Febril nötropenik hastada ampirik antibiyotik tedavisi Dr Recep ÖZTÜRK

Febril nötropenik hastada ampirik antibiyotik tedavisi

• Dr Recep ÖZTÜRK

• İÜ Cerrahpaşa Tıp Fakültesi

• Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji AD

• [e-mail]

Febril nötropenide etken spektrumunda değişiklikler

• Son 20 yıl içinde önemli değişiklikler oldu

• Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella spp. (%60-70 )

• Staphylococcus aureus

• Mutad etkenlerin sıklığı azalmış

• Mutad etkenlerde antimikrobik maddelere karşı çoklu ilaç direnci önem kazanmış

Direnç

• Pseudomonas aeruginosa 3 K Sef:%9-12; İmipenem %8, Cip:%13

• Enterobacter spp:Seftazidim, Piperasilin tazobaktam:%10-21

• GN’lerde kinolon direnci %25 den fazla olan merkezler var(profilaksi)

• Seftazidim+Amikasine %20’den fazla direnç (Malezya, pediatrik Onkoloji)

Direnç

• İmipenem:%3,8

• Sefepim %19

• Seftazidim :%42,5

• Piperasilin tazobaktam %42,9

• Sefoperazon sulbakam %22,5

Ülkemizde direnç durumu

• E.coli, Klebsiella, P.aeruginosa

• %71.7 gram negatif, %28.3 gram pozitif bakteri

• Gram negatif bakterilerin duyarlılık oranları

• Karbapenemler %95-97, amikasin %87, sefepim %84, siprofloksasin %79, seftazidim % 71, seftriakson %68

• Gram pozitif bakterilerin duyarlılık oranları, oksasilin %60, siprofloksasin %53

• Gençer ve ark. 2001

Ülkemizde direnç durumu

• E.coli’de direnç:IMP %2.5, Sefepim %20.6, piperasilin tazobaktam %10, siprofloksasin %46.8

• Pseudomonas:IMP %31.8

• Şenol E ve ark 2003

Ülkemizde direnç durumu

• Gram negatif bakterilerin duyarlılık oranları

• Karbapenemler %100(2004:%95-96)
• Sefepim , seftriakson, sefotaksim , seftazidim %90;
• Piperasilin/tazobaktam %80,
• Siprofloksasin %70(%81)
• Gentamisin, tobramisin %80, netilmisin %90, amikasin %100

• Stafilokok suşlarında metisilin direnci %55(%61)

• CTF FEN Grubu 2001, 2004

Ampirik antibiyotik tedavisi

• Acil geniş spektrumlu antibiyotik başlanması zorunlu

• Mikroorganizmanın cins ve türü, antibiyotik duyarlılığı, hastanın bireysel özellikleri(risk faktörleri, böbrek/KC yetmezliği)

• Kan dolaşımı ve pnömoni yapan major yaygın patojenler kapsanmalı

• Yeni tanımlanan dirençli bakteri profillerine karşı etkili olmalı

• Jones RN et al. Clin Infect Dis 1999;29:495-502

• Genellikle kombinasyon, monoterapiye eğilim

Nötropenik hastada antibakteriyel ajanlar

• Bütün nötropenik hastalara uygulanabilecek özgül bir şema ve belirli antibiyotik(ler) yok

• Rehberler (IDSA, Japon, Alman, Türk FEN Grubu) hasta risk faktörleri, infeksiyon tipi, antibiyotik duyarlılık paternleri, nötropeni süresi vb dikkate alarak hazırlanmıştır

Febril nötropenide sefoperazon sulbaktam

• Sefoperazon/sulbaktam geniş spektrumlu bir antibiyotik kombinasyonudur

• İV/İM uygulama sonrasında pek çok doku ve sıvıda yüksek terapötik yoğunluk sağlanır ve devam eder

• Tekrarlayıcı dozlar sonrasında birikme bulgusu yok

• Yaşlılar, çocuklar, hafif/orta böbrek yetmezlikli hastalarda kullanımı uygun

• İlaç etkileşimleri az

• Sulbaktamın -laktamaz indüklemesi klavulanik asitten zayıf

Etki sepktrumu

• Gram-pozitif aeroplar

• Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pneumoniae, and Streptococcus pyogenes

• Gram-negatif aeroblar

• Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, ve Enterobacteriaceae (Klebsiella pneumoniae, Enterobacter spp., Proteus spp., Escherichia coli)

• Anaeroblar

• Bacteroides fragilis, Bacteroides spp., Fusobacterium ve Peptostreptococcus spp.

• Sefoperazon/sulbaktam hastanede tedavi edilen infeksiyonların empirik tedavisinin çoğu için uygundur

In Vitro Duyarlılık

• n=736, 9 merkezde yapılan çalışma

• Test edilen 7 antibiyotik

• Sefepim, seftazidim, sefotaksim, imipenem, aztreonam, sefoperazon/sulbaktam, tikarsilin/klavulanat

• Denenen İzolatlar

• Enterobacter türleri(%73), E. Coli(%93-eSBL %78), Klebsiella türleri(%71, ESBL %62,8), Serratia türleri, Citrobacter türleri, Acinetobacter türleri(%73,8), P. Aeruginosa(%59,4), S.aureus

• Test edilen yedi beta laktamajan arasında 736 izolata karşı en yüksek etkinliği sağlayanlar( sırasıyla)

• İmipenem, sefepim ve sefoperazon/sulbaktam’dı

Sefoperazon/sulbaktamın kanıtlanmış klinik etkinliği

• Sefoperazon/sulbaktamın kanıtlanmış klinik etkinliği

• Nozokomiyal sinüzit , pnömoni (pediatrik hastalar dahil)
• Karın içi infeksiyonlar
• Obstetrik/jinekolojik infeksiyonlar
• Üriner sistem infeksiyonları
• Nötropenik ateş

Nötropenik ateş

• Eşleştirmeli, prospektif, çift kör çalışma (ABD)

• Kemoterapi ilişkili nötropenik ateşi olan erişkin kanser hastaları ( >16 yaş)

• Tedavi:

• Cefoperazone/sulbactam 2 g/1 g günde 3 kez IV
• Ceftazidime 2 g günde 3 kez IV
• İnfeksiyon iyileşene kadar

• Değerlendirme:

• Klinik cevap (semptom ve bulgular)
• Bakteriyolojik cevap

Nötropenik ateş

Febril granulositopenik hastalar

• Açık, eşleştirmeli, prospektif, tek merkezli çalışma (ABD)

• Granulositopeni ve ateşi (>38ºC) olan erişkin (16 yaş) hastalar

• Tedavi:

• Cefoperazone/sulbactam 4 g/2 g günde 2 kez IV
• Imipenem/cilastatin 500 mg IV 4 kez
• Tedavi süresi sınırlı değil

• Değerlendirme:

• Klinik cevap
• Bakteriyolojik cevap

Febril nötropenik hastalar Akan et al

• Açık, prospektif, eşleştirmeli, tek merkezli çalışma(Turkiye)

• Erişkin febril nötroepnik hastalar

• Tedavi:

• Cefoperazone/sulbactam 2 g 2 kez günde ve amikacin günde 2 kez 500 mg IV
• Ceftazidime 2 g günde 3 kez ve amikacin günde 2 kez 500 mg IV
• Minimum tedavi süresi 7 gün

• Değerlendirme:

• Klinik cevap (teavinin başlamasından sonra 72 saat veya ateşsiz 5. gün)

Nötropenik ateş

• Prospektif, eşleştirmeli, değerlendiren-kör, tek merkezli çalışma (ABD)

• Ateş ve nötroepnili erişkin kanser hastaları

• Tedavi:

• Cefoperazone/sulbactam 2 g/1 g günde 3 kez + vancomycin 1 g günde 2 kez
• Imipenem/cilastatin 500 mg/m2 günde 4 kez + vancomycin 1 g günde 2 kez
• Tedavi süresi sınırlı değil

• Değerlendirme:

• Yalnızca klinik cevap

Nötropenik ateş

• Klinik başarı (%)

• Ateş tipi C/S + V I + V

• Kaynak belli değil 75 (n=80) 72 (n=103)

• Dokümante edilen infeksiyon 71 (n=80) 86 (n=72)

• Klinik olarak dokümante 54 (n=39) 59 (n=29)

• Mikrobiyolojik olarak dokümante 88 (n=41) 86 (n=43)

• Toplam 74 (n=194) 73 (n=175)

• C/S + V, cefoperazone/sulbactam + vancomycin; I + V, imipenem/cilastatin + vancomycin.

Febril nötropeni

• Prospektif, randomize, tek merkezli çalışma (Türkiye)

• Hematolojik malinite ve solid tümorlü hastalar

• Tedavi

• Cefoperazone/sulbactam 2 g/1 g günde 3 kez + amikacin 1 g /gün(n:15)
• Imipenem/cilastatin 500 mg günde 4 kez
• Tedavi süresi sınırlı değil

• %73 kültür pozitif (izolatların %62si gram pozitif)

• En sık infeksiyon:bakteremi

• Başlangıç klinik cevap: her iki rejimle %60

• Önemli yan etki yok

• İmipenem monoterapisi ve sulbactam-cefoperazone+ amikacin kombine tedavisi eşit etkili

Japon FEN Rehberi

• In Japan, a third-generation cephalosporin (cefoperazone/sulbactam) and fourth-generation cephalosporins other than cefepime, (e.g., cefpirome and cefozopran) are often used, although the efficacy of these agents as empirical therapy for febrile neutropenia has not been documented in large randomized trials

• Tamura K. Clinical Infectious Diseases 2004; 39:S59–64

Türk FEN Rehberi

• Seftazidim

• Sefepim

• İmpenem

• Meropenem

• Piperasilin tazobaktam

• Sefoperazon sulbaktam

Böbrek ve KC yetmezliğinde doz

• Kreatinin klirensi 30 ml/dak olunca ikinci doz sulbaktamsız verilir

• Ağır karaciğer yetmezliğinde(ileri devre siroz) doz yarıya indirilir(maks:4g/gün sefoperazon)

Yan etkiler(1)

• Sefoperazon/sulbaktam genel olarak iyi tolere edilir

• Geniş bir hasta grubuna uygulama için uygun

• Sefoperazon gebelik için B kategorisinde

• En sık yan etkiler (%1-10):

• Döküntüğ(makülopapüler)(%2)
• Artmış KC fonksiyon testleri (AST,ALT)(%5-10)
• Pozitif direkt Coombs testi
• İshal(%3)
• Nötropeni(%2), hematokrit azalması(%5), geçici eozinofili(%10)

Yan etkiler(2)

• Seyrek yan etkiler(%1)

• Bulantı, kusma
• Psödomembranoz kolit
• Hipoprotrombinemi
• Vit K yapan bakterilerin yıkımı; sahip olunan metiltetrazolitol yan zincirinin protrombin aktivitesini önlemesi
• Kreatinin artması
• İlaç ateşi
• İnjeksiyon yerinde endürasyon, flebit