Easl clinical practice guidelines on the management of ascites, spontaneous bacterial peritonitis, and hepatorenal

efit of albumin on survival. Although there are no studies on how

fast and when albumin should be given to patients treated with

LVP, it seems advisable to administer it slowly to avoid a possible

cardiac overload due to the existence of a latent cirrhotic cardio-

myopathy and at the end of LVP when the volume of ascites

removed is known and the increasing cardiac output begins to

return to baseline [42].

As far as alternative plasma volume expanders are concerned,

it should be noted that polygeline is no longer used in many

countries because of the potential risk of transmission of prions.

Despite some evidence of the fact that the use of saline is not

associated with an increased risk to develop PPCD after small vol-

ume paracentesis [40], there are no randomized controlled stud-

ies comparing saline versus albumin in patients who require LVP

of less than 5 L. Few data exist on the use of starch as a plasma

expander in patients with cirrhosis and grade 3 ascites treated

with LVP, while there are some concerns about the possibility

for starch to induce renal failure [43] and hepatic accumulation

of starch [44].

Furthermore, a recent health economic analysis suggested

that it is more cost-effective to use albumin after LVP compared

with alternative but cheaper plasma volume expanders since the

administration of albumin post-paracentesis is associated with a

lower number of liver-related complications within the first

30 days [41].

Although LVP is the treatment of choice for large ascites in

patients with cirrhosis, it is important to realise that LVP does

not address the underlying cause of the condition, namely renal

sodium and water retention. Therefore, patients treated with

LVP require diuretic treatment after the removal of ascitic fluid

to prevent the re-accumulation of ascites [45].

LVP should be performed under strict sterile conditions using

disposable sterile materials. It is generally agreed that there are

no contraindications to LVP other than loculated ascites, although

studies have excluded several subsets of patients. Hemorrhagic

complications after LVP are infrequent. In one study, which also

included patients with INR >1.5 and platelet count <50,000/

l

l,

only two patients experienced minor cutaneous bleedings out

of 142 paracenteses [46]. The frequency of bleeding complica-

tions in patients with coagulopathy after LVP are also reported

to be low in other studies and do not support a relation between

risk of bleeding and the degree of coagulopathy [37]. Thus, there

are no data to support the use of fresh frozen plasma or pooled

platelets before LVP, yet in many centers these products are given

if there is severe coagulopathy (prothrombin activity less than

40%) and/or thrombocytopenia (less than 40,000/

l

l). Neverthe-

less, caution should be exercised in patients with severe coagu-

lopathy and LVP should be avoided in the presence of

disseminated intravascular coagulation.

Recommendations Large-volume paracentesis (LVP) is the

first-line therapy in patients with large ascites (grade 3 asci-

tes) (Level A1). LVP should be completed in a single session

(Level A1).

LVP should be performed together with the administration

of albumin (8 g/L of ascitic fluid removed) to prevent circula-

tory dysfunction after LVP (Level A1).

Clinical Practice Guidelines

400

Journal of Hepatology 2010 vol. 53

j

397–417

In patients undergoing LVP of greater than 5 L of ascites, the

use of plasma expanders other than albumin is not recom-

mended because they are less effective in the prevention of

post-paracentesis circulatory dysfunction (Level A1). In

patients undergoing LVP of less than 5 L of ascites, the risk of

developing post-paracentesis circulatory dysfunction is low.

However, it is generally agreed that these patients should still

be treated with albumin because of concerns about use of alter-

native plasma expanders (Level B1).

After LVP, patients should receive the minimum dose of

diuretics necessary to prevent the re-accumulation of ascites

(Level A1).

1.5. Drugs contraindicated in patients with ascites

The administration of non-steroidal anti-inflammatory drugs

(NSAIDs), such as indomethacin, ibuprofen, aspirin, and sulindac

to patients with cirrhosis and ascites is associated with a high

risk of development of acute renal failure, hyponatremia, and

diuretic resistance [47]. The impairment in glomerular filtration

rate is due to a reduced renal perfusion secondary to inhibition

of renal prostaglandin synthesis. Thus, NSAIDs should not be

used in patients with cirrhosis and ascites. This represents an

important therapeutic limitation for these patients when anal-

gesis are needed. Preliminary data show that short-term admin-

istration of selective inhibitors of cyclooxygenase-2 does not

impair renal function and the response to diuretics. However,

further studies are needed to confirm the safety of these drugs

[48].

Angiotensin-converting enzyme inhibitors, even in low doses,

should be avoided in patients with cirrhosis and ascites since

they can induce arterial hypotension [49] and renal failure [50].

Likewise,

a

1

-adrenergic blockers, such as prazosin, should be

used with great caution because despite a reduction in portal

pressure, they can further impair renal sodium and water reten-

tion and cause an increase in ascites and/or edema [51]. Among

cardiovascular drugs, dipyridamole should be used with caution

since it can induce renal impairment [52]. Aminoglycosides alone

or in combination with ampicillin, cephalothin, or mezlocillin

should be avoided in the treatment of bacterial infections,

because they are associated with high incidence of nephrotoxi-

city [53,54].

Nephrotoxicity induced by the administration of contrast

media is a frequent cause of renal failure in the general popula-

tion of hospitalized patients. However, it has been shown that

cirrhosis with ascites and substantially normal renal function

does not appear to be a risk factor for the development of con-

trast media-induced renal failure [55]. Nevertheless, the possibil-

ity that contrast media administration can cause a further

impairment of renal function in patients with pre-existing renal

failure cannot be excluded.

Recommendations Non-steroidal anti-inflammatory drugs

(NSAIDs) are contraindicated in patients with ascites because

of the high risk of developing further sodium retention, hypo-

natremia, and renal failure (Level A1).

Drugs that decrease arterial pressure or renal blood flow

such as ACE-inhibitors, angiotensin II antagonists, or

a

1-

adrenergic receptor blockers should generally not be used in

patients with ascites because of increased risk of renal impair-

ment (Level A1).

The use of aminoglycosides is associated with an increased

risk of renal failure. Thus, their use should be reserved for

patients with bacterial infections that cannot be treated with

other antibiotics (Level A1).

In patients with ascites without renal failure, the use of

contrast media does not appear to be associated with an

increased risk of renal impairment (Level B1). In patients with

renal failure there are insufficient data. Nevertheless, contrast

media should be used with caution and the use of general pre-

ventive measures of renal impairment is recommended (Level

C1).

2. Refractory ascites

2.1. Evaluation of patients with refractory ascites

According to the criteria of the International Ascites Club, refrac-

tory ascites is defined as ‘‘ascites that cannot be mobilized or the

early recurrence of which (i.e., after LVP) cannot be satisfactorily

prevented by medical therapy” [11,56]. The diagnostic criteria of

refractory ascites are shown in Table 3.

Table 3. Definition and diagnostic criteria for refractory ascites in cirrhosis.

Diuretic-resistant ascites

Ascites that cannot be mobilized or the early recurrence of which cannot be prevented because of a lack of response to sodium

restriction and diuretic treatment

Diuretic-intractable ascites

Ascites that cannot be mobilized or the early recurrence of which cannot be prevented because of the development of diuretic-

induced complications that preclude the use of an effective diuretic dosage

Requisites

1. Treatment duration

Patients must be on intensive diuretic therapy (spironolactone 400 mg/day and furosemide 160 mg/day) for at least 1 week and on a

salt-restricted diet of less than 90 mmol/day

2. Lack of response

Mean weight loss of <0.8 kg over 4 days and urinary sodium output less than the sodium intake

3. Early ascites recurrence

Reappearance of grade 2 or 3 ascites within 4 weeks of initial mobilization

4. Diuretic-induced

complications

Diuretic-induced hepatic encephalopathy is the development of encephalopathy in the absence of any other precipitating factor

Diuretic-induced renal impairment is an increase of serum creatinine by >100% to a value >2 mg/dl (177

l

mol/L) in patients with

ascites responding to treatment

Diuretic-induced hyponatremia is defined as a decrease of serum sodium by >10 mmol/L to a serum sodium of <125 mmol/L

Diuretic-induced hypo- or hyperkalemia is defined as a change in serum potassium to <3 mmol/L or >6 mmol/L despite appropriate

measures

Modified with permission from Moore KP, Wong F, Ginès P, et al. The management of ascites in cirrhosis: report on the consensus conference of the International Ascites

Club. Hepatology 2003;38:258–266.

JOURNAL OF HEPATOLOGY

Journal of Hepatology 2010 vol. 53

j

397–417

401

Once ascites becomes refractory to medical treatment, the

median survival of patients is approximately 6 months [7,56–

59]. As a consequence, patients with refractory ascites should be

considered for liver transplantation. The MELD score system pre-

dicts survival in patients with cirrhosis [60,61]. However, other

factors in patients with cirrhosis and ascites are also associated

with poor prognosis, including low arterial pressure, low serum

sodium, low urine sodium, and high Child-Pugh score [7,57–61].

Patients with refractory ascites may have a poor prognosis despite

a relatively low MELD score (e.g. <18) and this may be of impor-

tance with respect to prioritisation for liver transplantation [14].

For these reasons, inclusion of additional parameters in the MELD

score, such as serum sodium has been suggested [14,61–65].

Recommendations The assessment of the response of asci-

tes to diuretic therapy and salt restriction should only be per-

formed in stable patients without associated complications,

such as bleeding or infection. (Level B1).

The prognosis of patients with refractory ascites is poor

and therefore they should be considered for liver transplanta-

tion (Level B1).

2.2. Management of refractory ascites

Methods for treatment of refractory ascites include LVP with

albumin administration, continuing diuretic therapy (if effective

in inducing natriuresis), insertion of transjugular intrahepatic

portosystemic shunt (TIPS), and liver transplantation. The use

of therapies under investigation will also be discussed briefly.

2.2.1. Large-volume paracentesis

A large body of evidence indicates that repeated LVP is an effec-

tive and safe therapy of refractory ascites [8,11,56,66]. The

administration of albumin prevents circulatory dysfunction asso-

ciated with LVP (see discussion in a previous section of these

guidelines).

2.2.2. Diuretics in patients with refractory ascites

In most patients (>90%), diuretics are not effective in preventing or

delaying the recurrence of ascites after LVP since by definition

patients have ascites which is refractory to diuretic therapy [56].

Diuretics should be discontinued permanently in patients with

diuretic-induced complications (hepatic encephalopathy, renal

impairment, or electrolyte abnormalities). In the remaining

patients, treatment should be continued only when urinary sodium

excretion under diuretic therapy is greater than 30 mmol/day [11].

2.2.3. Transjugular intrahepatic portosystemic shunts (TIPS)

2.2.3.1. Uncontrolled studies. TIPS decompresses the portal system

like a side-to-side portocaval shunt inserted between the high

pressure portal venous area and the low pressure hepatic venous

area [67]. Because of the reduction in portal pressure TIPS has

proved to be effective in the control of recurrent ascites. In the

short-term, TIPS induces an increase in cardiac output, right atrial

pressure, and pulmonary artery pressure leading to a secondary

reduction in systemic vascular resistance and effective arterial

blood volume [68–79]. With time, the increase in cardiac output

that follows a TIPS insertion tends to return to pre-TIPS levels

[72,74,75]. Beneficial effects on renal function include increase

in urinary sodium excretion and glomerular filtration rate

[72,76–78]. In addition, TIPS may have beneficial effects on nitro-

gen balance and body weight [79–81]. TIPS also improves quality

of life, but in randomized studies the degree of improvement is

similar to that observed in patients treated with repeated LVP

and albumin [82]. TIPS has been successfully used in patients

with recurrent hydrothorax but the outcome seems to be highly

related to liver function and age [83–86].

A major complication after TIPS insertion is the development

of hepatic encephalopathy which occurs in 30–50% of the

patients [67,87]. Other complications include shunt thrombosis

and stenosis. Uncovered stents are complicated by stenosis in

up to approximately 80% of the cases [67,88].

2.2.3.2. Controlled studies. The effects of TIPS on the control of

ascites, frequency of encephatlopahty, and survival in the 5 ran-

domised controlled trials so far published is shown in Table 4

[79,89–92]. TIPS was superior to LVP in the control of ascites

but was associated with a greater frequency of encephalopathy.

Studies showed discrepancies with respect to survival.

The majority of the trials, excluded patients with very

advanced disease as indicated by serum bilirubin >5 mg/dl

[79,91], INR >2 [91], episodic hepatic encephalopathy >grade 2,

or

persistent

encephalopathy

[90],

bacterial

infections

[89,91,92], renal failure [79,89–92], and cardiac and respiratory

failure [79,91,92]. Because of insufficient data on efficacy and

safety, TIPS cannot be recommended in patients with very

advanced liver disease or associated severe extrahepatic diseases.

2.2.3.3. Meta-analyses. Patients in the five above-mentioned ran-

domised controlled clinical trials have variably been included in

five meta-analyses yielding almost similar conclusions (Table 5)

[93–97]. All meta-analyses agree that recurrence of ascites after

3 and 12 months is lower in patients treated with TIPS compared

to that in patients treated with LVP. The frequency of hepatic

encephalopathy is higher in the TIPS treated patients in all

meta-analyses. Three meta-analyses showed no difference in sur-

vival between the TIPS and LVP groups [93,94,96]. One meta-

analysis found a trend towards reduced mortality in patients

treated with TIPS after having excluded an outlier trial [95] and

another meta-analysis found an increased transplant-free sur-

vival in the TIPS group [97].

Table 4. Characteristics and results of five multicenter randomised controlled trials comparing transjugular intrahepatic portosystemic shunt (TIPS) and large-

volume paracentesis (LVP) in patients with cirrhosis and refractory or recidivant ascites.

Reference

Refractory/recidivant

Ascites (%)

Number of patients

Ascites improved (%)

Encephalopathy (%)

Survival (%)

TIPS

LVP

TIPS

LVP

TIPS

LVP

TIPS

LVP

Lebrec et al., 1996 [89]

100/0

13

12

38

0

15

6

29

60

Rössle et al., 2000 [79]

55/45

29

31

84

43

23

13

58

32

Ginès et al., 2002 [90]

100/0

35

35

51

17

60

34

26

30

Sanyal et al., 2003 [91]

100/0

52

57

58

16

38

21

35

33

Salerno et al., 2004 [92]

68/32

33

33

79

42

61

39

59

29

Clinical Practice Guidelines

402

Journal of Hepatology 2010 vol. 53

j

397–417

2.2.4. Peritoneovenous shunt

Due to frequent complications related to surgical insertion, shunt

dysfunction, and infections, this treatment has currently very lit-

tle role in the management of patients with refractory ascites [11].

2.2.5. Other treatments

Since circulatory dysfunction and activation of neuro-humoral

systems with sodium and water retention play a major role in

the pathogenesis of refractory ascites, there has been an increas-

ing interest in research on drugs that may improve circulatory

and renal function, particularly vasoconstrictors and selective

antagonists of the V2-receptors of vasopressin, known as vaptans.

Vasoconstrictors such as the

a

1

-adrenergic agonist midodrine or

terlipressin improve circulatory and renal function in patients

with and without refractory ascites [98–100]. However, large ran-

domized controlled studies have not been reported yet. Terlipres-

sin has the inconvenience of requiring intravenous administration.

In two phase-2 studies the administration of a vaptan, satav-

aptan, in combination with fixed doses of diuretics, in addition

to improving serum sodium levels was associated with weight

loss, suggesting an effect of the drug on ascites and/or edema

[101,102]. In another phase-2 study, the administration of sat-

avaptan was associated with a reduction of ascites recurrence

after LVP [103]. Unfortunately, however, phase-3 randomized,

placebo-controlled studies failed to demonstrate a significant

beneficial effect of satavaptan in combination with diuretics in

the control of ascites and treatment was associated with an

increased morbidity and mortality, the causes of which are

unclear [104].

Recommendations Repeated large-volume paracentesis

plus albumin (8 g/L of ascites removed) is the first line of treat-

ment for refractory ascites (Level A1). Diuretics should be dis-

continued in patients with refractory ascites who do not

excrete >30 mmol/day of sodium under diuretic treatment.

TIPS is effective in the management of refractory ascites

but is associated with a high risk of hepatic encephalopathy

and studies have not been shown to convincingly improve

survival compared to repeated large-volume paracentesis

(Level A1). TIPS should be considered in patients with very fre-

quent requirement of large-volume paracentesis, or in those

in whom paracentesis is ineffective (e.g. due to the presence

of loculated ascites) (Level B1).

Resolution of ascites after TIPS is slow and most patients

require continued administration of diuretics and salt restric-

tion (Level B1).

TIPS cannot be recommended in patients with severe liver

failure (serum bilirubin >5 mg/dl, INR >2 or Child-Pugh score

>11, current hepatic encephalopathy Pgrade 2 or chronic

hepatic encephalopathy), concomitant active infection, pro-

gressive renal failure, or severe cardiopulmonary diseases

(Level B1).

In selected patients TIPS may be helpful for recurrent

symptomatic hepatic hydrothorax (Level B2).

3. Spontaneous bacterial peritonitis

SBP is a very common bacterial infection in patients with cirrho-

sis and ascites [10,105–107]. When first described, its mortality

exceeded 90% but it has been reduced to approximately 20% with

early diagnosis and treatment [6,108].

3.1. Diagnosis of spontaneous bacterial peritonitis

3.1.1. Diagnostic paracentesis: in whom and when

The diagnosis of SBP is based on diagnostic paracentesis [10]. All

patients with cirrhosis and ascites are at risk of SBP and the prev-

alence of SBP in outpatients is 1.5–3.5% [109,110] and $10% in

hospitalized patients [109]. Half the episodes of SBP are present

at the time of hospital admission while the rest are acquired dur-

ing hospitalization [10].

Patients with SBP may have one of the following [10,109,111]:

(1) local symptoms and/or signs of peritonitis: abdominal pain,

abdominal tenderness, vomiting, diarrhea, ileus; (2) signs of sys-

temic inflammation: hyper or hypothermia, chills, altered white

Table 5. Main results of 5 meta-analyses on multicenter randomised controlled trials of the effects of transjugular intrahepatic portosystemic shunt (TIPS) and

large-volume paracentesis (LVP) on refractory ascites.

Reference

Number

of trials

included

Number

of

patients

included

Significant

heterogeneity

among trials

Recurrence of ascites

Encephalopathy

Survival

Albillos et al., 2005 [93]

5

330

Yes

Lower in TIPS group. RR 0.56

Higher in TIPS

group. RR 1.72

No difference between groups. RR

0.93

Deltenre et al., 2005 [94]

5

330

No

Lower in TIPS group. DifE

4M

: 0.41,

p <0.001 DifE

12M

: 0.35, p <0.001

Higher in TIPS

group. DifE: 0.17,

p <0.001

No difference between groups

DifE

1y

: 0.03, p = 0.7 DifE