lanma ömrü, gün-

de iki kez kullan›m›n› gerektirecek flekilde, 19-23 saat-

tir. Normal böbrek fonksiyonlar›na sahip kiflilerde yak-

lafl›k  4  günde  kararl›  duruma  eriflilir.  Irk  ve  cinsiyetin

kararl›  durum  farmakokineti¤i  üzerinde  anlaml›  etkisi

yoktur  (1,4-6).  Böbrek  yetmezli¤i  olan  hastalarda  kli-

rens azal›rken, plazma konsantrasyonlar› anlaml› ölçü-

de  artar.  Bu  nedenle  doz  ayarlamas›  önerilmektedir.

Karaci¤er  yetmezli¤inin  ise  topiramat  farmakokineti¤i

üzerinde  çok  az  etkisi  oldu¤u  düflünülmektedir.  Yine

de azalm›fl metabolizasyon aç›s›ndan dikkatli olunma-

l›d›r. Yafla ba¤l› farmakokinetik de¤iflim gözlenmemifl-

tir,  dolay›s›yla  böbrek  hastal›¤›  yoksa  yafll›  hastalarda

doz  azalt›m›n›n  gerekmedi¤i  bildirilmektedir.  Çocuk

hastalarda  da  farmakokinetikler  benzer  ve  lineer  ol-

makla  birlikte,  kararl›  durum  konsantrasyonun  yakla-

fl›k %33 daha az oldu¤u göz önünde bulundurulmal›d›r

(4-6). 

Topiramat›n  klinik  dozlar›yla  ilgili  bilgiler  epilepsi

hastalar›yla  yap›lm›fl  doz  çal›flmalar›ndan  gelmektedir

(7). Epilepside monoterapi için önerilen hedef doz 100-

200 mg/gün, maksimum 500 mg/gündür. Baz› dirençli

epilepsi olgular›nda 1000 mg/güne kadar dozlar›n kul-

lan›ld›¤› bildirilmektedir. Kombinasyon tedavisinde 200

mg/gün en düflük etkili doz olarak saptanm›fl olup, ge-

nel olarak doz aral›¤› 200-400 mg/gündür. Baz› hasta-

larda ek tedavi olarak 1600 mg/güne kadar ç›k›ld›¤› be-

lirtilmektedir.  Yan  etkilerin  tolere  edilmesi  aç›s›ndan

tedaviye  düflük  dozla  bafllanmas›  gereklidir.  Tedaviye

1 hafta süreyle akflamlar› 25 mg/gün dozuyla bafllan-

mas›  önerilmektedir.  Daha  sonra  1-2  haftal›k  aralarla

25 veya 50 mg/gün dozlar›nda artt›r›l›r (4-6). 

Fenitoin ve karbamazepin ile birlikte kullan›ld›¤›nda

topiramat›n  plazma  konsantrasyonlar›  %50  oran›nda

azal›rken,  valproik  asidin  topiramat  plazma  konsant-

rasyonlar›  üzerinde  anlaml›  bir  etkisi  saptanmam›flt›r.

Yeterince araflt›r›lmam›fl olmakla beraber, fenobarbital

ile birlikte kullan›ld›¤›nda topiramat›n plazma konsant-

rasyonun dozla orant›l› olarak artabilece¤i belirtilmek-

tedir.  Di¤er  antiepileptik  ilaçlarla  tedaviye  topiramat

eklenmesi ise, bu ilaçlar›n plazma konsantrasyonlar›n-

da klinik aç›dan anlaml› bir de¤iflime neden olmamak-

tad›r  (4-6).  Topiramat  lityum  düzeylerini  minimum

azaltmaktad›r  (8).  Araflt›rmalar,  topiramat›n  karaci¤er

enzimlerinden sadece CYP2C19’u inhibe etti¤ini göster-

mektedir (9). 

Topiramatla birlikte kullan›ld›¤›nda digoksinin plaz-

ma konsantrasyonu azalabilir. Topiramat özellikle yük-

sek dozlarda oral kontraseptiflerin etkinli¤ini azaltabi-

lir. Barbitüratlar, klasik antipsikotikler, trisiklik antidep-

resanlar,  kafein,  teofilin  ve  kumarin  üzerinde  topira-

mat›n, metabolizma inhibisyonuna yönelik anlaml› bir

etkisinin  saptanmad›¤›  bildirilmektedir.  Alkol  veya  di-

Psikiyatrik bozukluklarda topiramat kullan›m›

Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 14, Say›: 1, 2004 / 

Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 14, N.: 1, 2004 - www.psikofarmakoloji.org

29

¤er MSS depresan› ilaçlarla etkileflimi araflt›r›lmam›flt›r.

Zay›f bir karbonik anhidraz inhibitörü olan topiramat›n

asetozolamid ve diklorfenamid gibi di¤er karbonik an-

hidraz inhibitörleriyle veya ketojenik bir diyetle birlik-

te kullan›m›ndan, böbrek tafl› oluflumu riskini art›rabi-

lece¤i  için  kaç›n›lmas›  önerilmektedir  (4-6).  Topiramat

gebelikte kullan›m aç›s›ndan C kategorisindedir (1). 

Epilepsi  hastalar›ndan  edinilen  deneyimler  topira-

mat›  n  hepatik,  kardiyak,  pankreatik  ve  hematolojik

toksisiteyle  ba¤lant›l›  olmad›¤›n›  ve  tedavi  s›ras›nda

kan düzeyi izlemi gerektirmedi¤ini göstermektedir. 

Topiramat: Etkinlik

Bipolar Bozuklukta Topiramat

Di¤er antikonvülzan ilaçlar gibi, topiramat› da bipo-

lar  bozuklu¤un  tedavisindeki  etkinli¤i  ve  güvenlili¤i

aç›s›ndan de¤erlendiren klinik çal›flmalar bulunmakta-

d›r. Aç›k etiketli bir çal›flmada, önceki tedavilere yan›t

vermeyen  58  psikiyatri  hastas›nda  topiramat  tedavisi

de¤erlendirilmifltir  (10).  Bu  çal›flmadaki  hastalar›n  bü-

yük bir alt-grubu h›zl› döngülü bipolar bozukluk hasta-

s›d›r (bipolar I, n=14; bipolar II, n=6; karma epizod, n=7;

BTA bipolar, n=7; siklotimi, n=10; toplam, n=48). Hasta-

lar›n  18’inin  daha  önce  geleneksel  duygudurum  den-

geleyicilerinin yan› s›ra lamotrijin ve/veya gabapentin

tedavisine de yan›t vermedi¤i belirtilmektedir. Ortala-

ma 200 mg/gün topiramat›n kullan›ld›¤› 16 haftal›k ça-

l› flma sonucunda, hastalar›n 23’ünde (%52) belirgin ve-

ya orta düzeyde iyileflme oldu¤u bildirilirken; 16 hasta-

da de¤iflim olmam›fl, 6 hastada ise belirtilerde kötülefl-

me meydana gelmifltir. En belirgin düzelmenin bipolar

bozukluk  tip  I  hastalar›nda  oldu¤u  belirtilmifltir  (%64).

Bu çal›flmada topiramata yan›t veren hastalar›n ço¤un-

lu¤unda  tedaviye  yan›t,  optimum  doza  (200  mg/gün)

ulafl›ld›ktan  sonraki  72  saat  içinde,  yani  görece  erken

dönemde gözlenmifltir. Yazarlar tedaviye dirençli bipo-

lar bozukluk hastalar›nda, topiramat›n uygun bir teda-

vi  seçene¤i  olabilece¤i  sonucuna  vard›klar›n›  belirt-

mektedirler. Bununla birlikte, hastalar›n standart bipo-

lar bozukluk ölçüm araçlar› yerine, likert tipi bir ölçek-

te  de¤erlendirilmesi;  bu  çal›flman›n  sonuçlar›n›n  yo-

rumlanmas›nda s›n›rl›l›k yaratmaktad›r. Bir baflka aç›k

çal›flmada önceki tedavilere yan›ts›z veya k›smi yan›t-

l›, manik/karma epizod geçiren 30, depresif epizod ge-

çiren 11 ve görece ötimik durumdaki 13 bipolar hasta-

n›n tedavisine topiramat eklenmifltir (11). Hastalar›n ilk

3 ay süreyle iki haftada bir ve sonras›nda ayl›k olarak

Young  Mani  Derecelendirme  Ölçe¤i  (YMRS)  ve  Klinik

Global ‹zlenimler Ölçe¤i (CGI) ile de¤erlendirildikleri ça-

l›flmada; ortalama tedavi süresi 123 gün, ortalama to-

piramat dozu 256 mg/gün olarak gerçekleflmifltir. Bafl-

lang›çta manik belirtileri olan hastalarda 4. haftan›n so-

nunda  anlaml›  düzelmeler  saptan›rken,  bafllang›çta

depresif belirtileri olan ya da ötimik durumdaki hasta-

larda  ise  bir  de¤iflim  gözlenmemifltir.  Bu  çal›flmada

depresif  belirtiler  üzerinde  bir  etki  saptanmam›fl  ol-

makla  birlikte,  bipolar  I/II  depresif  epizod  geçirmekte

olan  (Hamilton  Depresyon  Derecelendirme  Ölçe-

¤i–HAMD puan› ≥ 16) 36 hastan›n topiramat (ortalama

176  mg/gün)  veya  bupropion  SR  (ortalama  250

mg/gün)  tedavisine  randomize  edildi¤i  8  haftal›k  tek

kör  çal›flmada,  iki  gruptaki  tedaviye  yan›t  oranlar›n›n

benzer oldu¤u bildirilmifltir (12). Tedaviye dirençli bipo-

lar  I  bozuklu¤u  olan  18  (mani,  n=12;  hipomani,  n=1;

karma  epizod,  n=5;  h›zl›  döngülü,  n=6)  ve  flizoafektif

bozuklu¤u olan 2 hastada tedaviye topiramat›n eklen-

di¤i bir baflka aç›k çal›flmada ise ikinci haftadan itiba-

ren  düzelmenin  bafllad›¤›,  beflinci  haftan›n  sonunda

hastalar›n  %60’›n›n  tedaviye  yan›t  verdi¤i  bildirilmifltir

(8). En az bir psikiyatrik komorbiditesi bulunan dirençli

bipolar bozukluk hastalar›n›n geriye dönük de¤erlendi-

rilmesinde, tedavilerine topiramat eklenen 14 hastan›n

9  (%64)’unda  belirtilerin  fliddetinde  azalmayla  birlikte

ifllevsellikte iyileflme oldu¤u, hastalar›n 8 (%73)’inde ise

efllik  eden  komorbid  durum  aç›s›ndan  da  anlaml›  dü-

zelme meydana geldi¤i bildirilmektedir (13). 

Tedaviye dirençli hastalardaki bu sonuçlar›n yan› s›-

ra, direnç kriterinin aranmad›¤› çal›flmalarla ilgili yay›n-

lar da bulunmaktad›r. Geriye dönük bir çal›flmada (14),

bipolar bozukluk klini¤inde izlenen ve tedavisinde topi-

ramat kullan›lan bütün hastalar (n=76) gözden geçirile-

rek,  klinik  yan›t  CGI  ile  de¤erlendirilmifltir.  Hastalar›n

%47’sinde  hafif,  %13’ünde  orta-ileri  düzeyde  iyileflme

oldu¤u gözlenmifltir. Araflt›rmac›lar tedaviye yan›t veren

gruptaki hastalarda, yan›t vermeyenlere göre kullan›lan

ortalama  dozun  anlaml›  olarak  daha  yüksek  (180

mg/gün) oldu¤unu bildirmektedir. Grunze ve arkadaflla-

r›n›n ileriye dönük çal›flmas›nda (15), topiramat›n potan-

siyel  antimanik  etkinli¤inin  de¤erlendirilmesi  için  farkl›

O. Karamustafal›o¤lu, S. Demirk›ran

30

Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 14, Say›: 1, 2004 / 

Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 14, N.: 1, 2004 - www.psikofarmakoloji.org

bir  çal›flma  tasar›m›  uygulanm›flt›r.  DSM-IV  ölçütlerine

göre akut mani tan›s› konan 11 bipolar I bozukluk has-

tas›,  önce  yeterli  ve  sabit  dozlardaki  bir  duygudurum

dengeleyicisi  ve/veya  antipsikotikle  tedavi  edilmifl  ve

duygudurum  dengeleyicisi  sabit  plazma  düzeylerine

ulaflt›ktan sonra; tedaviye topiramat eklenerek 1 hafta

içinde, klinik etkinlik ve tolere edilebilirli¤e ba¤l› olarak

doz 25-200 mg/güne artt›r›lm›flt›r. Bundan 10 gün sonra,

di¤er ilaçlar sabit kal›rken topiramat tedavisi kesilmifltir.

Befl günlük bir aran›n ard›ndan topiramat tekrar baflla-

narak, 1 hafta içinde benzer veya daha yüksek dozlar-

da uygulanm›flt›r. Bu çal›flman›n sonuçlar›na bak›ld›¤›n-

da, bafllang›çtaki tedaviye 11 hastan›n 7’sinin YMRS öl-

çe¤inde %50 azalma sa¤lanmas› ile belirli olarak iyi ya-

n›t verdi¤i görülmektedir. Bir hasta, topiramat dozunun

h›zl› artt›r›lmas›n›n ard›ndan psikotik belirtiler yaflamas›

nedeniyle çal›flmadan 10. günde ayr›lm›flt›r. Topiramat›n

kesilmesini takiben, kalan 10 hastan›n 7’sinde kötülefl-

me gözlendi¤i, 2’sinin ayn› kald›¤› ve 1 hastan›n iyi dü-

zeyde iyileflme göstermifl durumda iken izleme gelme-

yerek çal›flmay› b›rakt›¤› belirtilmektedir. Topiramat ye-

niden baflland›ktan sonra, tüm hastalar bir hafta içinde

yeniden  düzelme  göstermifller  ve  9  hastadan  8’inde

tedaviye  yan›t,  topiramat  kesilmeden  önceki  düzeye

yeniden eriflmifltir. Bu çal›flma tasar›m›, kesilme ile ya-

flanan kötüleflme ve yeniden bafllanma ile gözlenen iyi-

leflmenin  gösterilmesi  temelinde,  bu  hastalarda  gözle-

nen  antimanik  yan›t›n  tedaviye  topiramat›n  eklenme-

siyle ba¤lant›l› oldu¤unu düflündürecek niteliktedir. 

Topiramat›n akut manide monoterapi olarak etkin-

li¤i konusunda, Bozikas ve arkadafllar›n›n çal›flmas› (16)

s›n›rl› da olsa bir fikir verebilir. Bozikas ve arkadafllar›,

akut  manik  epizod  nedeniyle  hastaneye  yat›r›lan  14

hastada  topiramat›n  etkisini  de¤erlendirmifllerdir.  Bu

14 hastan›n 9’unda topiramat›n monoterapi olarak kul-

lan›ld›¤›  belirtilmektedir.  Dört  hastaya  bir  süre  için  (6

güne  kadar)  “zuklapentiksol  aküfaz”  100  mg/48  saat

i.m.  uygulan›p  kesilmifltir.  Tedaviye  dirençli  3  hastada

topiramat  ek  tedavi  olarak  kullan›lm›fl,  2  hastada  ise

tedavinin  bafl›ndan  itibaren  bir  antipsikotikle  birlikte

verilmifltir. Ayr›ca, hastalar›n tümünde tedavilere ben-

zodiazepin eklendi¤i de belirtilmektedir. Bech ve Rafa-

elsen  Mani  Ölçe¤i  (Bech  and  Rafaelsen  Mania  Scale-

BRMS)  kullan›larak  de¤erlendirilen  hastalarda,  tedavi-

nin birinci haftas›ndan bafllayarak iyileflme oran›n›n is-

tatistiksel  anlaml›l›k  kazand›¤›  bildirilmektedir.  Çal›fl-

man›n  sonundaki  tedaviye  yan›t  oran›  (BRMS’de  %50

veya üstü azalma) %61.5 olarak bildirilmifltir. Bu çal›fl-

mada  hastalar›n  ço¤unlu¤unun  monoterapi  ile  tedavi

edildi¤i göz önüne al›n›rsa, topiramat›n oldukça olum-

lu bir antimanik etki gösterdi¤i söylenebilir. Topirama-

t›n bipolar bozukluktaki güvenlilik ve etkinli¤ini araflt›-

ran bir pilot çal›flma da Calabrese ve arkadafllar› (17) ta-

raf›ndan  gerçeklefltirilmifltir.  Hastanede  yatan  10  akut

manik  hastaya  28  gün  süreyle  aç›k-etiketli  topiramat

tedavisinin uyguland›¤› çal›flmada, ortalama YMRS pu-

anlar›n›n 32’den 22’ye indi¤i belirtilmektedir. Befl hasta

orta-ileri düzeyde iyileflme gösterirken, 3 hastada ma-

ni puanlar›nda en az %50 azalma olmufl, kalan 2 has-

tada da %25 ile %49 düzelme izlenmifltir. 

Topiramat›n bipolar bozuklukta uzun dönem kulla-

n›m›yla ilgili olarak yay›nlanm›fl iki çal›flma bulunmak-

tad›r. Bunlardan ilkinde, Vieta ve arkadafllar› (18) tara-

f›ndan  tedaviye  dirençli  bipolar  bozuklukta  topirama-

t›n ek tedavi olarak 6 ay süreyle etkinlik ve güvenlili¤i

izlenmifltir. Çal›flmada, bipolar bozukluk spektrumunda

yer alan ve lityum, karbamazepin ve valproata direnç-

li oldu¤u belirtilen 34 hastaya (17 manik, 11 depresif, 3

hipomanik ve 3 karma epizod) ek tedavi olarak artan

dozlarda topiramat verilmifltir. YMRS, HAM-D ve CGI ile

de¤erlendirilerek  6  ay  süreyle  izlenen  hastalar›n

%74’ünün  çal›flma  dönemini  tamamlad›¤›  bildirilmek-

tedir. Dokuz hastan›n (%26); izlemde kay›p (n=4), belir-

tilerde kötüleflme (n=2), yan etkiler (n=1), baflka hasta-

l›k  nedeniyle  hastaneye  yat›r›lma  (n=1)  ve  tedaviye

uyumsuzluk  (n=1)  gibi  nedenlerle  çal›flmadan  erken

ayr›ld›¤› belirtilmektedir. Yazarlar, tedavi-amaçl› analiz-

lerde,  topiramat  eklendikten  sonra  YMRS,  HAM-D  ve

CGI  puanlar›nda  çal›flma  sonunda  anlaml›  iyileflmeler

saptand›¤›n› ve terapötik faydan›n en çok 2 ve 6. haf-

talarda belirgin oldu¤unu belirtmektedir. Manik hasta-

lar›n  %59’unun,  depresif  hastalar›n  %55’inin  tedaviye

yan›t vermifl kabul edildi¤i bu çal›flmada, ortalama to-

piramat dozu 202±65 mg/gün olarak bildirilmifltir. Topi-

ramatla  yap›lan  ikinci  uzun  dönemli  çal›flma  da  yine

ayn›  grup  taraf›ndan  gerçeklefltirilmifltir.  Bu  12  ayl›k

aç›k çal›flmada, manik dönemdeki 54 hastaya çal›flma

bafl›nda efl zamanl› olarak topiramat ve risperidon bafl-

land›¤›  belirtilmektedir.  Risperidon  çal›flma  süresince

herhangi bir zamanda kesilebilirken, topiramat tedavi-

sinin en az 12 ay boyunca sürdürülmesi öngörülmüfl-

tür. Etkinlik, YMRS ve CGI ile de¤erlendirilirken; depres-

Psikiyatrik bozukluklarda topiramat kullan›m›

Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 14, Say›: 1, 2004 / 

Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 14, N.: 1, 2004 - www.psikofarmakoloji.org

31

yona kaymay› belirleyebilmek amac›yla HAM-D kulla-

n›lm›flt›r.  Çal›flma  sonunda,  topiramat  tedavisiyle  has-

talar›n  %70.7’sinin  12  ayl›k  çal›flma  süresini  tamamla-

d›¤›,  manik  belirtilerde  2.  haftadan  itibaren  bafllayan

anlaml› düzelmenin çal›flma sonuna kadar korundu¤u,

hastal›¤›n tekrarlama oranlar›n›n çal›flman›n 12 ay› bo-

yunca bir önceki y›ldan anlaml› olarak daha az oldu¤u

ve  depresif  belirtilerde  art›fl  olmad›¤›  bildirilmektedir.

Aç›k tasar›ml› olmas›na ra¤men bu çal›flma topirama-

t›n, akut dönemde sa¤lanan tedaviye yan›t›n uzun dö-

nemde  de  korunmas›nda  faydal›  olabilece¤ini  düflün-

dürmektedir (19).

Topiramat›n  bipolar  bozuklukta  monoterapi  veya

ek tedavi olarak kullan›m›yla ilgili yay›nlanm›fl çift-kör,

kontrollü bir çal›flma henüz bulunmamaktad›r. Bunun-

la  birlikte  Chengappa  ve  arkadafllar›  (20)  2001  y›l›nda

yay›nlad›klar› bir gözden geçirme yaz›s›nda, Daniel Van

Kammen’in  grubunun  yürütmekte  oldu¤u  randomize,

plasebo kontrollü, faz II topiramat çal›flmas›n›n ilk veri-

lerinden söz etmektedirler. Akut bipolar I mani hasta-

lar›nda topiramat›n iki sabit dozunun kullan›ld›¤›, para-

lel gruplu ve 3 haftal›k bu çal›flman›n ilk verilerinin is-

tatistiksel olarak anlaml› olmad›¤› bildirilmektedir. Bu-

nunla birlikte, antidepresan kullan›m›yla ba¤lant›l› ma-

niler  d›flar›da  b›rak›larak  yap›lan  post-hoc  analizlerde,

yüksek doz (512 mg/gün) topiramat tedavi grubunda,

YMRS  puanlar›ndaki  azalman›n  plasebodan  anlaml›

olarak daha fazla oldu¤unun gösterildi¤i de eklenmek-

tedir. 

Bu sonuçlar topiramat›n bipolar bozuklu¤un tedavi-

sinde  bir  seçenek  oluflturabilece¤ini  düflündürmekte-

dir. Bununla birlikte, bipolar bozuklu¤un akut ve idame

dönemde,  tek  bafl›na  veya  ek  tedavi  olarak  kullan›-

m›yla  ilgili  kör  ve  plasebo/aktif  kontrollü  çal›flmalar›n

sonuçlar›n›n yay›nlanmas›, topiramat›n etkinli¤inin da-

ha net de¤erlendirilmesini sa¤layacakt›r. 

Alkol/Madde Kullan›m Bozukluklar›nda

Topiramat 

Son dönemde alkol/madde yoksunluk belirtilerinin

tedavisinde  antikonvülzanlar›n  etkinli¤inin  araflt›r›ld›¤›

çal›flmalar yay›nlanmaya bafllam›flt›r (21). Henüz kont-

rollü çal›flmalar olmamakla birlikte, olgu sunumlar› ve

aç›k  çal›flmalarda,  baz›  antikonvülzan  ilaçlar›n  (karba-

mazepin,  valproat,  gabapentin,  vigabatrin)  alkol  yok-

sunlu¤unun tedavisinde benzodiazepinlere benzer dü-

zeyde etkili oldu¤u öne sürülmektedir (21). Antikonvül-

zan ilaçlar ba¤›ml›l›k riski tafl›mamalar› ve alkolle etki-

le flimlerinin minimum olmas› nedeniyle, alkol yoksun-

lu¤u tedavisinde benzodiazepinlere göre daha avantaj-

l›  olabilirler.  Antikonvülzanlar  ayr›ca,  yoksunluk  send-

romu s›ras›ndaki psikiyatrik belirtilerin tedavisinde de

daha etkili olabilir. 

Topiramat›n  alkol  yoksunluk  sendromu  kaynakl›

epileptik nöbetler üzerindeki etkinli¤i, aç›k etiketli bir

pilot  çal›flmada  de¤erlendirilmifltir  (3).  Çal›flmaya  alkol

ba¤›ml›l›¤› tan›s› konan ve hem alkol kullan›rken, hem

de  yoksunluk  s›ras›nda  tonik-klonik  nöbet  öyküsü

olan 12 hasta al›nm›fl ve hastalara 30 gün süreyle gün-

de iki kez 50 mg topiramat uygulanm›flt›r. EEG çekim-

leriyle izlenen hastalar›n hiç birinde çal›flma süresince

nöbet gözlenmemifl ve 2 hastadaki kilo kayb› (4 hafta-

da 3-3.5 kg) d›fl›nda istenmeyen etki ortaya ç›kmam›fl-

t›r.  Yazarlar  100  mg/gün  dozunda  topiramat›n,  alkol

yoksunluk  sendromuna  ba¤l›  tonik-klonik  nöbetleri

önlemede etkili ve güvenli oldu¤u sonucuna vard›kla-

r›n› belirtmektedirler (3). Çal›flman›n küçük ölçekli, aç›k

ve  kontrolsüz  olmas›n›  ak›lda  tutmakla  birlikte,  kulla-

n›lan  topiramat  dozunun  görece  düflük  olmas›  ve  iyi

tolere  edilmesi,  topiramat›n  alkol  yoksunluk  sendro-

mundaki tedavi seçeneklerinden biri olarak düflünüle-

bilece¤ini göstermektedir. Karaci¤er metabolizasyonu-

nun düflük olmas› (%20) da topiramat›n, karaci¤er has-

tal›klar› aç›s›ndan riskli olan bu grupta avantajl› olma-

s›n› sa¤layabilir. 

Topiramat›n opiat yoksunluk sendromunun tedavi-

sinde  etkili  olabilece¤ini  öne  süren  araflt›rmac›lar,  bu

ilac›n reseptör düzeyindeki etkilerinden yola ç›kmakta-

d›rlar. Biyokimyasal, davran›flsal ve elektrofizyolojik ça-

l›flmalar  opiat  yoksunlu¤u  belirtilerinde  lokus  seruleus

(LC) bölgesindeki noradrenerjik hücrelerin aktivasyonu-

nun önemli bir rol oynad›¤›n› göstermektedir. LC norad-

renerjik  hücrelerinin  yoksunluk  nedeniyle  indüklenen

aktivasyonunda,  nükleus  paragigantosellülaristen  uza-

nan  glutamaterjik  projeksiyonun  önem  tafl›d›¤›  düflü-

nülmektedir (22,23). Bu aktivasyon glutamaterjik NMDA

reseptörleriyle  de¤il,  daha  çok  AMPA  reseptörleri  üze-

rinden  iletiliyor  gibi  görünmektedir.  Dolay›s›yla  opiat

yoksunluk belirtilerinin ortaya ç›k›fl›nda AMPA reseptör-

lerinin aktivasyonunun rol oynad›¤› öne sürülebilir. He-

O. Karamustafal›o¤lu, S. Demirk›ran

32

Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 14, Say›: 1, 2004 / 

Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 14, N.: 1, 2004 - www.psikofarmakoloji.org

nüz  araflt›rma  aflamas›nda  olan  seçici  AMPA  reseptör

antagonisti LY293558 ile yap›lan in vivo ve in vitro ça-

l›flmalar, bu bilefli¤in LC nöronlar›nda morfinle indükle-

nen aktivasyonu bask›lad›¤›n› göstermifltir (23). Ayn› bi-

leflikle yap›lan hayvan çal›flmalar› AMPA antagonistleri-

nin opiat yoksunlu¤unun davran›flsal belirtilerini de ön-

leyebildi¤ini göstermektedir (23,24). Topiramat›n farma-

kodinamik etkileri aras›nda kainatla aktive edilen AM-

PA  reseptörlerinin  inhibisyonu  da  yer  almaktad›r.  Bu

anlamda topiramat klinikte kullan›labilen tek AMPA an-

tagonistidir (25). 

Topiramat kullanarak opiat yoksunluk sendromunu

baflar›yla tedavi ettikleri 3 olgunun ard›ndan (26), Zulli-

no ve arkadafllar› opiat ba¤›ml›s› 30 hastada, opiat yok-

sunluk  belirtilerinin  tedavisinde  klonidin,  topiramat  ve

karbamazepin/mianserin  kombinasyonunun  etkinlik

ve  güvenlili¤ini  araflt›rm›flt›r  (25).  Kontrol  ilac›  olarak

karbamazepin/mianserin  kombinasyonun  seçilme  ne-

deni ise daha önceki bir çift-kör, randomize çal›flmada

(n=32),  opiat  yoksunluk  sendromunda  karbamazepin/

mianserin kombinasyonunun klonidinle karfl›laflt›r›lm›fl

olmas› ve yoksunluk sendromuyla psikiyatrik belirtile-

rin  iyileflmesi  aç›s›ndan,  her  iki  tedavinin  eflde¤er  dü-

zeyde  etkili  bulunmufl  olmas›  olarak  belirtilmektedir

(27). Çal›flma ilaçlar› hastalara giderek azalt›lan dozlarda

ve gerekli oldu¤unda uygulanan standart tedavi proto-

kolleri eflli¤inde verilmifltir (Tablo 2). Çal›flma sonucunda

topiramat  grubunda,  karbamazepin/mianserin  ve  klo-

nidin gruplar›na göre daha yüksek etkinli¤in göstergesi

olarak,  ek  tedavi  gereksinimi  anlaml›  oranda  daha  az

gerçekleflmifltir.  Ayr›ca  klonidin  dozlar›n›  hipotansiyon,

karbamazepin dozlar›n› ise bulant› ve kusma nedeniy-

le  azaltmak  veya  atlamak  gerekirken;  topiramat  gru-

bunda doz azalt›m› gereksinimi daha az olmufltur. Ya-

zarlar bu sonucu, topiramat tedavisinin daha iyi tolere

edildi¤i fleklinde yorumlam›fllard›r (25).

Bir olgu sunumunda, kannabis ba¤›ml›l›¤› olan bir fli-

zoaffektif  bozukluk  hastas›nda,  duygudurum  dengele-

yici özelliklerinden yararlan›lmak amac›yla antipsikotik

tedaviye  topiramat  eklenmifltir.  Topiramat  dozu  afla-

mal› olarak art›r›lm›fl ve 3’ncü ayda hasta 150 mg/gün

topiramat  kullanmaya  bafllad›¤›nda,  kannabis  kullan›-

m›n›n  dramatik  olarak  azald›¤›  gözlenmifltir.  ‹lginç  bir

flekilde,  tedavinin  7’nci  ay›nda  topiramat  dozu  100

mg/güne azalt›lm›fl ve bu doz azalt›m›n›n ard›ndan has-

tan›n kannabis kullan›m› tekrar eski düzeyine dönmüfl-

tür. Topiramat dozu tekrar 150 mg/güne artt›r›ld›¤›nda

hastan›n madde arama istek ve davran›fl› h›zla azalm›fl

ve  kullan›m›  kesilmifltir  (28).  Topiramat›n  alkol/madde

yoksunlu¤u  tedavisinin  yan›  s›ra,  ba¤›ml›l›k  ve  madde

arama istek ve davran›fl› (craving) üzerindeki olas› etki-

leri üzerinde daha ileri araflt›rmalar›n yap›lmas› gerek-

mektedir. ‹lginç bir bulgu, bu etkilerin doza ba¤›ml› ola-

rak geliflip geliflmedi¤inin gösterilmesi olabilir. 

Topiramat›n nikotinin beyindeki etkileri üzerindeki

aktivitesi in vivo bir çal›flmada araflt›r›lm›flt›r (29). Niko-

tinin  ödüllendirici  ve  ba¤›ml›l›k  yarat›c›  özelliklerinin

mezokortikolimbik dopamin (DA) sisteminin aktivasyo-

nuna  dayand›¤›  düflünülmekle  birlikte,  tek  bafl›na  DA

reseptörleri  üzerinden  etkiyen  farmakolojik  sistemler

nikotin ba¤›ml›l›¤› belirtilerini azaltmada yeterli olma-

maktad›r. Yak›n zamanl› çal›flmalar glutamat reseptör

antagonistlerinin,  nikotinle  indüklenen  nörokimyasal

ve  lokomotor  aktivite  art›fl›n›  azaltt›¤›n›  göstermekte-

Psikiyatrik bozukluklarda topiramat kullan›m›